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KRAS

정의

KRAS는 세포신호전달에서 분자의 온/오프 스위치 역할을 하는 유전자다. K-Ras 단백질을 만드는 유전자로서, 이 단백질은 RAS/MAPK 경로에서 신호전달 역할을 한다. K-Ras 단백질은 세포 밖의 신호를 세포 안의 핵에 전달한다. 이 신호는 세포의 분열(증식)과 성숙, 분화 등을 명령한다. K-Ras 단백질은 그 자체가 GTPase로서 GTP를 GDP로 전환하는 역할을 한다. K-Ras가 지속적으로 GTP와 결합하면 인산이 방출되면서 활성화 상태가 돼 발암 과정에 온 스위치가 켜진다. 핵으로 세포 증식신호가 전달되면서 암이 촉발되는 것이다. 반면 K-Ras와 GTP 간 결합이 비활성화 상태가 되면 스위치가 꺼지고 GDP 위주의 저에너지 상태가 되고 세포 핵으로의 신호전달은 중단돼 정상(발암 과정 중단) 상태를 유지하게 된다.
KRAS 유전자는 맨 처음 커스틴 쥐 육종(Kirsten Rat Sarcoma)에서 발견돼 붙여진 이름이다. 이 바이러스 유래 유전자는 쥐 등 포유류에서 발현된다. KRAS 유전자는 프로토온코진(proto-oncogene, 원암유전자, 原癌遺傳子)의 하나다. 프로토온코진은 정상 유전자이지만 유전자 변형에 의해 발암유전자(oncogene)로 변화한다. 프로토온코진의 일부는 세포분열을 유도하는 시그널을 보내고, 일부는 세포자살(Apoptosis)을 조절(억제)해 암화를 유도한다.

정상적인 상태에서는 KRAS 발현이 억제돼 세포증식을 억제하지만, 유전자 변이가 일어나면 신호전달 차단(negative signalling)이 중단돼 세포가 지속적으로 증식할 수 있으며 흔히 암으로 발전된다. 즉 KRAS 유전자 변이는 조절되지 않는 세포의 성장·분열·복제를 유발할 수 있어 정상 세포가 암에 걸릴 수 있는 가능성이 높아진다. KRAS 유전자 변이는 모든 암을 통틀어 4분의 1정도에서 발견된다. 아시아 환자의 5~15%, 서양 환자의 20~50%에서 KRAS 돌연변이가 발생한다고 알려져 있다. 그러나 KRAS 돌연변이는 효소 활성부위가 없고 세포 내부 단백질이기 때문에 오래도록 직접 타깃하는 약을 만들지 못하고 있다. 지난 40여 년간 다양한 KRAS 억제제 개발이 시도되어 왔으며, 최근에 들어서야 특정 KRAS 유전자 돌연변이인 G12C를 표적으로 하는 물질이 임상연구에 돌입하며 개발 성공 가능성을 보여주고 있다.

참고로 바이러스 유래 RAS 유전자에는 HRAS, KRAS, NRAS 등 3가지가 있다. 1960년대에 육종을 유발하는 두 가지 바이러스가 각각 제니퍼 하비(Jennifer Harvey)와 베르너 커스틴(Werner Kirsten)에 의해 쥐에서 발견돼 바이러스 유래 종양으로 확인되었기 때문에 ‘쥐 육종’(ras)라는 어미가 붙여졌다. NRAS는 나중에 밝혀졌다.

동의어

커스틴쥐육종, Kirsten Rat Sarcoma