T세포나 대식세포에는 VISTA(T세포 활성화 억제적 면역글로불린 V-도메인, V-domain Ig suppressor of T-cell activation)가 있고, 이들과 결합하는 게 암세포의 VISTA 수용체(리간드)이다.    VISTA 도메인과 분자구조적으로 유사한 게 T세포나 대식세포의 CTLA-3 도메인으로 암세포의 B7 단백질 패밀리(수용체 또는 리간드)와 결합한다. VISTA 수용체(리간드)나 B7 패밀리들은 각각의 도메인과 결합함으로써 T세포나 대식세포이 암세포를 죽이기 위해 달려드는 것을 피하게 한다.   따라서 각각의 수용체나 도메인을 막는 항체를 개발해 투여하면 암세포의 회피를 차단해 항암 치료효과를 기대할 수 있다.   VISTA 항체 또는 억제제로는 현재로는 크게 2가지로 현재는 한 회사가 모두 개발하고 있다. 가장 앞선 게 미국 매사추세츠주 렉싱턴(LEXINGTON) 소재 큐리스(Curis 나스닥 CRIS)가 개발 중인 CA-170으로 VISTA/PD-L1 이중 억제제다. 2015년 인도 닥터레디스(Dr Reddy’s)의 면역항암제 발굴 100% 자회사인 아우리젠(Aurigene)으로부터 도입했다.   2019년 11월 큐리스는 초기 효능 데이터를 기반으로 CA-170의 VISTA 고발현 악성 다발성 중피종 환자(malignant plural mesothelioma) 대상 1상 연구에 추가 환자가 등록되지 않을 것이라고 발표했다. CA-170의 안전성과 내약성이 우수한 것으로 확인됐기 때문에 불필요한 1상 임상을 멈춘다는 의미다.   CA-170은 진행성 또는 표준치료에 불응성인 고형종양 및 림프종 환자를 대상으로 미국에서 1상 임상(NCT02812875)을 마치고 2상 임상을 준비 중이다. 71명의 환자가 참여한 단일군 임상으로 2400mg까지 복용해도 안전했으며 환자의 50%가량이 병변안정(SD)를 보였다.   CA-170은 또 인도에서 CTRI/2017/12/011026 2상 시험을 진행 중이다. 비소세포폐암, 두경부암, 미세부수체불안정성 고빈도 발현(MSH-high) 또는 미스매칭복원 결핍(dMMR) 암, 호지킨림프종 등을 대상으로 삼고 있다. 130명의 환자가 참여해 59.5%의 임상적 유효성 비율(Clinical benefit rate, CBR)을 보였다. 400mg과 800mg 중 어떤 용량이 적합한지도 판별 중이다.   큐리스는 또 이뮤넥스트(ImmuNext)와 협력해 고형암 환자를 대상으로 항VISTA 단일클론항체인 CI-8993(옛 JNJ-61610588 성분명 온바틸리맙 Onvatilimab)을 개발하기 위해 1상을 협력 중이다. 원 개발사는 이뮤넥스트로 2016년 2월 얀센과 공동으로 1상을 시작했다가 이듬해 임상을 마치고 중단했다(NCT02671955). 이어 큐리스가 얀센으로부터 바통을 이어받아 2020년 7월 1상 임상(NCT04475523)을 재개했다. 비소세포폐암, 소세포폐암, 두경부암, 췌장암, 대장암, 자궁경부암 등 진행성 고형암을 목표로 삼고 있다. 50명의 피험자를 모집했으며 내년 7월 1일이 예정된 1상 종료일이다.   한편 큐리스는 제넨텍 및 로슈가 최초의 헤지호그(Hedgehog) 신호전달경로 표적 억제제로 2012년 1월 승인받은 진행성 기저세포암(advanced basal cell carcinoma) 치료제인 ‘에리베지’(Erivedge 성분명 비스모데깁 Vismodegib)를 전이성 대장암, 소세포폐암, 진행성 위암 치료제로 상용화하기 위해 협력하고 있다.   큐리스는 이것 말고도 아우리젠으로부터 TIM3/PDL1 길항제 CA-327, IRAK4 키나제 억제제 CA-4948 등 경구용 소분자 면역관문 억제제의 독점 라이선스를 확보했다.   CA-4948은 현재 비호지킨 림프종 환자에서 1/2상 시험을 진행 중이다. 단독요법 또는 브루톤티로신키나제(Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 억제제인 얀센 및 애브비의 ‘임브루비카’(Imbruvica, 성분명 이브루티닙 Ibrutinib)와 병용요법으로 급성골수성백혈병(AML) 및 골수이형성증후군(MDS) 환자를 대상으로 테스트 중이다. CA-4948은 미국 식품의약국(FDA) 희귀의약품으로 지정됐다.   국내 바이오벤처로는 파멥신이 VISTA를 표적으로 하는 항체 치료제를 개발해 한국, 미국, 유럽, 일본, 중국, 캐나다, 호주, 싱가포르, 브라질, 멕시코, 인도, 러시아 등에서 특허를 획득했다. 독자적 PMC-309 플랫폼 기술을 활용해 골수 유래 면역억제세포에서 발현되는 VISTA와 결합해 면역억제세포를 저해함으로써 T세포의 면역활성을 유도하는 항체, 그 제조법 및 조성물에 관한 특허다.   또 국내 씨비아이(옛 청보산업)의 미국 현지 자회사인 씨비아이USA는 지난 4월 미국 신약개발 전문기업인 키네타(KINETA, 2008년 미국 시애틀 설립)에 투자했다. 3가지 주요 파이프라인 중 가장 중요한 게 VISTA 항체로 현재 임상 1상을 준비 중이다.   키네타는 2018년 4월 제넨텍에 α9/α10 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 길항제 계열 신경병성 신약후보물질인 ‘KCP506’을 3억6000만달러에 라인선싱아웃하고 현재 1b상을 진행 중이다.   키네타는 아울러 웰컴트러스트, 미국 국립보건원 산하 첨단의약품첨단연구개발국(Biomedical Advanced Research and Development Authority, BARDA), 빌앤멀린다게이츠재단 지원을 받아 라싸열(Lassa Fever, 아레나바이러스에 의한 서아프리카 및 남아메리카 풍토병) 치료제 LHF-535의 임상 2/3상 진입도 목표로 하고 있다. 계열 최초의 항바이러스제로 1일 1회 경구 복용제다.   새로운 면역관문 표적이 발견되는 가운데 신항원(neoantigen, 신표적)은 종양학에서 면역요법제를 개발하기 위한 유망한 도구다. 이는 반동조적(non-synonymous) 체성 돌연변이에 의해 생성된 새로운 펩타이드 서열(neoepitopes)이며, T세포에 의해 비자기 단백질로 식별되고, 게놈 기반 전산적 분석검사를 통해 검출될 수 있다. 실제로 개인맞춤형 백신과 종양침투 림프구(tumour infiltrating lymphocytes, TILs) 기반 입양(adoptive) T세포 요법이 표적치료제로 연구되고 있다. 

2021-07-21 01:51:31

PD-1, PD-L1, CTLA-4와 같은 기존 면역항암제에 불응하거나 내성을 갖는 암환자의 한계를 극복하는 대안으로 TIGIT, LAG-3, TIM3 억제제가 주목받고 있다. 이 세 손가락에는 꼽히지 않지만 주목해서 봐야 할 다크호스로 VISTA 억제제가 있다.    VISTA(T세포 활성화 억제적 면역글로불린 V-도메인, V-domain Ig suppressor of T-cell activation)는 특정 종에서 고도로 보존된 단백질로 B7 계열 단백질(B7 family)과 유사한 아미노산 서열을 갖는다.   인간 VISTA는 279개 아미노산으로 구성된 단백질로 B7 계열 단백질의 리간드 및 수용체로서 유사한 단백질서열(염기서열)을 갖고 있다. 세포외 도메인(162개 아미노산), 전이막 도메인(21개 아미노산), 세포질 도메인(96개 아미노산)으로 구조를 이루고 있다. 이는 배아줄기세포 1(Dies1), c10orf54, VSIR, Gi24, B7-H5, SISP1, DD1α, PD-1 상동체(PD-1 homolog, PD-1H)의 분화된 형태로 알려져 있다. 그것의 전사는 10번 염색체(10q22.1)의 CDH23 유전자의 인트론(intron) 부위에 위치한 Vsir 유전자에 의해 암호화된다.   VISTA는 생쥐와 사람 사이의 76% 동일성(세포질 도메인의 꼬리 부분은 최대 91% 동일성)을 나타낸다. 생쥐와 제브라피시 게놈은 가장 최고 수준의 동일성을 보여준다.   B7 패밀리 중 VISTA와 가장 가까운 상동체는 PD‐L1으로, 염기서열 동일성을 22% 공유한다. VISTA는 T세포 표면의 CD28, CD152(CTLA-4)과 유사하지만 다른 B7 공동 수용체와 비교해 고전적인 ITIM/ITAM 모티프가 없다.   또 VISTA는 IgC 도메인은 포함하지 않고 오직 단일 IgV 도메인만 포함하며, 다른 분자와의 상호작용에 사용할 수 있는 단백질 키나제C 결합 부위와 프롤린 풍부 모티프(proline-rich motif)를 포함한다. 따라서 리간드, 수용체 또는 둘 다로서의 VISTA의 역할을 가정할 수 있다.    B7 패밀리는 암세포의 활성화된 항원제시세포(APC)에서 발견되는 일종의 말초 막단백질로 B7-1(CD80)과 B7-2(CD86)로 나뉜다. 둘이 서로 크게 다른지는 아직 세세하게 알려지지 않았다. 지금까지 CD80은 수지상세포, 대식세포, 활성화된 B세포에서 발견됐다. CD86은 B 세포에서 발견됐다.   B7-1(CD80)과 B7-2(CD86)이 각각 T세포의 CD28, CD152(CTLA-4) 표면 단백질과 짝을 이룰 때 공동자극 신호 또는 공동억제 신호를 생성할 수 있다. 이로써 APC와 T세포 사이의 MHC-TCR(주요단백질적합성복합체-T세포수용체) 신호 활성을 각각 증가시키거나 감소시킨다. APC의 B7이 T세포의 CTLA-4에 결합하면 T세포의 활성이 억제된다.   VISTA는 PD-1/PD-L1과 구조적 동질성을 갖는다. 이 때문에 종양학의 새로운 표적 면역관문 억제제 목록에서 새롭게 부상하는 대안으로 간주되고 있다. 생리적으로 VISTA는 T세포 활성화를 조절함으로써 여러 수준에서 면역체계를 조절하는 기능을 발휘한다.   VISTA 활성도 변화는 많은 자가면역질환과 암에 영향을 미치는 것으로 전임상 동물모델에서 확인됐다. 전임상에서 항 VISTA 단일클론항체 치료제는 종양특이적 T세포의 수를 증가시키고 종양미세환경(TME) 내에서 종양반응성 T세포의 침투, 증식, 효과기 기능(effector function)을 향상시킨다. 임상 1상, 2상에도 재확인됐다. 이는 VISTA가 고형종양 및 악성 혈액종양에서 중요한 면역관문이 될 수 있음을 시사한다.   VISTA는 T세포 활성화를 억제하는 새로운 음성(negative) 체크포인트 리간드이다. VISTA는 조혈세포에 의한 음성 조절을 완화하고 방어적 항종양 면역효과를 높여주며 주로 골수세포와 T세포에 많이 발현된다.   VISTA 차단은 단구세포로 구성된 골수세포에 의해 유발되는 억제적 면역세포(monocytic myeloid-derived suppressor cells)를 감소시키는 반면 TME 내 활성화된 수지상세포(DC)의 수를 늘려 T세포 매개 면역을 강화한다.   전임상시험에서 VISTA 항체 단독요법은 이식성 또는 유도성 흑색종의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 이전 연구들은 VISTA 차단이 이미 자리잡은 종양의 성장을 손상시키는 데 펩타이드 기반 암백신과 상승작용이 있을 수 있다는 것을 입증했다.   암세포는 억제적 면역수용체의 역할을 상향시키는 반면 자극적 면역수용체의 기능을 하향시킴으로써 증식을 꾀한다. 암세포가 활용하는 면역관문을 억제하는 신약의 발달은 면역항암학의 초석이 됐다. 면역억제 신호를 차단하면 항종양 면역반응의 단절을 막아 면역기능을 회복할 수 있다. VISTA 억제제(항체)도 그 많은 면역관문 중 하나다. 전세계적으로 임상이 진행 중인 것은 2개 정도이며 신약후보물질로 이름을 드러낸 것은 10개가 채 되지 않는다.      

2021-07-20 00:41:56

여름하면 대표적인 피부병이 무좀이다. 발 무좀은 연고를 몇 번 바르는 것만으로 간단히 해결되지만 손발톱무좀이나 생식기 또는 전신의 진균(眞菌)은 좀체 뿌리가 빠지지 않는다.   진균은 곰팡이, 효모, 버섯을 총징하며 7만2000종이 넘는다. 그 중 무좀은 피부사상균이나 칸디다균에 의해 감염된다. 주된 원인인 피부사상균(皮膚絲狀菌, Dermatophyte)은 각질을 먹고 살며 각질을 녹일 수 있다. 피부사상균은 아스로더마타세(Arthrodermataceae)과(科, Family)에 속하는 백선균(Trichophyton), 소포자균(Microsporum), 표피균(Epidermophyton) 등 3개의 속(屬, Genus) 에 포함되는 진균들을 통칭하며, 현재까지 각 속에 약 30가지의 종(Species)이 존재하는 것으로 연구돼 있다. 피부사상균에 침투하는 범위에 따라 균종이 조금씩 달라지는데 체부백선(Tinea Corporis), 두부백선(Tinea Capitis), 무좀(Tinea Pedis), 조갑백선(Tinea Unguium), 사타구니백선(Tinea Cruris, 고부백선, 완선) 등이 있다. 항진균제는 크게 폴리엔(Polyene), 아졸(Azole), 알릴아민(Allylamines), 에키노칸딘(Echinocandins) 등 4가지 계열로 나뉜다. 이 중 폴리엔을 제외한 나머지 3가지 계열이 현재 주로 쓰인다. 가장 사용 빈도가 높은 아졸계는 다시 이미다졸(Imidazole), 트리아졸(Triazole), 치아졸(Thiazole)로 나뉘는데 지금 대세는 트리아졸 계열이다. 폴리엔 계열 중 지금도 종종 쓰이는 게 암포테리신B(Amphotericin B), 칸디시딘(Candicidin),  나이스타틴(Nystatin) 정도다. 암포테리신B는 주사제만 국내에서 유통되는데 전신성 진균감염(크립토코커스, 북아메리카 분아균증(Blastomycosis), 칸디다증, 아스퍼길루스증, 콕시디오이데스증(Coccidioidomycosis) 등)에 투여된다. 나이스타틴은 질칸디다증 및 비특이성 세균성 질염에 먹거나 바르는 약으로 처방된다. 칸디시딘은 국내 제품이 없다. 지금도 많이 쓰이긴 하지만 1970년대~1990년대에 전성기를 이뤘던 이미다졸 계열로는 클로트리마졸(Clotrimazole), 에코나졸(Econazole), 펜티코나졸(Fenticonazole, 국내 단종), 이소코나졸(Isoconazole), 케토코나졸(Ketoconazole), 미코나졸(Miconazole), 옥시코나졸(Oxiconazole 국내 단종), 세르타코나졸(Sertaconazole), 술코나졸(Sulconazole), 티오코나졸(Tioconazole 국내 단종) 등이 있다.클로트리마졸은 바이엘의 ‘카네스텐’이란 브랜드로 유명하다. 과거에 이름값 때문에 많이 찾지만 최근엔 이보다 좋은 무좀약들이 많기 때문에 무의미하다.  다만 ‘카네스텐질정’은 칸디다성 질염을 치료하는 데 유용해 계속 찾는다.에코나졸은 피부사상균(백선균), 피부칸디다증, 어루러기(전풍) 등에 외용제로 쓰인다. 이소코나졸 성분도 이와 같은 용도로 사용된다.케토코나졸은 효모균(Malassezia furfur)에 의한 비듬, 지루성 피부염의 치료와 재발 방지를 위한 액제(샴푸)로 주로 상품화돼 있다. 대표적인 게 휴온스의 ‘니조랄2%액’이다. 얀센에서 오랫동안 브랜드파워를 유지하다가 휴온스에게 판권을 넘겼다.이 성분의 바르는 크림 제형은 지루성 피부염 외에 피부사상균(백선균), 피부칸디다증, 어루러기 등을 적응증으로 하고 있다. 과거에는 먹는 약으로 처방됐으나 간 부작용이 심각하고 눈에도 나쁘고 임산부에 위험해 지금은 중단됐다.미코나졸은 외용제로 무좀, 완선, 체부백선에 바른다. 세르타코나졸은 국내서 유일하게 부광약품만이 ‘더모픽스크림’ ‘더모픽스질정’으로 생산 중이다. 바르는 약은 피부사상균(백선균), 피부칸디다증, 어루러기 등이 적응증이며 질정은 칸디다성 질염에 삽입한다. 가장 많이 쓰이는 바르는 무좀약인 테르비나핀(terbinafine)과 효과는 대등하다. 혹시 테르비나핀으로 치료되지 않을 경우 대안으로 모색해볼 수 있는 유용한 성분이다. 술코나졸 성분으로는 동국제약의 ‘동국엑셀덤크림’이 유일하다. 피부사상균(백선균), 피부칸디다증, 어루러기(전풍), 손가락사이 짓무름증(옅은 궤양), 조갑주위염 등에 쓴다.  지금의 대세인 트리아졸 계열로는 에피나코나졸(Efinaconazole), 플루코나졸(Fluconazole), 이트라코나졸(Itraconazole), 포사코나졸(Posaconazole), 보리코나졸(Voriconazole) 등이 있다. 이밖에 Albaconazole, Epoxiconazole, Isavuconazole, Propiconazole, Ravuconazole, Terconazole 등이 있으나 국내외에서 거의 쓰이지 않는다.동아에스티의 ‘주블리아외용액’(Jublia 성분명 에피나코나졸 efinaconazole)은 출시된 손발톱무좀 국소외용제 중 유일한 전문의약품이다. 기존 국소도포제의 낮은 치료율을 개선한 제품으로 평가받고 있다. 임상연구 결과 경구용 이트라코나졸만큼 치료효과가 뛰어나면서도 환부에 국소적으로 작용해 안전성이 높은 것으로 확인됐다.주블리아는 뛰어난 약물침투력으로 사포질 없이도 유효성분이 손발톱 깊은 곳까지 빠르게 도달하며 항균력이 탁월해 효과적으로 균의 증식을 막아준다.  본체와 브러시가 일체형이어서 사용이 간편하고 액이 새거나 깨질 염려도 없다. 바르고 10분 내에 마르고 물과 접촉해도 약효가 떨어지지 않는다. 요즘 여성들로부터 가장 많이 사랑받는 치료제 중 하나다.플루코나졸은 1993년 12월 23일 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받은 화이자의 대표적 제품이다. ‘디푸루칸건조시럽’ ‘디푸루칸정맥주사’ ‘디푸루칸캡슐’ 등이다. 피부사상균(백선균), 피부칸디다증, 어루러기(전풍)은 물론 재발성 질칸디다증, 면역기능이 떨어진 환자(AIDS, 장기이식, 항암제, 방사선치료, 골수이식, 대수술 등)의 칸디다감염증, 크립토코커스 감염증 등에 광범위하게 쓴다.이트라코나졸은 대사과정에서 간에 부담을 주고 간 손상을 초래할 위험이 높다. 위장장애 위험도 있습니다. 과거 한국얀센은 이 성분의 ‘스포라녹스캡슐’을 1990년대에 먹는 무좀약으로 대대적으로 마케팅했다. 무좀의 뿌리를 뽑으려면 약을 먹어서 전신으로 확산시켜야 된다는 논리였다. 특히 손발톱 무좀 환자를 집중 공략했다.그러나 진균은 웬만해서는 완전정복되지 않고 인류와 공생한다. 지금 생각하면 매우 위험한 만용이었다. 부작용 논란 때문에 2000년대 들어 사실상 얀센은 이 약의 마케팅을 중단했다. 급만성 간염 환자나 상습 음주자가 이 약을 같이 먹었다가 전격성 간염으로 사망하는 경우가 수차례 생기기도 했다.보리코나졸은 플루코나졸의 대를 잇는 화이자의 항진균제다. ‘브이펜드정’ ‘브이펜드주사’가 있다. 2002년 5월 24일 FDA 승인을 얻었다. 침습성 아스퍼길루스증, 호중구감소증이 없는 피부·복부·신장·방광·상처부위  칸디다 감염, 식도 칸디다증 등의 치료와 급성백혈병·림프종·만성골수성백혈병 등에 의한 조혈모세포이식 환자의 침습성 진균 감염증 예방에 쓴다. 종근당의 ‘보리코정’ ‘보리코주’가 유일한 제네릭으로 시판돼 있다. 포사코나졸은  한국MSD의 ‘녹사필장용정’ ‘녹사필현탁액’(NOXAFIL)으로 제네릭 없이 국내에 출시돼 있다. 암포테리신B 또는 이트라코나졸에 불응성 또는 불내성(내약성 없음)인 침습성 아스퍼길루스증 치료에 쓴다. 또는 급성골수성백혈병(AML), 골수이형성증후군(MDS), 이식편대숙주질환(GVHD) 등에 의한 침습성 진균감염 예방 용도로 투여한다. 알릴아민 계열로는 아모롤핀(amorolfine), 부테나핀(butenafine), 나프티핀(naftifine), 테르비나핀(terbinafine) 등이 있다.갈더마코리아의 ‘로세릴네일라카’는 아모롤핀 성분의 대표적인 매니큐어 타입 제품이다. 줄을 사용해 손발톱무좀 부위를 갈아내야 하는 게 불편하다. 효과가 에피나코나졸에 비해 떨어진다. 부테나핀 성분 외용제은 JW신약의 ‘부테나크림’ 등 국내에 10여종이 있으며 백선과 어루러기에 쓴다.  나프티핀 성분 외용제는 태극제약의 ‘나프졸크림’ 등 국내에 20종 가까이 출시돼 있다. 백선과 어루러기 외에 피부칸디다증, 손발톱무좀 등에 적응증을 갖고 있다. 테르비나핀으로 효과를 보지 못할 경우 효과적인 대안으로 활용할 수 있다. 지금 먹고 바르는 무좀약의 최고 상품은 뭐니뭐니 해도 테르비나핀 성분 제제들이다. 무려 250개 제품이 나와 있다. 오리지널 제품으로 무좀약의 한 시대를 풍미했던 글락소스미스클라인컨슈머헬스케어코리아(원 개발사는 노바티스)의 ‘라미실크림1%’ ‘라미실원스외용액’을 비롯해 동아제약의 ‘터비뉴겔’, 한미약품의 ‘무조날크림’ 등이 열띤 경쟁을 벌이고 있다. 터비뉴겔은 빠른 흡수력과 높은 피부 침투력을 자랑하며, 뒤꿈치 각질이 갈라지는 각화형 무좀에 더욱 효과적임을 내세워 마케팅에 성공했다. 에키노칸딘 계열로는 아니둘라펀진(Anidulafungin), 카스포펀진(Caspofungin), 미카펀진(Micafungin) 등 크게 3가지 계열이 쓰이고 있다.아니둘라펀진 성분으로는 한국화이자의 ‘에락시스주’(Eraxis)가 있다. 성인 침습성 칸디다증에 처방한다.카스포펀진 성분의 미국 머크(MSD)가 개발한 ‘칸시다스주’(Cancidas)는 칸디다혈증, 식도칸디다증, 침습성 아스퍼길루스증 등에 투여한다. 2001년 1월 26일 FDA 승인을 얻었다. 미카펀진 성분의 한국아스텔라스제약의 ‘마이카민주사’(Mycamine)는 칸디다혈증, 칸디다속 진균감염, 식도 칸디다증 등의 치료와 골수이식 후 칸디다 속 감염 예방 용도로 처방된다.이들 3가지 성분은 환자 수요가 부족하기 때문에 국내에 제네릭이 나와 있지 않다.  이밖에 시클로피록스(ciclopirox) 성분으로 한국메나리니의 ‘풀케어네일라카’, 한독의 ‘로푸록스네일라카’, 한미약품의 ‘무조날S네일라카’ 등이 있다. 로푸록스는 로세릴과 마찬가지로 약물 침투력을 높이기 위해 처음 바를 때 감염된 조갑 부위를 줄이나 사포로 완전하게 갈아내야 한다. 그러나 나중에 나온 풀케어나 무조날은 이럴 필요가 없다.과거에 쓰이던 고전적인 항 진균제로는 푸마길린(Fumagillin), 그리세오풀빈(Griseofulvin) 등은 이제 뒤편으로 사라졌다. 이황화셀레늄(Selenium disulfide)과 아연피리치온(Zinc pyrithione)이 비듬 제거 및 지루성 피부염 개선을 위한 샴푸액에 들어간다. 비듬균을 죽이고 청량감을 제공하고 가려움증을 줄여준다. 이황화셀레늄은 모발 손상을 이유로 최근 사라졌다. 지난 6월 1일 미국 뉴저지주 저지시티(JERSEY CITY) 소재 사이넥시스(Scynexis)가 개발한 최초의 비(非) 아졸계 여성 질진균감염증(질외음부 캔디다증, vulvovaginal candidiasis, VVC) 치료제 ‘브렉사펨’(Brexafemme, 성분명 이브렉사펀거프 ibrexafungerp, 개발코드명 SCY-078)이 FDA 승인을 받았다. 보리코나졸(2002년), 카스포펀진(2001년)에 이어 근 20년 만에 승인된 항진균제다. 이 약은 트리터페노이드(triterpenoid) 계열 글루칸 합성효소 억제제(glucan synthase inhibitior)로 진균의 세포벽을 이루는 글루칸(1-3-β-D-glucan)의 합성을 방해한다. 1일 2회(한번에 300mg) 복용한다. 트리터페노이드 계열이라 정맥주사가 아닌 경구 투여가 가능하다. 다만 정맥주사는 임상 과정에서 안전성 문제가 제기돼 개발이 중단됐다. 앞서 지난 4월 28일 화이자는 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재 감염병 신약개발 전문기업 앰플릭스파마슈티컬스(Amplyx Pharmaceuticals)를 인수하면서 2상 임상을 진행 중인 침습성 항진균제인 ‘포스마노제픽스’(Fosmanogepix, 코드명 APX002)를 확보했다. 2020년 7월에 나온 포스마노제픽스 2상 임상 결과 칸디다감염증의 1차 치료제로서 80%의 치료성공률을 입증했다. 즉 14일간 이 약을 정맥주사로 투여하고 필요할 경우 플루코나졸(Fluconazole, 또는 진균감수성 검사에서 대안으로 제시된 항진균제)를 투여한 결과 추가적인 항진균제 투여 없이 혈액배양 결과 칸디다균이 검출되지 않고 생존한 경우가 20명 중 16명이었다. 침습성 진균감염증(Invasive Fungal Infections, IFI)은 매년 세계 각국에서 150만건 이상이 발생하고 있는 가운데 유형에 따라 치사율이 30~80%를 보이고 있다. 하지만 항진균제 신약개발은 고부가가치 우선순위에 밀려 항암제, 자가면역질환에 비해 홀대를 받고 있는 실정이다. 

2021-07-12 20:40:25

PD-1 억제제의 뒤를 이을 면역관문억제제로서 TIGIT, LAG-3 저해제와 함께 3대 유망군으로 꼽히는 TIM3 억제제는 단독, 또는 다른 면역관문억제제와 병용 투여 시 시너지가 클 것으로 기대되고 있다. 노바티스, 글락소스미스클라인(GSK), 브리스톨마이어스스큅(BMS), 로슈 등 구미 다국적 제약사가 선두권을 유지하는 가운데 아시아에서도 중국, 일본, 한국 순으로 양적, 속도 면에서 앞서가고 있다. 장차 펼쳐질 3국지 대결이 궁금하다.  中 베이진, TIM-3 항체 BGB-A425 플러스 PD-1 억제제 티스렐리주맙 병용2010년에 설립된 베이진(Beigene 百濟生物, 百濟神州北京生物科技有限公司)가 개발한 항 TIM-3 단일클론항체인 BGB-A425는 2018년 11월 16일 미국에서 1/2상 시험에 착수했다. BGB-A425는 인간화 면역글로불린 감마-1(IgG1) 변이 단일클론항체로서, PD-1인간화 면역글로불린G4(IgG4) 변이 단일클론항체인 티스렐리주맙(tislelizumab)과 병용하는 방법으로 임상시험(NCT03744468)을 진행한다. 티스렐리주맙은 올해 1월 북미·유럽·일본·러시아 판권이 6억5000만달러 선불금에 노바티스에 넘어갔다. 1상에서는 국소진행성 또는 전이성 두경부편평상피세포암(Head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC), 2상에서는 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 및 신세포암(RCC)에 대한 평가가 이뤄진다. PD-1 억제제에 대한 내성이 늘어나는 상황에서 고형종양 환자의 종양침윤림프구(TIL)에서 PD-1과 TIM-3가 동시에 과발현되는 경우가 많아 이로 인한 면역세포 에너지의 고갈을 막기 위해서는 두 표적을 동시에 차단하는 방법이 유용할 것으로 판단된다. 중국 장쑤헝루이메디신(Jiangsu Hengrui Medicine, 江蘇恒瑞醫藥) 및 상하이헝루이메디신(Shanghai Hengrui Pharmaceutical, 上海恒瑞醫藥)이 개발한 SHR-1702RK 1상을 진행 중이다. 고형종양, 골수이형성증후군, 골수증식장애, 급성골수성백혈병 등을 목표로 삼고 있다. 현재는 고위험-골수이형성증후군(HR-MDS) 및 재발성/불응성(R/R) 급성골수성백혈병(AML) 환자를 대상으로 1상 연구(NCT04443751)를 준비 중이다. 진행성 R/R 고형종양 환자를 대상으로 항PD-1 항체 캄렐리주맙(camrelizumab)을 병용하는 1상 연구(NCT03871855)도 예정돼 있다. 중국 쑤저우에 2017년 11월 28일 설립된 네올로직스바이오사이언스(Neologics Bioscience)가 개발한 NB 002는 독특한 에피토프(epitope)와 고친화도 상호작용을 갖고 있다. TIM-3 발현이 증가돼 고갈된 T세포의 인터페론-감마(IFN-γ) 분비 능력 및 T세포 증식을 향상시킬 수 있다. 이밖에 중국 제약사로는 우시지캉홍이바이오로지컬테크놀로지(Wuxi Zhikang Hongyi Biological Technology Co Ltd, 無錫治康鴻意)가 고형종양과 대장암을 목표로 WBP-3425의 1상을 진행 중이다. 또 난징리드바이오랩(Nanjing Leads Biolabs Co Ltd)이 LBL-003로 임상시험승인을 신청 중이며, 상하이푸홍헨리우스바이오파마슈티컬(Shanghai Fuhong Henlius Biopharmaceutical Co Ltd, d 上海復宏漢霖生物技術股份有限公司)이 고형종양을 목표로 HLX-52의 전임상시험을 진행 중이다. 일본 오사카 소재 인터프로테인(Interprotein)도 홈페이지에서 TIM-3를 개발 중이라고 밝히고 있다. TIM-3는 galectin-9(갈렉틴-9), 포스파티딜세린(phosphatidylserine, PtdSer), 암배아 항원관련 세포접착분자 1 (carcinoembryonic antigen–related cell adhesion molecule 1, CEACAM1), 고 이동성 그룹 상자 1(high-mobility group box 1, HMGB1) 등 4가지 리간드와 상호작용하는 것으로 알려져 있다. 갈렉틴-9은 T세포 조절에, HMGB1과 PtdSer는 선천성 면역에 관여한다. 최근 보고서에 따르면 HMGB1은 핵산 감지 및 정상 수지상세포(DC)의 활성화를 매개하는 핵심 리간드다. TIM-3은 종양침윤 수지상세포에서 HMGB1의 역할을 억제한다. 인터프로테인은 이미 TIM-3과 결합하는 후보물질의 의약학적 기능( Health and Human Performance, HLHP)를 확인했으며 현재 TIM-3 및 관련 리간드의 결합에 미치는 영향을 신중하게 조사해 차세대 면역관문억제제를 개발 중이다. 국내 기업으로서는 한올바이오파마가 TIM-3 단백질을 저해하는 HL186을 개발 중이다. 현재 동물실험 단계로 최적의 신약후보물질을 도출하는 과정이다. 이 회사는 또  TIGIT 저해제인 HL187도 비슷한 단계로 개발 중이다. 한미약품은 2019년 9월 미국 페인스테라퓨틱스(Phanes Therapeutics)와 계약을 맺고 페인스가 개발한 항체 서열을 한미의 펜탐바디(Pentambody™) 플랫폼에 적용키로 했다.페인스는 2016년 설립된 면역항암제 전문 바이오텍으로 항암제와 안과치료 영역에서 다수의 단일클론항체 의약품을 개발하고 있다. 암질환에서 CD47, CD73 단일클론항체를 개발하고 있다. 고형암을 타깃해 DLL3/CD47, Claudin18.2/CD47, LAG-3/TIM-3 이중항체를 개발하고 있다. 펜탐바디는 북경한미약품이 개발한 이중항체 플랫폼으로, 2017년 중국 이노벤트바이오로직스(Innovent Biologics)와 공동개발 및 상업화를 위한 글로벌 파트너십을 체결했다. 

2021-07-12 14:05:08

TIM-3 억제제는 면역세포(주로 T세포)의 표면에 TIM-3에 결합하고 차단함으로써 암세포가 TIM-3에 부착해 면역기능을 무력화시키는 것을 저지한다. 이로써 T세포가 활성화돼 종양에 대한 T세포 매개 공격을 강화한다. TIM-3 억제제로는 약 15개 이상의 주요 제약사들이 개발하고 있다. 가장 앞서 나가고 있는 제약사가 노바티스, 글락소스미스클라인(GSK), 브리스톨마이어스스큅(BMS) 등이다. 노바티스의 ‘사바톨리맙’(sabatolimab 코드명 MBG453)은 TIM-3이 리간드인 PtdSer에 결합하는 것을 차단하는 고친화성 IgG4 단일클론항체로서 5개의 임상을 진행 중이다. 유일하게 골수이형성증후군(Myelodysplastic Syndrome, MDS) 및 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML)에서 예비적인 유효성과 안전성을 입증했다.가장 앞선 3상  STIMULUS-MDS2(NCT04266301) 임상은 ‘매우 고위험(vHR)’ MDS 환자를 대상으로 저메틸화제(Hypomethylating Agent, HMA)인 아자시티딘 (azacitidine, 대표 상품명 비다자 Vidaza, 대표 제네릭 아자리드 Azalid)를 병용 투여하는 것이다. 위약+아자시티딘과 사보탈리맙+아자시티딘을 비교한다. 전체생존기간(OS)을 1차평가지표로 삼았다. 이와 함께 고위험(HR) MDS 환자에게 사마톨리맙과 아자시티딘을 병용하는 2상 STIMULUS-MDS 임상연구(NCT03946670), 화학요법과 자가조혈줄기세포이식이 적합하지 않은 18세 이상 성인 급성골수성백혈병(AML) 환자를 대상으로 아자시티딘과 Bcl-2 차단제인 벤토클락스(venetoclax)를 병용해 사바톨리맙의 독성을 완화하고 효과를 올려보려 시도하는 STIMULUS-AML 2상 임상(NCT04150029)이 진행 중이다. 전자의 1차 평가지표는 완전반응(CR)과 무진행생존기간(PFS)이고, 후자의 1차 평가지표는 독성한계용량(Dose-limiting toxicities, DLT) 설정과 완전반응(CR) 비율이다. 노바티스는 고위험 및 매우 고위험 골수이형성증후군(Myelodysplastic Syndrome, MDS)  및 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML)  환자에 대해 사바톨리맙과 아자시티딘을 투여한 1상 X2105 연구의 하위분석결과를 지난 6월 11일 유럽혈액학회(EHA)에서 발표했다. 앞서 2020년 미국임상종양학회(ASCO)에서 소개된 1b상 임상결과에 따르면 이 복합요법은  고위험성 MDS 환자에서 64.1%, 새로 진단된 AML 환자에서 41.0%, 만성골수단구세포성백혈병(CMML) 환자에서 54.5%의 유망한 객관적반응률(ORR)을 보였다. 6개월 동안의 예상반응기간은 고위험 MDS 그룹에서 83.9%, 새로 진단된 AML 환자군에서 높은 지속성을 보여 고무적이었다. 노바티스는 2015년 11월 진행성 고형종양 환자 252명을 대상으로 사바톨리맙, 항 PD-1항체인 스파르탈리주맙(spartalizumab, PDR001), 저메틸화제인 데시타빈(Decitabine)을 병용하는 1/2상 임상시험에 착수했다. 2상 권장용량대로 4주마다 800mg(2주에 400mg, 3주에 600mg)을 투여한 결과 사바톨리맙 단독요법군 환자의 27.6%, 사바톨리맙+스파르탈리주맙 병용요법군의 39.5%가 안정병변(SD)에 도달했다. 부분반응은 병용군의 4.7%에서 나타났다.  또 다른 1상은 고위험 MDS 및 화학요법이 적합하지 않은 재발성/불응성 AML 환자에 대한 임상이다. 사바톨리맙 단독요법, 사바톨리맙+아자시티딘 또는 데시타빈 병용요법, 사바톨리맙+스파르탈리주맙+아자시티딘 또는 데시타빈 병용요법, 스파르탈리주맙+데시타빈 병용요법 등으로 테스트 중이다. 고위험-MDS 환자 중 노출기간(투여기간)중앙값은 사바톨리맙+데시타빈의 경우 8.7개월(3.4~30.3개월)이었으나 사바톨리맙+아자시티딘 병용요법은 5.0개월(2.1~11.8개월)에 불과하다. 예비 추적조사에 따르면 사바톨리맙+데시타빈, 사바톨리맙+아자시티딘을 병용한 고위험-MDS 환자의 전체반응률(ORR)은 각각 61.1%, 57.1%였다. 완전반응(CR) 비율은 각각 33.3% 및 7.1%였다. 새로 진단된 AML 환자에서 사바톨리맙+데시타빈 투여군은  ORR 47.1%, CR 29.4%였다. 사바톨리맙+아자시티딘 투여군은 각각 28.6%, 14.3%였다. 재발성/불응성 AML 환자에서 사바톨리맙+데시타빈 병용군은 ORR이 23%였다(모두 완전하지 않은 혈액학적 회복 상태의 CR). 사바톨리맙은 이밖에 원발성 골수섬유증(Primary Myelofibrosis), 골수증(Bone Marrow Diseases) 등을 목표로 개발 중이다. 다음으로 뒤를 쫓고 있는 게 GSK가 개발 중인 코볼리맙(Cobolimab, 코드명 TSR-022)이다. 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재 아냅티스바이오(Anaptysbio)와 테사로(TESARO Inc.)가 공동 개발했다. 테사로는 2018년 12월 31일 약 51억달러에 GSK에 인수됐다.  현재 코볼리맙은 진행성 비소세포폐암(NSCLC)에서 도스탈리맙(Dostarlimab, TSR-042)  및 도세탁셀(Docetaxel)과 병용요법으로 진행성 고형암을 대상으로 1상 임상시험(NCT02817633)을 진행 중이다. 2016년에 시작된 1상의 진척이 늦어져 이르면 2024년 9월, 늦으면 2026년 1월에 최종결과가 도출될 것으로 예상된다. 코볼리맙과 도스탈리맙 병용요법에서 피험자 173명 중 3등급 이상의 약물 관련 이상반응 비율이 7.5%로 나타났고 객관적반응은 PD-L1 양성인 모든 NSCLC 환자에서 관찰됐다. 참고로 도스탈리맙은 PD-1 억제제로 지난 4월 22일 ‘젬펄리’(Jemperli)란 상품명으로 미국 식품의약국(FDA)으로부터 자궁내막암 치료제로 가속승인(accelerated approval)을 받았다. 이와 함께 1상에서는 코볼리맙+도스탈리맙, 코볼리맙+항 LAG-3 항체(TSR-033)로도 평가가 진행 중이다. 2상은 코볼리맙+도스탈리맙으로 간암 환자 42명을 대상으로 임상이 진행 중이다. GSK는 또 다른 TIM-3 억제제인 TSR-075를 보유하고 있다. 고형종양, 섬유증, 자가면역질환, 근육무영양증, 염증질환, 건선 등을 겨냥하고 있다. 전임상 단계이며 원 개발사인 아냅티스바이오가 개발을 주도하고 있다.BMS가 일본 오노약품공업과 공동 개발 중인 BMS-986258(ONO-7807)는 완전 인간화 항 TIM-3 단일클론항체다. 신생 고형종양을 겨냥해 피험자 148명을 대상으로 1/2상을 진행 중이다. 2024년 7월에 임상종료를 목표로 하고 있다. 이 신약후보는 미국의 파이브프라임테라퓨틱스(Five Prime Therapeutics)와 BMS가 2014년 3월 공동 개발키로 한 두 가지 면역관문억제제 중 첫번째로 도출된 성과다. BMS-986258는 단독요법(용량설정), PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)와의 병용요법,  히알우론산 분해효소의 일종으로 약물 침투효과를 올리는 Recombinant human hyaluronidase PH20 (rHuPH20)와의 병용요법으로 1상이 진행 중이다. 한편 암젠은 지난 3월 19일 위암에서 유망한 2상 데이터를 보인 베마리투주맙(bemarituzumab)에 눈독을 들이고 이를 개발한 파이브프파임을 19억달러에 전격 인수했다. 로슈가 개발 중인 RG-7769(RO-7121661)는 PD-1과 TIM-3를 함께 억제하는 이중표적항체다. 고형종양을 대상으로 1상이 진행 중이다. 소세포폐암, 비소세포폐암, 식도편평상피세포암, 흑색종 등을 적응증으로 모색하고 있다. INCAGN 02390은 원개발자는 아제너스(Agenus)와 루트비그암연구소(Ludwig Institute for Cancer Research)다. 현재는 인사이트(Incyte Corporation)가 인수해 개발 중이다. 단독요법으로 고형종양을 대상으로 1상이 진행 중이다.이 신약후보는 완전 인간화 Fc조작 면역글로불린G 1κ 항체(fully human Fc-engineered IgG1κ antibody)로서 2020년 5월과 7월에 흑색종, 고형암 등으로 대상으로 1/2상을 진행 중이다. 정맥주사로 투여하며 다른 약제와 함께 병용요법으로 2차 치료제가 되는 것을 목표로 삼고 있다.  MAS-825는 노바티스가 2상을 진행 중인 대장염 염증질환 치료제다. 2020년 12월에 착수해 2027년에 마치는 일정이다. NLRC4(NLR-family CARD domain-containing protein 4)-GOF 변이가 나타난 영유아자가면역염증성대장염(Autoinflammation With Infantile Enterocolitis, AIFEC) 등을 목표로 삼고 있다. NLRC4 인플라마솜(inflammasome)과 인터루킨18(IL-18)은 상호작용을 통해 골수내 및 장 상피세포에서의 장염증을 초래하는 것으로 연구돼 있다. 덴마크 발레럽(Ballerup)에 소재한 심포젠(Symphogen)이 개발한 TIM-3 항체인 Sym-023은 진행성 고형종양 및 림프종에 대한 단독요법 1상(NCT03489343)을 완료했다. Sym-023과 이 회사가 개발한 PD-1 항체인 Sym021과 항 LAG-3 항체인 Sym022 등 3가지 병용요법으로 국소진행성/절제불가능 또는 전이성 고형암, 기존 치료에 불응성을 보이거나 표준치료법이 없는 림프종 환자를 대상으로 1상(NCT03311412)을 진행 중이다. 릴리도 LY3321367, LY-3415244 등 두 개의 항 TIM-3 제제가 있다. LY3321367은 진행성 재발성/불응성(R/R) 고형종양 환자를 대상으로 단독요법(23명) 또는 항PD-1 항체 LY3300054와 병용요법(18명)으로 평가 중이다(NCT03099109). 그 중간분석에서, 병용요법 환자는 3등급 빈혈이 있는 1명의 환자를 제외하고 치료 관련 응급 부작용(treatment-emergent adverse events, TEAE)은 본질적으로 모두 경증이었다. 단독요법을 포함해 어떤 피험자에서 사망, 용량 제한 독성, 치료 관련 심각한 부작용이 보고되지 않았다. 부분반응을 보인 1명의 환자를 포함해 LY3321367 단일요법은 2명의 환자에서 20% 이상의 종양감소가 관찰됐다. LY3321367 + LY3300054 병용요법의 권장 2상 용량은 2주마다 1200mg의 정맥내 투여(주기 1, 주기 2 등 두 차례)에 이어 2주 후 600mg의 정맥내 투여(주기 3 이후)로 설정됐다. LY-3415244에 관해서는 진척된 게 알려지지 않고 있다. 미국 캘리포니아주 팔로알토(Palo Alto)에 2015년 창립된 트루바인딩(TrueBinding)은 시리즈C까지 총 4970만달러를 유치했다. 이 회사는 항체 전문회사로 Tim-3를 기반으로 IMT-L1, PD-1, CTLA-4 등에 대한 항체를 개발 중이다. 미국 캘리포니아주 샌프란시스코 소재 수트로바이오파마(Sutro Biopharma) 역시 TIM-3 항체를 개발 중이다. 2019년 5월에 발표된 내용에 따르면 수트로는 세엘진(Celgene)과 협력해 BCMA-CD3, PD1-LAG3, PD1-TIM3 등 세 가지 이중특이항체를 개발했다. 세엘진이 BMS에 2019년 1월 인수된 이후 이들 후보에 대한 옵션 행사를 포기함에 따라 수트로가 미국내 판권을 갖고 있다. 한편 세엘진(현 BMS)과 수트로가 공동 개발한 B세포성숙항원(BCMA) 항체약물복합체(ADC)인 CC-99712는 2019년 임상시험이 승인됐다. 만약 상용화될 경우 BMS로부터 개발 및 인허가에 따른 마일스톤과 시판 후 계층적 로열티를 받을 수 있다. BMS와 블루버드바이오(Bluebird bio)가 공동 개발한 BCMA 표적 다발성골수종 세포 기반 유전자 치료제인 ‘아베크마’(Abecma: 성분명 이데캅타진 비클류셀, idecabtagene vicleucel, 코드명 bb2121, 별칭 이데셀, ide-cel)는 지난 3월 26일 FDA 승인을 얻었다. 미국 큐리스(CURIS)는 PD-L1과 Tim-3를 동시에 타깃으로 삼는  ‘CA-327’을 2015년 인도 닥터레디스(Dr Reddy’s)의 신약발굴 100% 자회사인 아우리젠(Aurigene)으로부터 도입했다. 대장암과 폐암에서 활성을 보였다는 전임상 결과를 2016년 미국암연구협회(AACR) 학술대회에서 발표했다. 경구약인데다 저분자이고 진척이 빨라 계열 첫 신약을 기대했으나 지금까지도 개념증명 전임상 연구 상태에 머물 정도로 개발이 지지부진하다. 

2021-07-09 13:34:13

TIM3 억제제는 PD-1 억제제인 미국 머크(MSD)의 ‘키트루다주’(Keytruda 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab), 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)의 뒤를 이을 면역관문억제제로서  TIGIT, LAG-3 저해제와 함께 3대 유망군으로 꼽히고 있다. TIM3 억제제를 단독, 또는 이를 다른 면역관문억제제와 병용 투여할 때 시너지가 클 것으로 기대되고 있다.  면역관문억제제 중 세포독성 T림프구 항원4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4) 및 프로그램된 세포사멸1 표적단백(programmed cell death 1, PD-1)을 차단하는 억제제들은 생존율을 대폭 향상시켰다. 특히 흑색종 및 비소세포폐암을 포함한 여러 악성종양에서 지속적인 반응을 보여싿.그러나 혁신적인 치료제 등장에도 불구하고 1차 및 후천적 내성이 생기는 게 일반적이며, 가장 큰 이점을 얻을 수 있는 소수의 환자를 식별할, 신뢰할 만한 예측 바이오마커가 부족하다. 결과적으로 면역관문억제제의 정확한 역할은 암종마다 다르다. 혈액학적 악성 종양(특히 골수성 신생물)은 고형종양에 비해 면역 억제가 증가하고 면역원성(항원성)이 낮기 때문에 현재까지 제한된 임상적 이점만을 보여왔다. 이에 2016년부터 본격화된 T세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인(T-cell immunoglobulin domain and mucin domain 3, TIM-3) 표적에 대한 억제제 개발이 한창 진행 중이다. 하지만  TIM-3에 대한 신호경로는 아직 상세히 알려지지 않은 게 많다. TIM-3은 면역세포 표면에 존재하며 선천성 및 적응성 면역의 조절자이며 효과기 T세포(effector T cell), 단구세포, 자연살해세포(natural killer cell), 수지상세포(dendritic cell, DC) 등 여러 면역세포에서 발현된다. 백혈병 전구세포에서 비정상적으로 발현되는 반면 건강한 조혈 줄기세포의 표면에는 현저하게 나타나지 않는다.TIM-3은 면역 내성(tolerance)을 촉진하는 것으로 나타났으며 TIM-3의 과발현은 공격적, 진행성 질병과 불량한 예후와 관련이 있다. 골수이형성증후군 (myelodysplastic syndrome, MDS) 및 골수증식성 신생물에서 TIM-3 발현은 백혈병 형질전환(발병)과 관련 있다. 면역요법에 대한 저항성(resistance)이 종양이 다른 대체 억제 경로를 이용(회피)하는 과정에서 발생함을 감안할 때, TIM-3과 다른 면역관문을 동시에 표적하면 임상반응이 향상될 수 있다.TIM-3 관련 면역분자생물학 이해 TIM 유전자 패밀리는 마우스에서 8개 유전자(TIM-1 ~ TIM-8)와 인간에서 3개 유전자(TIM-1, TIM-3, TIM-4)로 구성돼 있다. 인간 유전자는 해당 마우스 유전자의 원본(ortholog)이다. TIM 패밀리 단백질은 시그널 펩타이드, 세포 외 N-말단 가변적 면역글로불린 (IgV) 도메인, 뮤신-유사(mucin-like domain, 뮤신양) 도메인, 단일 통과막 도메인, C-말단 세포내 세포질 꼬리 등으로 구성된 면역세포 표면의 당단백질이다.  고도로 보존된 IgV 도메인은 다른 도메인의 IgV와 마찬가지로 CC고리(Loop) 및 FG고리를 갖고 있으며 가변 영역에 4개의 시스테인(cysteine) 아미노산이 존재하는 두 개의 반평행 β-시트(antiparallel β-sheets)로 구성돼 있다. 통상적으로 CC고리와 FG고리는 IgV 도메인의 반대쪽 끝에서 마주 보지만  TIM-1, -3, -4 단백질에서 CC고리(수용체-리간드 간 상호작용을 결정)는 FG고리에 더 가깝게 배향되어 독특한 리간드 결합 포켓을 생성한다.세포질 꼬리는 티로신 잔기의 인산화를 통한 TIM-3 신호전달에 중요하지만 T 세포의 하류 신호전달 메커니즘은 잘 규명돼 있지 않다. 가용성 형태의 TIM-3도 존재하는데, 통과막 및 점액 도메인이 결여돼 T세포 매개 면역반응을 부정적(억제적)으로 조절할 수 있다.TIM-3 신호 전달 경로에 대한 자세한 내용은 아직 밝혀지지 않았다. 현재, 세포질 꼬리에 위치한 티로신 잔기 256(Tyr256) 및 263(Tyr263)은 HLA-B 관련 전사체3 (HLA-B–associated transcript 3 BAT3) 및 티로신 키나제 FYN과 상호작용을 하는 것으로 이해된다.TIM-3이 리간드와 결합하다가 해체되면 BAT3는 TIM-3의 세포질 꼬리에 부착되고 LCK를 동원하여 FYN을 차단하고 T세포 활성화를 유지한다. 리간드 갈렉틴-9 (GAL-9) 또는 암배아 항원관련 세포접착분자 1 (carcinoembryonic antigen–related cell adhesion molecule 1, CEACAM1)과 TIM-3의 결합은 인터루킨 (IL) 유도성 T 세포 키나제를 통해 Tyr256 및 Tyr263을 인산화하는 것으로 나타났다. 이는 TIM-3에서 BAT3를 방출하여 FYN 신호 억제 및 후속 면역반응의 억제를 초래한다.전체적으로 요약하면 GAL-9과 CEACAM1은 TIM-3 도메인과 결합해 항암 면역반응을 떨어뜨리고, 즉 면역반응을 고갈시키고 세포자살을 증가시키며, T세포 수용체(TCR) 신호전달을 낮춘다. TIM-3 도메인에 대적하는 리간드에는 GAL-9, CEACAM1, 포스파티딜세린 (PtdSer), 고 이동성 그룹 상자 1(high-mobility group box 1, HMGB1) 등이 포함된다. 이들 리간드는 각각 세포외 IgV 도메인의 상이한 영역에서 결합한다. GAL-9 리간드는 종양세포, 항원제시세포(antigen-presenting cell, APC), Q백혈병 줄기세포(leukemic stem cells, LSC)에 의해 발현되거나 분비된다.  GAL-9 분비는 LSC 자가 재생을 위한 자가 분비 신호일 수 있다. GAL-9는 TIM-3의 IgV 도메인에 있는 탄수화물 모티프에 결합하지만 정확한 위치는 명확하지 않다. TIM-3-GAL-9 결합 경로는 암세포의 면역회피와 관련 있다. 실제로 이들 결합은 T-helper 1 effector(T조력세포1 효과기) 세포뿐만 아니라 TIM-3 양성, CD8 양성의 종양 침유 림프구에서 세포자살을 유도하는 것으로 보고돼 있다. 가장 최근에 발견된 리간드인 CEACAM1은 T 세포, 수지상세포, 단구세포(단핵구), 대식세포의 세포 표면에서 발현되며 일부 종양세포에서도 높은 발현이 관찰된다. CEACAM1은 FG 및 CC 고리로부터 생성된 포켓에서 TIM-3과 결합하는 것으로 생각된다. TIM-3-CEACAM1 상호작용은 TIM-3 매개 항종양 면역반응 및 자가면역반응 조절에 중요한 역할을 한다. CEACAM1과 TIM-3을 모두 발현하는 CD8 양성 T세포는 인터페론 γ의 제한된 생산과 함께 심하게 역기능을 수행한다. 면역관문 억제제로 개발되는 항 TIM-3 항체는 TIM-3이 PtdSer 및 CEACAM1에 결합하는 것을 주로 방해한다. .세포자살(Apoptotic) 세포에서 발현되는 ‘eat me’(나를 잡아먹어주세요) 신호를 내는 PtdSer는 GAL-9와 마찬가지로 IgV 도메인 내에서 TIM-3와 결합하지만 GAL-9 결합이 예측되는 부위의 반대편에 있는 FG 및 CC 루프에서 생성된 포켓에서 TIM-3와 결합한다. TIM-3과 PtdSer의 결합은 세포자살 하려는 세포의 TIM-3 매개 식균작용에 기여할 수 있다. 암 제거 M1 대식세포에서 TIM-3의 발현은 낮다. 그러나 면역관용(면역내성) M2 표현형을 가진 대식세포는 TIM-3 발현이 증가하고 사이토카인을 방출하지 않는다. 높은 수준의 TIM-3을 발현하는 대식세포는 사이토 카인을 방출하지 않으므로 면역내성을 촉진한다. 따라서 항 TIM-3 항체는 대 식세포의 활성화로 이어질 수 있으며 Fc 수용체를 활성화 할 수 있다면 항체 의존성 세포 식균작용을 통해 백혈병 줄기세포 제거를 늘릴 수 있다. 분자손상 관련 패턴 분자인 HMGB1은 스트레스 후 세포에서 분비되며 이후 유리 RNA 및 DNA와 결합한다. HMGB1은 손상된 세포에 대한 면역반응과 관련이 있으며 데이터에 따르면 TIM-3의 FG고리 근처에서 TIM-3와 결합한다.  HMGB1과 TIM-3의 결합은 엔도좀(endosomes) 안으로 핵산이 유입, 동원되는 것을 방해함으로써 타고난 시스템의 DNA 감지를 방해한다. 이는 종양미세 환경에서 DC 활성화를 막는다. 면역항암제 표적으로서 TIM-3TIM-3의 조절장애는 자가면역질환과 암과 관련돼 있다. 증가된 TIM-3 발현은 다양한 고형종양 및 혈액 악성종양에서 진행성 질병 및 불량한 예후와 연관된다. 중요한 것은 TIM-3 발현이 주로 종양 내에서 관찰되며, 말초 T세포 및 조절 T세포(Treg)에서 최소한의 발현이 관찰된다. TIM-3 발현은 골수성 악성종양에서 줄기세포이식 후에도 암이 재발할 경우 T세포에서도 관찰된다. TIM-3 신호전달 경로의 활성화는 암 및 바이러스 감염 모두에서 T 세포 고갈 및 사망에 중요한 역할을 한다. 무엇보다도 T세포 증식 및 염증성(암세포 살상) 사이토카인 생성을 제한해 면역반응을 떨어뜨려 면역계를 방해한다. 따라서 TIM-3를 항암 신약후보물질로 차단하면 종양항원 특이적 T세포 증식 및 활성을 향상시킬 수 있다. 더욱이 TIM-3은 종종 T세포에서 PD-1과 공동 발현되며, 이는 심각한 T세포 고갈을 초래한다. 특히 고형종양에서 PD-1 양성, TIM-3 양성 종양침윤 림프구는 종양침윤 T세포의 가장 큰 하위 집단을 차지한다. 나아가 이 때 PD-1을 차단하면 TIM-3 발현이 상향 조절된다. 또 TIM-3 신호전달은 PD-1 표적치료제에 대한 내성을 촉진할 수 있다. 이럴 경우 PD-1과 TIM-3를 동시에 차단하면 합리적 치료 접근법이 될 수 있을 것으로 여겨지고 있다. CD4 양성 및 CD8 양성 T세포 외에도 TIM-3은 Treg에서 발현된다. TIM-3 양성 Treg는 종양조직에 존재하는 대부분의 Treg를 차지한다. TIM-3 음성 Treg와 비교하면 향상된 면역반응 억제 기능을 나타낸다. 게다가 TIM-3 양성 Treg 이펙터 분자들, 예컨대 IL-10, 그랜자임(granzymes) 및 퍼포린(perforin) 등이 발현돼 면역억제에 기여한다. TIM-3 양성 Tregs는 종양조직에서 주로 발견되고 말초조직에서는 거의 관찰되지 않는 가장 억제적인 Treg 하위 유형을 나타내는 마커인 포크헤드박스 P3 (forkhead box P3, FOXP3)를 발현한다. TIM-3 차단은 FOXP3 양성 Treg의 수를 감소시키고 항종양 면역반응을 향상 시킨다. TIM-3 양성 Treg는 PD-1을 공동 발현한다. 이 때 항 PD-1 요법과 항 TIM-3 요법을 병행하면 Treg 효과기 분자의 추가적인 하향 조절이 일어나 암세포에 대한 면역반응이 활성화돼 암을 억제할 수 있는 것으로 나타났다. 참고로 TIM-3의 동의어로는 T-cell immunoglobulin mucin receptor 3, T-cell membrane protein 3, TIMD3, T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3, HAVcr-2, TIM-3, CD366, HAVCR2, Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2, T-Cell Immunoglobulin Mucin Family Member 3, TIMD-3, TIM3, T Cell Immunoglobulin Mucin 3, Kidney Injury Molecule-3, KIM-3, FLJ14428, CD366 Antigen 등 매우 많다. 

2021-07-08 19:29:35

혈관은 자율신경의 조절로 넓어지거나 좁혀지는데 긴장하거나 흥분할 경우 자율신경이 자극받아 늘어난 혈관에 피가 모여 얼굴이 붉어지고 화끈거린다. 특히 양볼은 다른 부위보다 혈관이 많이 분포돼 있다. 혈관이 체질적으로 잘 늘어나 얼굴이 쉽게 붉어지는 것을 ‘주사(酒齄, rosacea)’라고 한다. 이로 인해 코가 검붉고 부어 있으면 주사비(酒齄鼻,일명 딸기코)라고 한다. 국내서는 주사를  ‘MAX G’, ‘스타룩스’, ‘퍼팩타’, ‘엑셀V’, ‘아이콘’ 등 다양한 레이저 기기로 치료하지만 증상의 정도에 따라 생활요법과 국소치료제에 이어 경구 항생제를 쓰는 게 원칙이다. 미국 의사들이 인터넷 상에서 항생제 사용에 대해 갑론을박하는 것을 의학적으로 검증해 요약한다. 항생제가 필요하지만 내성이 생기거나 오남용이 우려되므로 적절히 주의를 기울여야 한다는 게 골자다. 우선 주사 환자는 생활요법으로 발생 또는 악화를 최소화해야 한다. 예컨대 강하게 문지르는 세안, 자극적인 화장품, 사우나, 맵고 뜨거운 음식, 커피, 술, 담배 등은 가급적 피해 피부자극을 최대한 줄이는 게 좋다. 임이석 테마피부과 원장은 “술을 혈관이 늘어지게 해 반드시 금해야 하고 자외선 차단도 필수”라며 “차단제는 자외선차단지수(SPF) 30정도에 자외선 A·B 모두 차단하는 제품을 쓰라”고 권고했다. 녹차, 오이, 메밀처럼 체온을 낮춰주는 음식을 섭취하고, 물을 많이 마시는 것도 도움이 될 수 있다.주사를 완화하기 위한 기본적인 피부관리, 식사요법, 스트레스를 줄이기 위한 요령 등을 3대 포괄적 생활개선요법으로 볼 수 있다. 생활습관 개선을 바탕으로 다양한 의학적 치료가 시도된다. 많은 환자들이 항생제를 피하는 것을 선호한다. 그럼에도 불구하고  필요할 경우 항생제이자 항원충제 메트로니다졸 성분의 겔(metronidazole gel, 상품명 Metrogel) 또는 항히스타민 계열인 아젤라인산 겔(azelaic acid gel, 상품명 Finacea)를 바른다. 클린다마이신(clindamycin) 계열의 국소 완화제도 항세균, 항염증 효과를 같이 갖는다. 나이아신아미드(niacinamide) 함유 국소치료제는 이론적으로는 콜라겐 합성을 도와 피부 탄력을 개선해주고 피부 톤을 균일하게 하며 염증과 싸우도록 돕는다. 여드름으로 인한 염증 제거에 효과적이다. 그러다가 심하게, 갑작스럽게 발적되면 독시사이클린(doxycycline) 또는 미노사이클린(minocycline) 같은 경구 항생제를 투여할 수 있다. 독시사이클린과 테트라사이클린(tetracycline)은 여드름에도 흔히 투여되는 항생제다. 독시사이클린은 테트라사이클린에서 유도된 항생제로 항염증 효과가 더 낫다. 항균효과가 미약한(submicrobial, subantimicrobial) 신제형 독시사이클린은 적정한 농도여서 오남용 위험이 적고 항염증에 초점을 맞춰 주사비 및 여드름의 염증과 발적을 억제하는 데 적합하다. 주사비가 박테리아에 의한 것이 아니기 때문에 주사비를 다스리는데 항생제가 아닌 항염증제의 시각에서 접근해야 한다는 게 최신의학의 지견이다. 항생제가 주사에 효과적인 이유는 세균과 싸우는 능력과 함께 항염증 효과를 갖고 있기 때문이다. 후자가 더 강한 영향을 미친다고 보기도 하지만 기본적으로는 두 가지 작용이 동시에 나타나 시너지가 날 것으로 보고 있다. 주사로 인한 발적과 여드름이 동시에 나타나면 테트라사이클린과 국소요법제를 병행한 다음 증상이 어느 정도 제어되면 완화 상태를 유지하기 위해 국소요법제만 장기간 사용할 수도 있다. 주사는 코, 이마, 얼굴에 생기는 만성 피지선 염증이기 때문에 항생제는 항염증 효과로 이를 완화할 수 있다. 저용량으로 시작해 부작용의 위험을 최소화하면서 3~4주마다 진료실에서 환자 상태를 모니터링하고 증상 조절에 필요한 최소용량을 투여하는 게 원칙이다. 저용량을 투여한다는 것은 항생제로서는 효과가 거의 없고 항염증 효과만을 기대한다는 의미다. 그러다가 한 달 정도 가라앉으면 항생제를 줄인다. 또 부족한 약효를 바르는 제제로 보완한다. 항생제가 근본적인 진정한 치료는 아니기 때문에 지속적인 투여는 자제하는 게 바람직하다. 극단적으로 전신적 경구용 항생제는 가장 낮은 순위에서 고려돼야 한다는 반론도 만만찮다. 효과가 확고하거나 장기적이지 않고, 항생제의 남용과 내성 발현이 우려되기 때문이다. 그럼에도 불구하고 주사비가 두드러지거나 국소치료만으로는 효과가 없을 때 항생제가 상당한 도움이 될 수 있다. 항생제가 권장되는 상황으로는 구강 주변 피부염의 급성 발적, 국소 치료에도 불구하고 나타나는 염증성 구진 및 농포의 발적, 안검염이 있는 안구 주사, 여드름이 동반된 경우 등이다. 항생제는 오남용과 내성 예방을 위해 3개월 이내에서 끊는 게 좋다. 주사가 생기면 생활습관 개선과 함께 처방전 없이 살 수 있는 먹는 약이나 바르는 약을 한 달 정도 복용해본다. 피부를 가볍게 부식시키는 산(酸)을 이용한 필링(peeling)도 시도해 볼 수 있다. 글리콜(glycolic acid), 살리실산(salicylic acid), 수용성인 알파하이드록시산(AHA, 건성), 지용성인 베타하이드록시산(BHA, 지성·복합성), 이보다 발전된 폴리하이드록시산(PHA, 민감성) 등을 함유하고 있다. 가벼운 필링은 피부를 살균하고 박테리아와 싸우는 데 도움이 된다. 그래도 차도가 없으면 항생제 복용이 고려될 수 있다. 레이저를 선호하는 의사들은 폭발적인 발진이나 염증이 있을 때에만 항생제를 최소하하는 게 바람직하며 일반적으로는 바르는 국소적 치료제와 레이저 치료를 병용한다. 레이저 치료가 드라마틱한 효과를 내고 약물 사용량을 줄일 수 있다. 그러나 레이저 치료가 주가 된 한국과 달리 미국에서는 보조적인 수단으로 쓰이는 의료환경이다. 레이저 치료나 간단한 시술은 눈에 보이는 혈관을 제거하고 광범위한 발적을 줄이고 코의 변형을 개선하는 데 동원된다. 주사가 눈으로 번지기도 하는데 일반적으로 경구 항생제와 안과치료로 좋아지지만 방치할 경우 실명으로 이어질 수도 있다.  미국의 에릭 황(Eric Huang) 피부과 전문의는 “주사로 인한 안구 침범은 최대 50%에서 발생할 확률이 있고 홍채염, 각막혈관신생, 각막흉터 등을 유발하므로 항생제 오남용과 내성에 대한 우려에도 불구하고 이런 경우에는 꼭 경구 항생제 투여가 필수적”이라고 강조했다. 일반적인 주사에서 한 단계 더 나간 주사비의 초기 관리는 국소적이어야 한다.  순한 세정제, 자극 방지, 국소 항생제 또는 과산화벤조인산(benzoyl peroxide) 등으로 다스려야 한다. 과산화벤조인산을 포함하거나 포함하지 않은 국소용 메트로니다졸이 일반적인 1차 치료제로 권장된다. 양호한 국소요법(바르는 약)은 경구 항생제의 남용과 내성을 방지할 수 있다. 주사비의 자가 초기 치료에 실패하면 국소 레티노이드와 경구 항생제의 병용이 필요하다. 이 때 테트라사이클린은 가장 많이 사용되는 항생제이며, 가능한 경우 초기 치료 후에 점차 용량을 줄이고 항생제 남용의 위험을 최소화하기 위해 국소 메트로니다졸로 대체해야 한다. 염증 완화를 위해 아젤라인산 또는 나이아신아미드를 포함한 국소치료제를 보완하면 더욱 좋다. 주사비는 메트로니다졸 및 나트륨 설파세타마이드(sodium sulfacetamide) 같은 국소 제제로 치료하는 게 가장 이상적이다. 이들 제제는 항생제 내성을 초래할 위험이 없고 많은 환자에서 효과적이다. 레티노이드 계열 아큐탄(Accutane, 성분명 이소트레티노인) 경구제를 저용량 투여하는 도 유용하지만 부작용을 고려해 신중한 용량 조절이 요구된다. 레티노이드는 피부 각화 정상화, 피지분비 70% 감소, 항염증 작용 등을 나타내지만 기형아 유발, 우울증 또는 자살충동 초래 등의 부작용이 있다. 중등도~중증의 주사비 환자는 울퉁불퉁 돋아오른 구진(papules), 고름이 잡히는 농포(pustules), 비류성 변화(鼻瘤性 변화, phymatous changes, 딸기코, 주사비)를 동반한다. 임이석 원장은 “주사비 환자는 외모에 대한 부끄러움과 낮은 자존감으로 인해 사회적 및 직업적 활동이 제약을 받으므로 정서적, 심리적 영향을 줄이고 안정된 마음을 갖게 하는 게 중요하다”고 강조했다. 

2021-07-07 15:34:18

혈관부종은 흔하지만 유전성혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)은 극히 드문 희귀질환이다. 미국 혈관부종협회(HAEA)에 따르면 HAE는 체내  C1 에스테라제 저해인자 결핍(C1-esterase inhibitor deficiency)으로 유발된다. 전세계적으로 1만~5만명 당 한꼴로 발생한다. 국내서는 100명 안팎의 환자가 있을 것으로 추산된다.  HAE는 C1-억제인자 수치가 낮은 1형과 적절한 C1-억제인자를 갖고 있지만 제대로 기능하지 않는 2형으로 나뉜다. 2000년에는 정상적인 수준과 기능의 C1-억제인자를 갖고 있음에도 불구하고  혈액응고12인자(Factor XII), 안지오포이에틴-1(Angiopoietin-1), 플라스미노겐(Plasminogen) 등 3가지 유전자 결함으로 인한 새로운 유형의 HEA가 발굴됐으며 유전학자들은 다른 유전자 돌연변이는 없는지 계속해서 찾고 있다. 진단은 혈액 샘플 등을 활용해 비교적 쉽게 나온다. HAE는 부모 중 한 명이 질환이 있는 경우 자녀가 물려받을 확률이 50%가량 된다. 그러나 가족력이 없다고 해서 HAE 진단에서 배제되는 것은 아니다. 연구보고에 따르면 HAE 사례의 최대 25%가 임신 시 C1-억제제 유전자의 자발적인 돌연변이로 인해 발생하는 것으로 알려져 있다. HAE는 전신에서 발생할 수 있지만 주요 포인트는 얼굴과 목(인두, 후두, 기도), 위장관, 손과 발, 생식기 등에서 반복적으로 부종을 경험한다. 증상은 2~5일 지속될 수 있으며 발작 빈도와 심각도는 같은 가족이라도 크게 다를 정도로 다양하다. 환자의 약 25%는 HAE 발작 전이나 도중에 흔히 발생하는 편평하고 가려움이 없는 붉은 발진을 ​​경험하게 된다. HAE의 급성발작이 후두부에 발생하면 최소 20분에서 평균 8.3시간 내에 기도폐색으로 질식사할 수 있고, 장관에 부종이 발생하면 장폐색을 일으켜 장괴사로 이어지므로 빠른 대처가 필요하다.HAE를 치료하지 않을 경우 한 달에 평균 2~4번 발작을 겪게 되는데 다음 발작의 강도를 가늠할 수 없다. 발작이 일어나면 평균 24~72시간 또는 최대 7일 이상 증상이 지속될 수 있다.HAE는 기본적으로 발병 원인이 유전이지만 걱정, 스트레스, 경미한 외상, 수술, 감기, 독감, 바이러스감염질환 등에 유발 또는 악화될 수 있다. HAE 환자는 또 타이핑, 장시간 쓰기, 망치질, 삽치질, 기타 과도한 신체활동으로 사지부종이 생길 수 있다. 이밖에 경구 피임약과 여성호르몬대체요법이 HAE의 발작 빈도와 중증도를 늘릴 수 있다. 고혈압약인 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제도 마찬가지다. 또 치과시술로 위한 구강 외상은 구강, 인후부, 기도의 부종 위험을 상승시킬 수 있으므로 시술 전 상의해야 한다. 현재 미국 식품의약국(FDA)가 승인한 약으로는 8가지가 있다. 이들 약이 나오기 전까지는 다나졸(danazol), 옥산드롤론(oxandrolone0, 스타노졸(stanozolol) 등 단백동화 스테로이드(, anabolic steroids, 또는 androgens)과 같은 예방적 HAE 치료제가 전부였다. 단백동화 스테로이드는 유용한 것으로 밝혀졌지만 많은 여성이 잘 견디지 못하고, 간 독성과 직접적으로 연관돼 있으며, 콜레스테롤 수치를 증가시킬 수 있다. 또 어린이 치료에 사용할 수 없다. 연구에 따르면 단백동화 스테로이드로 치료받은 환자는 갑작스럽게 후두 또는 복부 발작으로 입원치료가 필요할 수 있다. 다음은 8개 FDA 허가 치료제의 개요다.호주 제약사 CSL베링(Behring)이 개발한 ‘베리너트’(BERINERT)는 성인 및 소아 환자의 HAE 발작 치료에 사용되는 인간 혈장 유래 C1 Esterase Inhibitor이다. 정맥으로 자가 투여가 가능하도록 2009년 10월 승인됐다. 혈장 유래 제품인 만큼 과민반응, 알레르기반응, 혈전 생성의 위험이 있고 크로이츠펠트야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease, CJD) 및 그 변종 형태(vCJD)를 포함한 감염원에 노출될 위험을 완전히 배제할 수 없다. 임상 시험에서 후두 발작 증상이 완화되기 시작되는 데 걸리는 시간은 15분, 증상 완전 해소 소요 시간은 8.4시간이었다. 또 위장관 및 안면 발작 증상 완화 시작 시간은 투여 후 48분, 증상 해소에는 5 시간 미만이었다. 일본 다케다가 개발한 ‘신라이즈’(CINRYZE) 역시 혈장 유래  C1 Esterase Inhibitor로 성인 및 청소년, 6세 이상 소아 환자의 HAE 발작에 대한 일상적 예방 치료제로 승인됐다. 월별 HAE 발작 횟수가 각각 500U 및 1000U 투여 시 평균 71.1%, 84.5% 감소하는 것으로 나타났다. 정맥으로 자가 투여가 가능하도록 2008년 10월 승인을 받았다. 베리너트가 치료제인 반면 신라이즈는 예방약이다.다케다에 인수된 샤이어(SHIRE)가 개발한 ‘피라지르프리필드시린지’(FIRAZYR, 성분명 이카티반트 아세테이트, icatibant acetate)는 18세 이상 성인에서 HAE의 급성 발작 치료에 사용되는 브라디키닌 B2 수용체 길항제(bradykinin B2 receptor antagonist)다. 2011년 8월 25일 FDA 승인을 받았다. 국내에는 2018년 9월 1회분에 한해 급여가 허가됐다. 올 3월에는 급여기준이 개정돼 2회분까지 급여가 적용된다.  C1 에스테라제 억제제가 부족하거나 기능이 떨어지면 연쇄반응(Cascade)으로 인해 혈장 칼리크레인(kallikrein)을 거쳐 브라디키닌이 과다 방출된다. 브라디키닌이 너무 많으면 혈관이 체액을 방출해 HAE 발작의 증상인 국소 부종과 통증을 유발한다. 피하주사로 자가 투여한다. 피라지르는 임상시험에서 투여 후 급성발작을 50% 감소시키기까지 2시간이 걸려 위약(19.8시간) 대비 효과가 입증됐다. 증상이 충분히 개선되지 않을 경우 6시간 간격으로 주사할 수 있으나 24시간 이내 3회 넘게 투여하지 않는다. 임상에서 한 달 동안 8회를 초과해 투여한 사례는 없다.CSL베링이 개발한 ‘해가다’(HAEGARDA 성분명 혈장 유래 C1 Esterase Inhibitor 농축액)는 6세 이상의 환자에서 HAE 발작을 일상적으로 예방할 수 있다. 세계 최초로 피하주사로 자가투여가 가능하도록 2017년 6월 23일 HAE 예방약으로 FDA 승인을 얻었다. 다케다가 개발한 ‘칼비토’(KALBITOR, 성분명 에칼란타이드 Ecallantide)는 12 세 이상 HAE 환자의 급성 발작 치료에 사용되는 혈장 칼리크레인 억제제다. 입니다. 피하주사로 의사가 처방 및 주사해야 한다. 2009년 2월 5일 FDA 허가를 획득했다. 미국 노스캐롤라이나주 리서치트라이앵글파크(RESEARCH TRIANGLE PARK) 소재 제약기업 바이오크라이스트(BioCryst Pharmaceuticals)가 개발한  ‘올라데요캡슐’(Orladeyo, 성분명 베로트랄스타트 berotralstat)은 유일한 경구제다.  올라데요는 혈중 칼리크레인 저해제(plasma kallikrein inhibitor)로서 C1 에스테라제 저해인자 결핍(C1-esterase inhibitor deficiency)으로 인한 유전성 혈관부종 환자의 발작 예방을 위해 12세 이상 성인용으로 허가됐다. 매일 한번 경구 복용해 편리한 게 큰 경쟁력이다. 2020년 12월 3일 승인된 후발주자로서 경구 복용 이점을 활용해 기존 제품을 맹추격 중이다.네덜란드 라이덴(Leiden) 소재 파밍헬스케어(Pharming Healthcare)가 개발한 ‘루코네스트’는 최초이자 유일한 재조합 인간 C1-esterase inhibitor(rhC1INH) 성분의 급성 HAE 발작 치료제다, 혈장에서 유래하지 않는다. 2014년 7월 성인과 청소년의 치료제로 승인됐다. 이 회사는 FDA에 이 약을 예방약으로 승인받으려 시도했으나 2018년 9월 추가 임상이 필요하다는 FDA의 반응종결서신(CRL)을 받고 무산됐다. 다케다의 HAE  치료제 ‘타크자이로’(Takhzyro 성분명 라나델무맙 lanadelumab-flyo)는 12세 이상 환자의 HAE 발작을 일상적으로 예방하는 데 사용되는 단일클론항체 혈장 칼리크레인 억제제다. 피하주사 및 자가투여용으로 2018년 8월 23일 승인됐다. HAE  치료제는 고가 처방약 리스트 상위권을 차지하는데 굿RX(GoodRx)가 집계에 따르면 타크자이로가 연간 약값이 56만6000만달러로 7위에 랭크돼 있다. 해가다는 51만달러(약 11위권), 올라데요는 48만5000달러(약 13위권)로 역시 높은 정가를 기록하고 있다. 

2021-07-06 01:03:40

톨 유사 수용체(관문유사수용체 Toll-like receptor, TLR)는 대식세포와 수지상세포(DC)와 같은 감시병 세포(Sentinel Cell)에 주로 발현되는 세포막 또는 세포내에 퍼져 있는 수용체다.  인체는 미생물로부터 방어하기 위해 미생물에서 유래한 구조적 분자들을 인지하려 애쓰는데 TLR이 이를 관장한다. 따라서 TLR을 촉진하는 작용제는 그 자체로 항암제가 될 수 있고 항암제, 암 또는 바이러스의 치료제 또는 백신의 보조제로 제 역할을 톡톡히 할 수 있을 것으로 기대된다. TLR3는 골수 수지상세포, 대식세포, 자연살해세포(NK세포), 신경세포, 섬유아세포, 내피세포, 비만세포, 상피세포를 비롯한 여러 세포 유형에서 발현된다. Poly-ICLC(Polyinosinic-polycytidylic acid & poly-L-lysine, 상품명  Hiltonol)은 온코비어(Oncovir)가 유일하게 개발 중인 약물로 TLR3 작용제다. 백신이나 면역자극제의 효과를 높이는 목적으로 추가되는 보조성분이다. 현재 항암백신이나 에이즈 치료제의 보조요법으로 1상 또는 2상을 진행 중이다. 에이즈 환자는 복합 항 레트로바이러스요법(combination antiretroviral therapy, cART)을 받으면 혈증 인간면역결핍바이러스(HIV) 수치가 감소하고 CD4 양성 T세포가 수치를 회복하면서 면역기능장애가 크게 완화된다. 그러나 cART는 잠재적인 바이러스 저장소를 근절하지 못해 살균 치료를 달성하는 데 장애에 부딪히게 된다. 따라서 이런 경우에 Poly-ICLC를 추가하면 에이즈 또는 암 등의 백신이나 치료제의 효과를 상승시킬 것으로 기대를 모으고 있다. 린타톨리모드(Rintatolimod, 상품명 Ampligen)는 TLR3 작용제로 만성피로증후군(CFS) 치료제다. 1970년대 헤미스피어렉스바이오파마(Hemispherx Biopharma, 현재 에임이뮤노텍, AIM ImmunoTech)에 합성했다. 1997년 캐나다에서 첫 승인을 받았지만 지금은 특별사용프로그램으로 국한돼 아주 제한적으로 쓰인다. 2000년 유럽연합(EU)에서 희귀의약품 자격을 얻었다. 현재는 아르헨티나에서만 정식으로 승인돼 사용되고 있다. 린타톨리모드는 만성피로증후군과 근육성 뇌척수염(Chronic fatigue syndrome/Myalgic encephalomyelitis(CFS/ME)이 중첩되는 중증 쇠약장애 치료제로 모색되고 있다. 불일치된 이중가닥 RNA의 다량체(mismatched double stranded polymer of RNA(dsRNA))로서 세포질 헬리카제(cytosolic helicases)의 결여와 같은 기본적인 세포유도 활성의 결여가 나타날 때 쓰이는 제한적인 TLR3 작용제로 알려져 있다. 현재 CFS/ME 임상개발에 시도되는 거의 유일한 신약후보물질이다. 이 약은 신종코로나바이러스감염증(코로나19, COVID-19)로 진단된 환자의 CFS/ME로 지난해 10월 임상시험을 승인받았고, 두 달 뒤에는 코로나19 급성감염 후 피로유사증후군(post-acute infection chronic fatigue-like symptoms)으로 재차 임상시험을 승인받기도 했다. 이밖에 암플리젠은 에볼라바이러스, 에이즈(HIV), 알파바이러스 등에 대항하는 항바이러스제로 개발되고 있으나 뚜렷한 성과는 아직 나온 바 없다. TLR4 작용제로는 글락소스미스클라인(GSK)이 개발 중이 GSK1795091과 미국 남샌프란시코 소재 이뮨디자인(Immune Design, 나스닥 IMDZ)이 개발하는 G100 등이 있다. GSK1795091은 TLR4에 결합해 이를 활성화시킴으로써 수지상세포, 단구세포, 대식세포를 자극한다. 그 결과 인터페론감마(IFN-g), 종양괴사인자-알파 (TNF-a). 인터루킨 (IL), IL-1 베타, IL-6, IL-12를 포함하는 친염증성 사이토카인의 생성을 초래한다. 이는 T헬퍼세포-1(Th1) 면역반응을 유도하고, 종양관련항원 (TAA)을 함유하는 항암 백신과 공동 투여할 경우 발현하는 종양 세포에 대한 세포독성T-림프구(CTL) 반응을 활성화한다. G100은 글루코피라노실 리피드A(glucopyranosyl lipid-A, GLA)  성분의 합성된 TLR4 작용제다. GSK1795091과 거의 같은 기전을 갖는다. 여포성 림프종 환자에서 PD-1 억제제인 미국 머크(MSD)의 ‘키트루다’(Keytruda 성분명 펨브롤리주맙  pembrolizumab)와 병용 임상을 진행 중이다. 쥐를 대상으로 동물실험한 결과 흑색종 또는 교모세포종에 G100을 종양내 주사했더니 항암백신 또는 CD8 종양 특이적 표지자 양성 T세포 주입요법과 병행 시 그 유효성을 올렸다는 연구결과가 작년 6월 16일 ‘네이처’에 실렸다. 

2021-07-04 20:03:16

톨 유사 수용체(관문유사수용체 Toll-like receptor, TLR)는 선천적 면역 체계에서 중요한 역할을 하는 수용체 단백의 일종이다. 대식세포와 수지상세포(DC)와 같은 감시병 세포(Sentinel Cell)에 주로 발현되는 한 겹의 세포막에 퍼져 있는(Single-pass membrane-spanning) 수용체다.  인체는 미생물로부터 방어하기 위해 미생물에서 유래한 구조적 분자들을 인지하려 애쓴다. 예컨대 미생물들이 피부나 장내점막과 같은 물리적 장벽을 뚫으면, 미생물의 구조물들은 면역세포 반응을 활성화시키려는 TLR에 의해 인식된다. 그러한 미생물의 구조적 분자들로는 리포다당질(지질다당류,  lipopolysaccharide, LPS), 리포테이코산(lipoteichoic acid, LTA), 리포단백질(지단백, lipoproteins, LP), 글리코포스파디딜이노시톨(glycophosphatidylinositol, GPI) 등으로 TLR이 인식하고 있다. 따라서 TLR을 자극하는 신약후보물질을 활용하면 미생물 방어가 아닌 암세포나 병원성 바이러스를 퇴출하는 용도가 될 수 있다.  TLR은 1985년 크리스티안 뉘슬라인 볼하르트(Christiane Nüsslein-Volhard)와 에릭 비샤우스(Eric Wieschaus)가 초파리(Drosophila)에서 식별한 톨 유전자에 의해 코드화된 단백질과 유사해 이같은 이름을 얻었다. TLR에는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, TLR13 등이 있다. 마지막 세 가지는 인간에게서 발견되지 않는다. 인간에서 발견된 TLR은 주로 단구세포, 성숙한 대식세포, 수지상세포에서 발현된다.TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10은 세포막에서 발현한다. 지단백, 펩티도글리 칸, 편모 등 병원성 세포막 성분을 인식한다. 막에 위치한다. TLR3, TLR7, TLR8, TLR9는 세포 내(혈관)에 존재하는 수용체다. 3번은  이중 가닥 RNA, 7번과 8번은 단일 가닥 RNA, 9번은 메틸화되지 않은 DNA에 반응한다. 각자 위치에서 핵산을 감지한다. TLR3는 골수 수지상세포, 대식세포, 자연살해세포(NK세포), 신경세포, 섬유아세포, 내피세포, 비만세포, 상피세포를 비롯한 여러 세포 유형에서 발현된다. TLR7은 골수 수지상세포, NK세포, 대식세포에서 발현되며 비만세포에서도 나타난다. 그 중에서도 형질세포성 수지상세포(pDC), B세포, T세포에서도 풍부하게 발현한다. TLR9는 인간 기억 B세포, NK세포, pDC에서 주로 발현되기 때문에 TLR7의 발현 패턴과 유사하다. TLR은 다운 스트림 수용체인 MyD88 (TLR1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9) 또는 TRIF (TLR4 및 3)를 통해 신호를 보낸다. 복잡한 캐스케이드 신호전달을 시작하면 염증성 유전자의 전사 유도로 귀결돼 이 때 나온 염증물질이 암을 죽이는 게 핵심이다. TLR은 다양한 미생물에서 파생된 병원체 관련 분자 패턴을 인식함으로써 선천적 면역 체계에서 중요한 역할을 한다. TLR 신호는 다양하며 주어진 병원균에 대한 다양한 선천적 면역반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.톨 유사 수용체 작용제는 잠재적으로 수지상세포를 활성화하고 T세포 반응을 증가시키며 억제적 T조절세포(Treg)의 효과를 감소시키므로 전체적으로 면역을 증진시킨다. 이 때문에 암치료를 위한 백신 보조제로 또는 직적 항암제로 개발하려는 노력이 이뤄지고 있다.  TLR 작용제의 임상 개발에 초점을 맞추고 있다.이미퀴모드(Imiquimod)는 TLR7/8 작용제로서 가장 먼저 상용화됐다. 생필품 회사인 3M은 1997년 ‘알다라크림’(Aldara cream)이라는 외용제로 외부 생식기 및 항문 주위 사마귀 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 2004년에 3M은 피부암의 일종인 표재성 기저세포암종 치료제로 적응증을 추가로 얻었다. 이미퀴모드의 정확한 작용 기전은 알려져 있지 않지만 면역반응 조절제로서  수지상세포와 대식세포를 자극하고 TLR을 통해 염증성 사이토카인과 케모카인을 활성화함으로써 종양에 대한 면역반응을 향상시킨다는 게 약리기전 가설로 확립돼 있다. 방사선요법과 여러 화학요법이 성공적이지 않았고 절제가 불가능한 악성 흑색종의 치료에도 유용하게 활용되고 있다. 일부 환자는 병변의 퇴행과 심미적 외관의 개선 외에도 암의 피부 전이로 인한 통증의 현저한 감소를 경험하는 것으로 알려져 있다. NKTR-262는 넥타테라퓨틱스(Nektar Therapeutics)가 개발 중인 TLR7/8 작용제다.  CD8 양성 T세포 및 자연살해(NK) 세포의 활성화를 통해 항종양 면역반응을 유지한다고 알려져 있다. 현재 벰페갈데스루킨( Bempegaldesleukin)과 병용요법 임상 중이다. 벰페갈데스루킨은 CD8 양성 효과기 T세포(effector T cell)라는 암세포 살상 면역세포의 표면에서 발견되는 CD122 특이적 수용체를 표적으로 한다. 따라서 NKTR-262로 항원 특이 적 세포독성 T세포를 생성한 다음 이러한 CD8 양성 효과기 T세포를 벰페갈데스루킨으로 증폭시킴으로써 환자의 전반적인 항암면역력에 상승효과를 줄 수 있다. 현재 1/2상을 진행 중이며 공동 개발 파트너를 물색 중이다. 모톨리모드(Motolimod, VTX-2337)는 미국 워싱턴주 시애틀의 벤티렉스파마슈티컬스(VentiRx Pharmaceuticals)가 개발한 TLR8 작용제로서 절제가능한 두경부편평세포암종(squamous cell carcinoma of the head and neck. SCCHN)을 가진 피험자에서 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)와 병용요법으로 1b상 다기관 임상을 진행 중이다. 모틀리모드는 2014년 난소암 면역요법제로 패스트트랙으로 지정됐으나 이후 별다는 진전이 없다. 모톨리모드는 인간 골수수지상세포 (mDC), 단핵구세포(단구세포), 자연살해(NK)세포를 활성화하며 선천적 및 적응적 항종양반응을 통합적으로 조절하는 매개체로 연구돼 있다.  통합을 조율하는 것으로 알려진 높은 수준의 매개체를 생성합니다. 피하주사 또는 종양내주사로 투여한다. TLR 작용제로는 가장 주목받고 있는 게 TLR9 작용제다. TLR9 수용체는 CpG 모티프(CpG ODN, cytidine phosphate guanosine oligodinucleotides)를 포함하는 비메틸화 올리고뉴클레오티드를 리간드로 삼아 결합한다. 인체는 미생물을 방어하기 위해 많은 항원을 기억하는데 미생물 DNA의 특징인 메틸화되지 않은 CpG가 반복적으로 나열된다는 점이다. CpG DNA 또는 CpG ODN에 의한 TLR9 자극은 대식세포, 수지상세포(dendritic cells, DC), B세포 등의 활성화와 사이토카인, 케모카인, 면역글로불린 등의 생성을 유도하는 세포내 신호전달을 유발한다. 결과적으로 CpG ODN을 흉내낸 신약후보물질은 TLR9을 보유한 세포를 자극해 친염증성 사이트카인과 헬퍼T세포1(Th1)를 생성하게 해 타고난 면역반응을 활성화한다. 인터루킨-12(IL-12) 등 성숙된 수지상세포에 의해 생성된 사이토카인은 야생 상태(naive)의 T세포가 헬퍼T세포1(Th1) 및 세포독성 T세포(CTL)로 분화되도록 유도해 암을 공격하게 만든다.  DUK-CPG-001은 미국 노스캐롤라이나주 더함(Durham) 소재 듀크대에서 개발한 TLR9 작용제다. 자연살해(NK)세포가 풍부한 타인 조혈모세포이식 후 이 신약후보를 추가하느냐 여부에 따라 효과가 어떻게 나타나는지를 알아보는 2상 임상을 진행했다. NK세포는 바이러스나 종양 세포를 더 빨리 죽이는 것으로 알려져 있으며 조혈모세포(줄기세포) 이식 후 더 나은 항종양 효과를 유도할 수있다. 임상 결과 DUK-CPG-001은 면역체계가 자연살해세포가 농축된 공여자 세포에 더 잘 반응하도록 돕는 것으로 나타났다.  SD-101은 트리살루스라이프사이언스(TriSalus Life Sciences)가 개발한 TLR9 작용제다. 지난 5월 28일 텍사스대 MD앤더슨암센터와 트리살루스는 이 신약후보를 기존 면역관문억제제와 병용 투여하는 임상을 진행하기로 했다고 발표했다. 목표 암종은 간세포암과 췌장관선암(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)이다. 트리살루스는 독자적인 PEDD(Pressure-Enabled Drug Delivery) 기술을 통해 이 약물을 혈관 내로 전달할 예정이다. 이미 FDA 승인을 얻는 PEDD는 기존 표준 직접주입(end-hole microcatheters)으로는 불가능했던 새 방식으로 SD-101을 전달할 수 있다. 비정상적인 혈관성, 간질성 유압, 고형 스트레스와 같은 종양미세환경의 장벽을 극복하고 더 많은 약물을 간세포암의 혈관구조와 췌장암 조직에 투입할 수 있다. 미국 뉴욕 소재의 스코푸스바이오파마(Scopus BioPharma 나스닥 SCPS)는 지난 4월 26일(현지시각) 다중암 치료를 위한 면역항암 RNA 치료제인 ‘CpG-STAT3siRNA’의 임상시험승인 신청서(IND)를 미국 식품의약국(FDA)에 제출했다고 발표했다. 소간섭RNA(siRNA)를 올리고뉴클레오티드(Oligonucleotide) TLR9 작용제에 링크시킴으로써 RNA 치료제 겸 면역요법제로 작동하는 게 특징적이다. 관련기사: 스코푸스바이오파마, 합성 siRNA를 TLR9 작용제에 링크한 신약 임상시험신청

2021-06-28 12:34:53

약어설명 APCs = antigen presenting cells; MDSCs = myeloid-derived suppressor cells; CAFs = cancer-associated fibroblasts; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T-cell receptor; PD-1 = programmed death 1; PD-L1 = programmed cell death ligand-1; PD-L2 = programmed cell death ligand-2; LAG-3 = lymphocyte activation gene-3; CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; VISTA = V-domain immunoglobulin-containing suppressor of T-cell activation; HHLA2 = human endogenous retrovirus-H long terminal repeat-associating protein 2; TIM-3 = T cell immunoglobulin and mucin domain 3; Gal-9 = Galectin-9​CTLA-4, PD-1에 이어 3번째 면역관문으로 LAG-3 타깃이 뜨고 있다. 직역하자면 림프구 활성화 유전자 3(Lymphocyte-activation Gene 3, LAG-3)로 T세포 표면에 있다. LAG-3(CD223)는 활성화된 T세포 및 NK세포 표면에서 발현되는 분자이다. B세포 및 형질세포(Plasmacytoid)  수지상세포에서도 발현된다. 498개 아미노산으로 구성된 막단백질 1형(type I transmembrane protein) 중 하나다. LAG3은 1990년에 프레드릭 트리에벨(Frédéric Triebel)과 그의 동료들에 의해 발견됐으며 2000년 제7회 인간백혈구분화항원(Human Leucocyte Differentiation Antigen) 워크숍에서 CD223으로 명명됐다. 이후 암과 자가면역질환에 대한 새로운 치료법을 개발하려는 제약사들의 다양한 신약개발 프로그램의 대상이 되고 있다. LAG-3는 T세포 효과기(effector T cells)와 조절 T세포 (Treg)에서 발현되는 세포표면 분자로서 T 세포의 반응, 활성화, 성장을 제어한다. ​​주로 조절T세포(Tregs)를 통해 면역억제를 촉진하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. LAG3의 주요 리간드는 MHC 클래스 II로, CD4보다 높은 친화력으로 LAG3와 결합된다. 이 리간드 단백질은 CTLA-4, PD-1과 유사한 방식으로 T세포의 증식, 활성화, 항상성 등을 부정적으로 조절하며 T조절세포(Treg)의 억제적 기능에 한몫을 하는 것으로 보고되고 있다. LAG3(수용체)에 리간드가 결합하면 T세포 활성화를 억제할 수 있다. 따라서 LAG-3의 항체로 LAG-3와 리간드의 결합을 차단하면 지친 T세포(exhausted cells)의 암세포 살상기능을 되돌려주는 것으로 알려졌다. 대표적인 게 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 렐라틀리맙(relatlimab)이다.또는 LAG3 자체를 인위적으로 가용성으로 만들어 MHC 클래스 II와 결합하게 함으로써 스스로 항암제 역할을 할 수도 있다. 호주 이뮤텝(Immutep)이 개발 중인 에프티라기모드 알파(Eftilagimod alpha, 개발코드명 IMP321 또는 약칭 efti)로서 면역관문분자인 LAG-3 의 가용성 버전이다. 종양에 대한 면역 반응을 증가시키는 항원제시세포(APC) 활성화제로 피하주사한다. 세 번째는 LAG3의 작용제에 대한 항체로서 자가면역반응을 둔화시키는 것이다. 글락소스미스클라인이 임상 중인  GSK2831781은 판상 건선 치료제로 개발되고 있다. LAG-3 항체가  CTLA-4 또는 PD-1 항체보다 나은 점은 후자의 둘은 단지 T세포 효과기(effector T cells)를 활성화하는 데 그치고 Treg의 억제적 활성을 차단하지 못한다. 반면 LAG-3 항체는 T세포 효과기를 활성화(LAG-3 양성 활성화 이전 세포에 보내는 신호를 차단해 LAG-3를 하향 조절)할 뿐만 아니라 항원특이적 Treg 억제적 활성을 막을 수 있다. LAG3와  리간드의 결합은 LAG3 기능에 중요하지만, 리간드와 상호작용의 역할은 명확하지 않다. 차세대 면역관문 항암제인 LAG-3 억제제 개발에서는 BMS가 렐라틀리맙으로 가장 앞서가는 양상이다. 이를 에프티라기모드가 바짝 뛰쫒고 있다. 이를 추격하는 두번째 그룹은 2상 임상까지 진행 중인 노바티스의 레라밀리맙(Leramilimab, LAG525 또는 IMP701), 베링거인겔하임의 밉테나리맙(Miptenalimab, BI754111), 미국 머크(MSD)의 파베젤리맙(Favezelimab, MK-4280) 등이다. 이들 모두 항 LAG-3 단일클론항체(mAb) 들이다. 전체적으로 14개 신약후보 성분이 임상단계에 진입했다. 전임상 단계로 LAG-3 관련 제제를 개발한다고 공표한 곳까지 합치면 약 40개 성분에 달한다. 14개 성분 중 10개 성분은 MSD의 ‘키트루다주’(Keytruda 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab) 또는 BMS의 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)와의 병용요법을 키트루다 또는 옵디보 단독요법과 비교하는 임상을 진행 중이다. 렐라틀리맙은 옵디보와의 병용요법을, 에프티라기모드는 키트루다와 병용요법으로 임상 중이다. LAG-3가 주목받는 것은 PD-1, PD-LI, CTLA 관련 면역요법제가 여전히 낮은 반응률을 보이기 때문이다. 양자의 대결이 어떻게 결론날지 귀추가 주목된다. 나머지 3개 성분은 LAG-3와 PD-1 또는 CTLA-4 등을 이중으로 억제하는 제제다. 단독요법제로 임상 중인 후보는 하나다. 렐라틀리맙은 T세포에서 LAG-3에 결합해 소진된 T세포의 효과기 기능을 복원하는 LAG-3 차단 항체다. 유일하게 3상 임상에 진입했으며 옵디보와의 병용요법으로 환자에게 유익성을 입증한 최초의 항 LAG-3 항체다.지난 3월 25일 나온  RELATIVITY-047(CA224-047) 3상 결과는 흑색종에서 1차 평가지표인 무진행생존기간(PFS)을 충족한 것으로 나타났다. 총 20개 임상이 진행 중이며 8개가 종료되고 12개가 현재진행형이다. 12개 암종은 흑색종을 포함해 혈액암, 위암,  신장암, 폐암, 대장암 등 옵디보와 중첩되는 적응증이다.렐라틀리맙은 지난 5월말 열린 미국임상종양학회(ASCO)에서 주목받았다. 치료 경험이 없고, 절제불가능하거나 전이된 흑색종 환자 714명을 대상으로 렐라틀리맙+옵디보 병용요법군, 옵디보 단독요법군으로 무작위 배정해 진행한 3상 임상 결과 병용군의 PFS 중앙값은 10.12개월로 단독요법군 4.63개월보다 통계적으로 유의미하게 길었다. 특히 치료 12개월차 PFS 비율은 병용군이 47.7%로 단독요법군의 36.0%보다 우세했다. 임상시험 중 치료와 관련된 부작용은 대부분 관리가 가능한 정도였다. 병용군에서 3~4등급의 부작용이 40.3%, 단독군에서 33.4% 발생했다. 치료 관련 사망은 병용군이 3명, 단독군이 2명이었다. 임상을 주도한 미국 존스홉킨스대 시드니킴멜암센터의 에반 립슨(Evan J. Lipson) 교수팀은 “이번 연구는 LAG-3가 면역억제제로서의 가치를 인정받은 첫 번째 3상”이라며 “PFS가 통계적으로 유의미하게 향상돼 1차 평가지표를 충족한 게 의미가 크다”고 말했다. 에프티라기모드는 지난 3월 16일 두경부암 환자를 대상으로 한 TACTI-3 2b임상을 추가하는 등 총 7개 임상을 진행 중이다. 키트루다와 병용요법 외에도 화이자의 PD-L1 억제 면역항암제인 ‘바벤시오주’(Bavencio 성분명 아벨루맙, avelumab)와 병용요법으로도 임상을 하고 있다. 임상 중인 암종은 흑색종, 폐암, 유방암, 두경부암 등과 기타 고형암이다. 체코에서는 코로나19 치료제로도 연구되고 있다. 에프티는 키트루다와 병용요법으로 재발성 전이성 두경부암에서 유효성을 평가한 TACTI-002 2상 임상 중간 데이터를 기반으로 지난 4월 8일 미국 식품의약국(FDA)로부터 패스트트랙으로 지정받았다. 전체반응률은 36%로 키트루다 단독요법의 15%에 비해 배 이상 높게 나타났다. 이뮤텝은 두경부암 등 3개 암종에서 반응률이 최고 40%에 도달할 수 있다는 희망적인 자료를 내놓고 있다. 그러나 렐라틀리맙의 흑색종과 에프티의 두경부암을 제외하면 나머지 임상 자료는 실망스럽거나 혼돈스러워 향후 영향력을 지켜볼 필요가 있다. 노바티스의 레라밀리맙은 폐암과 흑색종, 유방암 등에서 PD-1 미투약군에서 26%, PD-1 투약군에서 5% 정도의 코호트 결과를 보여줬다. 다만 병용되는 노바티스의 PD-1억제제 스파탈리주맙이 기대하던 임상 성과를 보여주지 못하고 있다.MSD의 파베젤리맙은 자사의 키트루다와 병용요법으로 로 B세포림프종, 호지킨림프종, 비호지킨림프종 등을 대상 1/2임상(NCT03598608)을 진행 중이다. 키트루다와 병용요법을 진행하는 MSD의 신약후보물질은 파베젤리맙 포함 3개다. 베링거인겔하임의 밉테나리맙은 고형암과 비소세포폐암 등을 대상으로 1/2상을 진행 중이다. 이 회사가 개발 중인 PD-1 억제제 BI 754091과 VEGF/Ang2 이중특이적 항체 BI 836880과 병용요법 임상연구 2건을 진행 중이다.  리제네론의 피안리맙(Fianlimab, REGN 3767)은 고형암 대상 1상 연구를 진행 중이다. 피안리맙은 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받았지만 국내서는 아직 허가가 안 난 PD-1억제제인 사노피 및 리제네론의 PD-1 억제제인 ‘립타요’(Libtayo, 성분명 세미플리맙 cemiplimab-rwlc)과 병용요법을 진행 중이다. 글락소스미스클라인에 2018년 12월 51억달러에 인수된 미국 매사추세츠주 소재 제약사인 테사로(TESARO Inc.)가 개발했던 LAG-3 항체 엔셀리맙(encelimab)은 로슈의 ‘아바스틴주’(Avastin 성분명 베바시주맙, Bevacizumab), GSK의 PD-1 억제제인 ‘젬펄리’(Jemperli 성분명 도스탈리맙 dostarlimab) 등과 병용요법제로 임상시험을 진행 중이다. 젬펄리는 지난 4월 22일 자궁내막암 치료제로 FDA 승인을 얻었다. 이밖에 단일제로 1상 중인 제품으로는 미국 인사이트(Incyte)의 INCAGN02385가 있다. 독일 심포젠(Symphogen)의 Sym022는 각각 자사의 Sym021(PD-1 억제제) 또는 Sym023(TIM-3 억제제: T cell immunoglobulin and mucin domain 3) 병용 임상이다.중국도 면역관문억제제 개발에서 글로벌 업체와 격차를 크게 줄이면서 경쟁에 합류했다. 2019년 12월 중국 이노벤트바이오로직스(Innovent Biologics·信達生物制葯, 일명 씬다제약)는 IB110으로 임상을 시작했다. 이 약은 중국내 두 번째 개발 PD-1억제제인  ‘타이비트’(Tyvyt, sintilimab)와 병용요법으로 임상 중이다. 타이비트는 릴리와 공동 개발한 신약으로 2018년 12월 중국에서 적어도 두 번의 치료제를 거쳐도 듣지 않는 재발성 또는 불응성(R/R) 만성 호지킨림프종(cHL)의 3차 치료제로 처음 승인받았다. 타이비트는 지난 5월 미국에서 비소세포폐암 1차 치료제(화학요법제와 병용)로 승인받았다. 미국에서 출시되는 최초의 중국산 PD-1억제제다. 중국 항서제약(Jiangsu Hengrui Medicine Co.Ltd 헝루이제약)도 2020년 6월 SHR-1802로 개발에 착수했다. 자사의 PD-1 억제제인 ‘아이루이카’(AiRuika 성분명 캄렐리주맙 camrelizumab)와 병용요법 임상을 진행 중이다. 이중특이항체는 대략 3개 신약후보가 있다. 미국 젠코(Xencor)가 개발 중인 파브날리맙(Pavunalimab, 코드명  XmAb 22841)는 LAG-3와 CTLA-4 등을 이중으로 억제한다. PD-1 억제제인 키트루다와 병용요법으로 삼중으로 면역관문을 억제하는 임상시험을 진행 중이다. 마크로제닉스(MacroGenics)가 개발한 테보텔리맙(Tebotelimab)은 LAG-3와 PD-1을 복합적으로 막는다. 자사의 HER2 항체 유방암 표적치료제인 ‘마젠자’(Margenza 성분명 마게툭시맙 Margetuximab)와 병용요법으로 임상을 진행 중이다.  미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 에프스타테라퓨틱스(F-star Therapeutics)가 개발 중인 FS118은  PD-L1과 LAG-3을 동시에 차단하고 고갈된 면역 세포의 표면에서 LAG-3의 배출을 촉진하는 추가 작용 메커니즘을 갖고 있다. 현재 단독요법제로 임상 중이다. 올해 1월 20일 유럽에서 조성물 물질특허를 받았다. 국내 기업으로는 에이비엘바이오가 PD-L1 및 LAG-3를 동시에 차단하는 ABL501의 전임상 연구결과를 지난 4월 10일 열리는 미국암연구회(AACR)에서 발표했다.   ABL501은 이 회사가 3번째로 임상에 진입하려는 면역항암제 후보물질이다. ‘Grabody-I’ 이중항체 플랫폼을 기반으로 개발했다. 이를 통해 PD-(L)1 항체의 낮은 반응률을 극복할 것으로 기대하고 있다. 이 회사는 올해 1월 FDA로부터 ABL503의 1상시험인 PD-L1X4-1BB의 임상시험계획서(IND)를 승인받았다. 2월에는 위암과 췌장암 치료제로 개발하는 ABL111의 Claudin18.2X4-1BB 임상시험 IND를 제출했다. 

2021-06-23 15:51:48

CTLA-4 또는 PD-1/PD-L1을 차단하는 면역관문 억제제는 이에 반응하는 특정 환자에게 지속적인 항종양 효과를 보이지만 치료반응을 나타내는 환자의 비율은 약 15~25%로 낮다.  연구자들은 이들 면역요법제와 다른 면역관문억제제를 병용함으로써 치료 범위를 넓힐 수 있을 것으로 기대하고 있다. 현재 초기 임상 시험에서 유망한 면역관문억제제로 떠오르는 계열 중 하나가 항 TIGIT 항체 또는 TIGIT 면역관문억제제이다. TIGIT는 LAG-3 및 TIM-3과 함께 CTLA-4 및 PD-1 억제제의 제한적인 성공을 이을 차세대 암 타깃으로 주목받고 있다. TIGIT, LAG-3, TIM-3은 CTLA-4, PD-1과 같은 수용체 분류에 들어가지만 각기 고유한 기능을 발휘해 중복되지는 않는다.직역하면 TIGIT는 면역글로불린 및 ITM 도메인(T-cell immunoglobulin and ITM domain)을 갖춘 T세포 면역수용체를 지칭한다. TIGIT는 면역종양학의 새로운 표적으로 PD-1과 비슷하게 여러 암종에 걸쳐 활성화된 T세포, NK(자연살해)세포 표면에 발현하는 억제성 면역관문분자(Inhibitory immune checkpoint)다. TIGIT는 조절T세포(Treg)에 의해 고도로 발현된다.  TIGIT(WUCAM 또는 Vstm3로도 명명됨)는 식작용을 갖춘 수지상세포(dendritic cells, DCs) 또는 대식세포(macrophages)의 CD155(poliovirus receptor, PVR) 표지자와 높은 친화도로 결합한다. CD112(PVRL2)와는 낮은 친화도로 결합한다.TIGIT 면역관문억제제는  TIGIT에 직접 결합하고, TIGIT와 대식세포 또는 수지상세포 간 상호작용을 방해하고, T세포와 NK세포의 억제 및 고갈을 완화하고, T세포와 NK세포의 항종양 면역반응을 향상시킬 수 있다는 게 전임상 및 초기 임상을 통해 입증되고 있다.  연구에 따르면 TIGIT-Fc 융합단백질은 생체실험에서 수지상세포의 PVR과 상호작용해 LPS 자극 아래 IL-10 분비 수준을 높이고 IL-12 분비 수준은 낮춘다. TIGIT의 NK세포 독성(세포살상 능력) 억제는 PVR과 상호작용하는 항체에 의해 차단될 수 있다. 반대로 TIGIT의 활성은 ITIM(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) 도메인의 지시를 받는다. TIGIT에 대한 연구는 암, 자가면역질환, 에이즈(HIV감염증) 등에서 주로 이뤄져왔다. TIGIT는 PVR/넥틴(nectin) 계열의 일부다. TIGIT, CD96(TACTILE), 공동 자극 수용체 CD226(DNAM-1)에 의해 형성된 경로는 CD28/CTLA-4 경로와 유사하다. TIGIT는 CD155와 결합 친화도에서 CD226을 100배 능가하는 모습을 보인다. 암에서 TIGIT와 PD-1은 흑색종 환자의 종양항원 특이적(tumor antigen-specific) CD8 양성 T세포와 CD8 양성 종양침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)에서 과다 발현되는 것으로 나타났다. TIGIT와 PD-1 경로를 동시에 차단함으로써 종양을 물리칠 수 있는 것으로 쥐 동물실험에서 입증됐다. TIGIT의 약리작용 과거 15년간 TIGIT를 연구해온 비제이 쿠크루(Vijay K. Kuchroo) 미국 하버드대 의대 신경과 교수는 한 인터뷰에서 “TIGIT는 T세포의 활성화를 억제한다”며 “데이터에 따르면 TIGIT를 억제하면 PD-1 차단과 잘 어울린다”고 말했다. 종양은 면역체계의 공격을 피하기 위해 억제적 TIGIT 경로를 사용한다. 예를 들어 TIGIT 신호를 억제하는 치료제는 리간드와의 결합을 중단시킴으로써 T 세포가 종양세포를 증식하고 공격하는 능력을 촉진한다. 리간드란 효소나 수용체(기능성 단백질) 등에 결합하는 물질이며, 도메인은 리간드를 받는 곳으로 생물학적·화학적·물리학적으로 기능적 특징이나 역할을 발휘한다. TIGIT는 여러 면역세포 유형에서 발현되며 대해 발현되며, 조절T세포(Tregs)에 대한 TIGIT의 발현은 다를 수 있다. 특히 종양에 침투하는 Tregs는 친염증성 사이토카인 생성 억제를 포함하는 간접적인 효과로 면역 억제 기능을 강화한다. 또 TIGIT는 CD8 T세포의 항종양 이펙터(antitumor effector) 기능을 직접 억제한다. TIGIT가 종양세포에 널리 발현되는 CD155(PVR) 또는 CD112(PVRL2 또는 Nectin2로 명명) 중 1개 리간드와 상호작용할 때 TIGIT 발현 세포독성과 자연살해세포(NK)의 면역활성이 억제된다. 쿠크루는 TIGIT의 녹아웃 마우스 모델을 만들어 TIGIT 수용체가 B세포의 조절작용을 촉진한다는 것도 발견했다. 그는 “B세포에서만 TIGIT를 삭제하면 이 쥐들은 자발적으로 다장기 자가면역성을 갖게 된다”고 말했다. 게다가 TIGIT를 Tregs에서 제거하면 세포의 기능이 심각하게 저하된다고 언급했다. 

2021-06-08 23:49:56

프로디악스23, 11A·23A 등 23가지 혈청형 폭넓게 커버 … 65세 이상 무료접종 고령 만성질환자, 13가 단백접합·23가 다당질 백신 순서로 둘다 맞아야 폐렴구균성질환은 호흡기를 통해 빠르게 전파되며, 사망률이 비교적 높아 전세계적으로 연간 사망자 수가 160만명에 달한다. 면역력이 약한 영유아, 노인, 암·당뇨병·만성신부전 등 환자에 치명적이므로 이들은 예방백신을 꼭 맞아야 한다. 폐렴구균성질환은 폐렴구균(폐렴사슬알균, Streptococcus pneumoniae, Pneumococcus)이 무균 부위인 혈액·척수 등에 침입해 발생하는 침습성과 무균상태가 아닌 폐·중이·부비동 등에 침투했을 때의 비침습성으로 분류한다. 침습성폐렴구균증(invasive pneumococcal disease, IPD)은 △패혈증(혈액 내 감염) 및 패혈증성 폐렴 △수막염(뇌·척수를 감싼 막의 염증) 등이, 비침습성폐렴구균증은 △폐렴구균성폐렴 △부비동염(상기도감염) △중이염 등이 대표적이다. 국내에 출시된 폐렴구균백신으로는 13가 단백접합백신(PCV, pneumococcal conjugate vaccine)인 한국화이자제약의 ‘프리베나13’, 23가 다당질백신(PPV, pneumococcal polysaccharide vaccine)인 한국MSD의 ‘프로디악스23’와 한독의 ‘뉴모23(사노피아벤티스 개발)’ 등이 있다. 국가예방접종프로그램(NIP)에 따라 5세 미만은 13가 단백접합백신을, 65세 이상은 23가 다당질백신을 보건소에서 무료로 맞을 수 있다. 프로디악스23와 뉴모23은 총 90여가지의 폐렴구균 혈청형 중 23가지(1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F)를 예방할 수 있다. 혈청형은 폐렴구균을 싸고 있는 다당질의 종류로 구분한다. 이들 백신은 침습성폐렴구균증을 유발하는 혈청형이 소아에 비해 다양한 성인에 효과적이다. 전세계적으로 약 35년간 접종경험이 누적돼 안전성이 입증됐다. 항원을 폭넓게 커버하지만 T세포 매개 면역반응을 유도하지 못해 단백적합백신보다 면역원성(항원에 결합해 면역반응을 일으키는 항체 생성능력, 예방효과)이 떨어질 수 있다. T세포의 도움을 받지 못하는 B세포가 독립적으로 항체를 생산하므로 B세포가 미성숙된 2세 미만 영유아에선 사용할 수 없다. 송준영 고려대 의대 감염내과 교수와 정희진 아시아태평양인플루엔자연구소 교수가 2014년 9월 대한의사협회지에 발표한 ‘폐렴구균백신’ 보고서에 따르면 23가 다당질백신은 메타분석 연구결과 폐렴구균성 폐렴 관련 일관된 예방효과를 보이지 못했지만 건강한 성인을 대상으로 IPD발생률을 50~80% 낮췄다. 여러 건의 임상연구 결과 예방접종한 성인의 약 80%는 2~3주 후에 항체가 생성됐는데 23가지 혈청형 각각에 대한 평균 항체생성률은 일정하지 않았다. 예방효과는 보통 5년 이상 지속되지만 기저질환이 있으면 항체 농도가 더 빨리 떨어질 수 있다. 프리베나13은 폐렴구균에서 분리한 다당질에 CRM197단백질이 결합돼 예방효과가 뚜렷하다. CRM197은 디프테리아톡소이드(diphtheria toxoid)의 비독성변형체로 T세포 매개 면역반응을 유도한다. 안전한 단백질운반체로 소아용백신에 20년 넘게 활용됐다. 프리베나13은 전 연령에 접종할 수 있으며, 지난해 국내에서 영유아 약 35만명과 성인 50만여명이 이 백신을 맞았다.  성인은 폐렴구균백신 종류에 관계없이 1회 0.5㎖ 접종한다. 생후 6개월 이하의 영아는 프리베나13 0.5㎖을 약 2개월 간격으로 3회 기초접종하고, 12~15개월에 1회 추가접종한다. 기초접종을 하지 않은 생후 7~11개월은 0.5㎖을 총 3회, 12~23개월은 2회, 24개월 이상은 1회 주사한다. 병원에서 접종하면 프리베나13의 1회 주사비용이 12만~13만원으로, 프로디악스23이나 뉴모23의 4만~5만원보다 비싸다. 프리베나13은 근육주사하며, 프로디악스23이나 뉴모23은 대체로 피하주사하며 근육주사도 가능하다. 프리베나13은 T세포가 B세포를 형질세포로 분화시켜 활성화함으로써 장기간 면역력이 지속되는 항체를 생성하고, 기억B세포를 만들어 같은 균이 재침입할 때 이에 대항하는 면역물질(항체)을 더 빠르게 생성한다. 프리베나13은 13가지의 폐렴구균 혈청형(1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F)을 예방할 수 있다. 소아에서 백신에 포함된 혈청형에 의한 폐렴구균감염증 발생률을 90% 이상 낮췄다. 23가 다당질백신과 달리 폐렴구균백신을 접종하지 않은 성인에서 IPD 발생빈도를 낮춰 집단면역(herd immunity, 군중면역) 효과가 입증됐다. 집단면역은 특정 집단의 예방접종률이 높아 백신을 접종받지 않은 사람도 예방이 되는 상태를 뜻한다. 프리베나13은 네덜란드 65세 이상 노인 8만5000명이 참여한 이중맹검, 무작위배정, 위약대조 방식의 ‘CAPiTa(community-acquired pneumonia trial in adults)’ 임상연구 결과 백신의 13가지 혈청형에 의한 지역사회획득폐렴(community acquired pneumonia, CAP)을 45.6%, 폐렴구균성폐렴을 45%, IPD를 75% 각각 예방했다.   지역사회획득폐렴은 병원획득폐렴(hospital acquired pneumonia, 원내감염, HAP)과 대립되는 용어로 지역사회 내에서 감염된 폐렴을 뜻한다. 폐렴구균은 지역사회획득폐렴 원인균의 25~40%를 차지하며, 세계보건기구(WHO)에 따르면 폐렴구균성폐렴의 사망률은 5~7%로 노인에서는 이보다 높다. 프리베나13은 18세 이상을 대상으로 한 ‘004 trial’, ‘3005 trial’ 두 건의 임상연구에서 23가 다당질백신과 공통된 12개의 혈청형(1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 19A, 23F)의 면역원성을 비교한 결과 23가 다당질백신보다 전반적으로 뛰어났으며, 이상반응 발생률은 비슷했다. 이들 폐렴구균백신 접종 후 약 30~50%에서 경미한 국소이상반응으로 통증·홍반·부종 등이 보고됐다. 프리베나의 004 trial 임상에는 23가 다당질백신을 접종받지 않은 50~64세가, 3005 trial엔 23가 다당질백신을 접종받은 지 5년 이상 지난 70세 이상이 각각 참여했다. 프리베나13은 후천성면역결핍증(AIDS, 에이즈) 환자를 대상으로 한 다른 임상연구에선 23가 다당질백신보다 면역원성이 높았다. 프리베나13은 출시된 폐렴구균백신 가운데 항생제 다제내성을 보이는 폐렴구균 혈청형 중 하나인 6A를 유일하게 포함하고 있다. 반면 23가 다당질백신은 프리베나13에 들어있지 않은 혈청형 11A와 23A를 갖고 있다. 프리베나13 도입 초기인 2011~2012년 미국과 유럽 임상연구 결과 23가 다당질백신의 혈청커버율이 13가 단백접합백신보다 약 15%p 높았으나 6A 혈청형 감염자가 많은 아시아에선 13가 단백접합백신과 23가 다당질백신의 커버율 차이가 5~7%p로 서양보다 좁았다. 질병관리본부가 2009~2013년 국내 폐렴환자의 객담(가래)에서 분리한 폐렴구균을 분석한 결과 19F, 19A, 11A, 3, 6A, 6B, 23F, 23A 순으로 많이 발견됐다. 이들 혈청형은 전체 폐렴구균 유형 중 66.4%(104주 중 69주)를 차지했으며, 혈청형 3을 제외한 대부분은 3가지 이상 항생제(페니실린계, 마크롤리드계, 클린다마이신계 등)가 듣질 않아 다른 나라에 비해 다제내성균 발생률이 높았다. 미국 예방접종자문위원회(Advisory Committee on Immunization Practice, ACIP)는 2014년에 폐렴구균백신 접종 가이드라인을 개정하고, 65세 이상 고령자는 13가 단백접합백신과 23가 다당질백신을 6~12개월(최소 8주 이상) 간격을 두고 순차적으로 모두 접종할 것을 권장하고 있다. 주요 혈청형 관련 면역원성을 높이고 예방범위는 넓히기 위한 조치다. 13가 단백접합백신을 먼저 투여하면 기억B세포의 활동에 따라 면역증강 효과(booster effect)를 기대할 수 있는 반면 23가 다당질백신을 앞서 접종하면 면역저하(hypo-responsivenes) 현상이 나타날 수 있다.    대한감염학회 역시 사회적 비용 대비 효과 평가에 따라 2014년에 성인예방접종 권고안을 개정했다. 65세 이상 만성심혈관·폐·질환자나 당뇨병환자, 18세 이상 백혈병·에이즈·인간면역결핍바이러스(HIV)감염증 환자 등 성인 면역저하자에 한해 13가 단백접합백신과 23가 다당질백신을 모두 접종하도록 권장하고 있다. 글락소스미스클라인(GSK) 한국법인의 10가 단백접합백신인 ‘신플로릭스’는 10가지의 폐렴구균 혈청형(1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F)을 포함하며, 영유아 NIP에 등록돼 있다. 이 백신에 들어있지 않지만 폐렴구균감염증의 주요 원인균인 혈청형 19A, 6A, 3(프리베나13에 포함됨) 등 관련 예방효과를 입증하기 위해선 추가 연구가 필요하다는 평가다. 프리베나13 개발자인 피터 파라디소(Peter Paradiso) 박사는 “기존 7가(4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) 단백접합백신인 ‘프리베나’ 출시 후 미국·한국 등에서 이 백신에 포함되지 않은 혈청형인 19A가 5세 미만에서 IPD의 가장 흔한 원인균이 됐다”며 “프리베나13은 기존 프리베나에 6가지 혈청형(1, 3, 5, 6A, 7F, 19A)을 추가해 항생제 내성으로 예방이 중요해진 혈청형 19A 관련 직·간접적 예방효과를 유일하게 입증했다”고 설명했다. 그는 “2010년 전후로 프리베나13을 NIP에 등록한 미국·영국·이스라엘 등 3개국에서는 5세 미만의 19A형에 의한 IPD발생률이 감소한 효과가 지속적으로 유지됐다”며 “반면 10가 단백접합백신을 NIP에 포함한 브라질·칠레·핀란드 등 3개국에선 관련 발병률이 일시적으로 감소했다가 다시 증가했다”고 말했다. 파라디소 박사는 “미국은 프리베나13을 NIP에 포함한 후인 2012~2013년에 IPD발병률이 도입 전인 2009~2010년 대비 89% 줄었다”며 “뉴질랜드에선 2010년 10가 단백접합백신을 NIP에 도입한 후 19A형에 의한 IPD발생률이 증가하는 경향을 보였지만 2014년 13가 단백접합백신을 NIP에 넣은 뒤에는 발병률이 큰 폭으로 감소했다”고 덧붙였다. 한편 최근에는 13가 단백접합백신이나 23가 다당질백신이 포함하지 않는 혈청형과 항생제 과다사용으로 다제내성을 보이는 폐렴구균감염증이 늘어 문제가 되고 있다.

2017-06-26 18:34:25

아스트라제네카의 통풍치료제 ‘주람픽’(성분명 레시뉴라드, lesinurad)은 지난해 12월 미국 식품의약국(FDA)의 판매 승인을 받았다. 잔틴산화효소(xanthine oxidase inhibitor, XOI)제제 단일요법으로 혈중 요산 수치가 목표에 도달하지 못한 통풍 환자에 XOI제제와 병용 처방된다.XOI제제는 요산 합성을 억제해 통풍발작을 예방한다. 이런 요산합성억제제로는 알로푸리놀(allopurinol)과 페북소스타트(febuxostat) 등이 있다.이와 달리 주람픽은 요산배설촉진제로 분류된다. 기존 제제로는 한림제약의 ‘유리논’(성분명 벤즈브로마론, benzbromarone)과 프로베네시드(probenecid, 부작용으로 생산 중단) 등이 있다.고요산혈증(통풍) 관리엔 요산저하제인 요산합성억제제와 요산배설촉진제가 주로 처방된다. 급성 발작(갑자기 관절이 아프고 부어오르는 증상)을 예방하기 위해 치료 초기 약 6개월간은 비스테로이드성 소염제(NSAIDs), 콜키신(colchicine) 등을 병용하기도 한다.통풍은 바람만 스쳐도 아픈 병으로 단백질 중 퓨린 대사의 장애로 체내 요산이 과다하게 축적돼 발생한다. 관절 주위에 급성·만성 염증반응을 일으키며 증상이 심하면 급성 발작이 나타날 수 있다.비만하면서 술을 많이 마시는 중년 남성, 폐경 이후의 여성, 이뇨제를 복용하는 고혈압 환자, 뇌졸중·심근경색 등 뇌심혈관질환을 예방하려는 목적으로 매일 저용량의 아스피린(aspirin)을 복용하는 사람 등은 요산 제거능력이 떨어져 통풍이 발생할 위험이 비교적 높다.혈중 요산 수치가 낮을수록 급성 발작의 재발률이 감소해 미국류마티스학회(ACR) 및 유럽류마티스학회(EULAR)는 혈중 요산수치를 6㎎/㎗ 미만으로 유지할 것을 권고하고 있다. 그러나 고요산혈증 환자 모두가 통풍에 걸리는 것은 아니다.주람픽은 미국 아디아바이오사이언시스가 개발한 약으로 신장의 세뇨관에서 요산의 재흡수를 억제해 소변으로 배출한다. 또 신장의 유기 음이온 수송체4(organic anion transporter-4,OAT4)를 차단해 이뇨제에 의한 고요산혈증을 막는다. 영국 아스트라제네카는 2012년 아디아바이오사이언시스를 인수했다.주람픽·알로푸리놀 병용요법은 ‘Clear-1·2’ 임상 3상 연구에서 목표 혈중 요산수치인 6㎎/㎗ 미만에 도달한 환자 비율이 알로푸리놀 단독요법 대비 2배가량 높았다. 이들 임상엔 혈중 요산 농도가 6.5㎎/㎗ 이상이며 평균적으로 최근 12개월간 통풍발작을 5.5회 겪은 통풍 환자 600여명이 각각 참여했다. 환자들은 평균 11년 전에 통풍을 진단받았다. 경도·중등도의 신기능장애(전체 환자의 약 50% 이상), 통풍결절(약 10%)이 있는 환자도 다수 포함됐다.연구의 1차 유효성 평가변수인 치료 6개월 후 주람픽200㎎·알로푸리놀 투여군, 주람픽400㎎·알로푸리놀 투여군, 알로푸리놀·위약군의 목표 혈중 요산수치 달성률은 Clear-1에서 각각 54.2%, 59.2%, 27.9%였다. Clear-2에서는 55.4%, 67.5%, 23.3%로 확인됐다.Crystal 임상에서는 통풍결절이 있는 환자 324명을 대상으로 주람픽·페북소스타트 병용요법과 페북소스타트 단독요법의 효과와 안전성을 비교했다. 환자의 66.7%는 경도·중등도 신기능장애를 동반했으며 평균적으로 14년 전에 통풍을 진단받았다. 연구의 목표 혈중 요산수치는 5㎎/㎗ 미만으로 설정됐다.연구의 1차 유효성 평가변수인 치료 6개월 후 목표 혈중 요산수치 도달률은 주람픽200㎎·페북소스타트 투여군이 56.6%, 주람픽400㎎·페북소스타트 투여군이 76.1%, 페북소스타트·위약군이 46.8%를 달성했다. 주람픽200㎎·페북소스타트 병용군은 페북소스타트 단독군과 비교해 목표 요산수치에 도달한 환자 비율에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 총 12개월간 주람픽200㎎·페북소스타트 병용군은 페북소스타트 단독군에 비해 목표 달성 환자 비율이 약 10%p 지속적으로 높았다.임상에서 확인된 주람픽200㎎·XOI제제 투여군과 XOI제제·위약군의 안전성 프로파일은 유사했다. 이들 세 임상은 각각 12개월간 시행됐다. 대부분의 이상반응은 경미했으며 XOI제제가 알로푸리놀이든 페북소스타트이든 별 차이가 없었다.다만 주람픽400㎎·XOI제제 투여군에서는 혈중 크레아티닌 농도 증가 등 신장 이상반응 발생빈도가 소폭 증가했다. 크레아티닌은 요산과 마찬가지로 단백질 노폐물로서 신장 세뇨관을 통해 배설된다. 정상인의 혈중 크레아티닌 농도는 남성이 약 0.8~1.2㎎/㎗, 여성이 약 0.5~1㎎/㎗로 이보다 수치가 높으면 신장기능에 문제가 있는 것으로 진단된다.전체 환자 중 류마티스치료제 투여 시 나타나는 3·4등급의 일반적 독성반응(RCTC, Rheumatology Common Toxicity Criteria)이 나타난 비율은  주람픽200㎎·XOI제제 투여군이 10.2%, 주람픽400㎎·XOI제제 투여군이 13.1%, XOI제제·위약군 9.3%였다. 심각한 이상반응 발생률은 각각 6.3%, 9.4%, 5.6%였다.  최병철 약학정보원 학술자문위원은 ‘선택적 요산수송체1(URAT1) 억제 요산배설촉진제, 주람픽’ 신약평론 보고서에서 “주람픽은 신장합병증 발생위험이 증가해 단독요법으로 사용하기 어려우나 기존 요산배설촉진제보다 다양한 장점을 갖고 있다”며 “다른 약제와 병용하면 혈중 요산수치 조절에 실패한 환자에게 많이 도움될 것”이라고 말했다.주람픽·유리논 등 요산배설촉진제를 복용하면 소변 내 요산 농도의 증가로 신장 세뇨관에서 요산 결정이 침착되거나 요산결석이 생길 수 있다. 하루에 물을 2ℓ 이상 마셔 예방해야 한다. 신기능장애, 통풍결절 또는 요로결석 등을 동반한 환자는 요산배설촉진제 대신 요산합성억제제인 XOI제제 등을 복용하는 게 권장된다. 기존 요산배설촉진제인 유리논은 국내 환자에선 심각한 간독성이 거의 발생하지 않아 적잖게 처방되고 있다. 반면 미국에서 심각한 간독성이 있는 것으로 보고돼 사용이 금지됐다. 학계에 따르면 유리논은 요산이 침착된 통풍결절의 크기를 줄이는 속도가 알로푸리놀보다 빠른 것으로 알려져 있다. 따라서 간독성에 주의해 사용하면 이득이 많다는 시각이다.유비스트 기준 지난해 국내 통풍치료제의 원외처방액은 약 130억원으로 다른 질환 치료제 시장에 비해 규모가 작은 편이다. SK케미칼의 ‘페브릭’(성분명 페북소스타트)이 55억원, 삼일제약의 ‘자이로릭’(성분명 알로푸리놀)이 43억원으로 두 약제가 전체 시장의 약 75%를 차지하고 있다. 페브릭 40㎎ 및 80㎎의 정당 급여가는 각각 289원, 407원이다. 자이로릭 100㎎은 89원이다.알로푸리놀은 1965년 미국 FDA가 승인한 이후 약 50여년간 통풍의 표준치료제로 사용되고 있으나 단독요법으로는 혈중 요산수치를 낮추는 데 한계가 있다. 드물지만 치명적인 과민반응(알로푸리놀 과민성 증후군)이 발생할 수 있다. 이상반응으로 발열, 백혈구의 일종인 호산구 증가, 간염, 신부전 등이 보고된다. 보통 하루에 100㎎ 1정을 3회 복용하지만 신부전을 동반한 환자는 투여 용량을 줄여야 한다.페북소스타트는 알로푸리놀에 비해 효능과 안전성 문제가 개선된 약으로 2009년 미국 FAD의 승인을 받았다. 퓨린 유사체인 알로푸리놀과 달리 비(非)퓨린계 구조다. 간기능장애 또는 신부전을 동반환 환자에서 별도의 용량 조절이 필요 없다. 40㎎ 또는 80㎎ 1정을 하루에 한 번만 복용하면 돼 알로푸리놀보다 편의성이 높으나 가격이 2배가량 비싸다. 급성 통풍발작 시엔 염증반응을 신속히 억제하기 위해 NSAIDs, 콜키신, 스테로이드제 등을 단독 또는 병용 투여한다. 최 위원은 “적정 용량을 사용하면 NSAIDs는 종류에 상관없이 효과적”이라며 “약 성분보다 급성 통풍발작이 나타난 후 얼마나 빨리 투여하는지가 중요하다”고 설명했다. 이어 “콜키신은 구토, 설사 등 위장관 부작용이 나타날 수 있어 NSAIDs를 투약할 수 없는 환자가 아니면 1차약제로 잘 쓰지 않는다”며 “관절주사용 스테로이드제는 48시간내로 증상이 빠르게 호전되지만 감염 등 부작용이 발생할 수 있어 주의해야 한다”고 말했다.급성 발작 치료 시 요산 농도를 낮추는 치료는 관절염을 악화시킬 수 있다. 이에 요산저하제를 복용 중인 환자는 기존 용량을 유지하며, 이를 복용하지 않았다면 추가로 요산저하제를 투여하지 않는다. NSAIDs의 대표적인 제품으로는 녹십자의 ‘탁센연질캡슐’(이하 성분명 나프록센, naproxen), 한국PMG제약 ‘인도메타캡슐’(인도메타신, indomethacin), 안국약품의 ‘아세페낙정’(아세클로페낙, aceclofenac), 삼진제약의 ‘임바론정’(설린닥, sulindac) 등이 있다. 콜키신 성분의 약으로는 한국유나이트제약의 ‘콜킨정’이,  스테로이드제로는 신풍제약의 ‘메티솔주’(메틸프레드니솔론, methylprednisolone) 등이 사용된다.

2016-10-20 16:22:12