평생 참을 수 없는 가려움을 유발하는 중증 아토피피부염과 관련, 올해부터 청소년 환자에게 올해부터 3종의 오리지널신약이 건강보험 급여를 적용받아 본인부담금이 10분의 1로 줄어든다. 사노피의 IL-4 및 IL-13 억제 단일클론항체인 ‘듀피젠트프리필드주’(Dupixent, 성분명 두필루맙, dupilumab)는 2020년 18세 이상 성인 대상 중증 아토피피부염 치료제로 가장 먼저 급여화에 성공했음에도 청소년 대상 급여 시도는 번번히 무산되다가 올해 4월부터 만 12~17세 청소년 급여가 적용됐다.지난해 성인 대상 급여 적용을 받은 애브비의 경구용 선택적‧가역적 야누스 인산화효소(JAK) 저해제 ‘린버크서방정’(Rinvoq 성분명 우파다시티닙 Upadacitinib)도 올해 4월부터 급여 범위가 청소년으로 확대됐다.화이자의 경구용 JAK 억제제인 ‘시빈코정’ 50mg·100mg·200mg(CIBINQO 성분명 아브로시티닙 Abrocitinib)은 지난 7월 1일부터 3년 이상 관련 증상이 지속된 만 18세 이상 성인은 물론 만 12~17세 청소년 아토피 환자에 대해 급여가 적용된다.이들 3개 치료제의 급여 대상은 거의 같은데 1차 치료제로 국소치료제(코르티코스테로이드나 칼시뉴린 억제제 등)를 4주 이상 도포했음에도 증상이 적절하게 조절되지 않고, 이후 전신 면역억제제(사이클로스포린 또는 메토트렉세이트 등)를 3개월 이상 투여했어도 반응(습진중증도 평가지수(Eczema Area and Severity Index, EASI)의 50% 이상 감소)이 없거나 부작용 등으로 사용할 수 없으면서 투여 시작 전 EASI가 23 이상인 만성 중증 아토피피부염 환자다. 이번 급여화로 본인부담근은 듀피젠트는 연간 133만~174만원, 린버크는 72만원, 시빈코는 65만원으로 줄었다. 급여화되지 않았다면 그 10배를 환자가 부담해야 한다.아토피피부염 환자의 30%가 청소년기에 급속한 증상 악화(FLARE)를 경험한다. 또 청소년 아토피 환자의 30%가 가려움증 때문에 잠을 깊게 자지 못하고 있다. 또 아토피 환자는 수면시간의 최대 14.3%를 가려워 피부를 긁는 데 할애하고 있다. 청소년기에 효과적으로 아토피피부염을 일으키는 근본 염증과 중증 가려움증을 다스리지 못하면 이 중 4%가 성인이 돼서도 중증 아토피를 갖고 사는 평생 고통을 겪어야 한다.성인은 물론 청소년에도 쓸 수 있는 중증 아토피피부염 치료제의 선택지가 늘면서 의사들은 드디어 환자의 증상과 치료방법 선호도에 따라 가장 적합한 약을 골라 쓸 수 있는 ‘개인맞춤형’ 치료 시대가 도래했다고 반기고 있다. 한국화이자제약은 11일 시빈코의 건강보험 급여 개시를 기념해 서울시 용산구 드래곤시티에서 기자간담회를 개최했다. 화이자는 시빈코가 가장 다양한 임상시험 자료를 갖고 있고, 특히 청소년을 직접 대상으로 묶은 특화된 임상자료와 경쟁약과 1대1로 비교한 임상자료를 보유하고 있으며, 청소년이 가장 괴로워하는 피부가려움증을 해결할 수 있는 대안으로 가장 적합하다고 강조했다. 연자로 나선 장용현 경북대병원 피부과 교수의 도움말로 시빈코와 경쟁약의 유효성 및 장단점을 직간접적으로 비교해본다.시빈코는 실제 임상현장과 유사한 환경에서 허가임상을 진행해 안전성과 유효성을 입증했다. 기존 치료제에 반응하지 않은 환자, 시빈코 투약 중 중단 또는 용량 감량 환자 등을 반영해 임상자료를 도출했다.  시빈코의 아토피 관련 6건의 임상연구 중 가장 주목할 만한 연구는 3건이다. 먼저 JADE COMPARE 연구는 중등도~중증 아토피피부염 성인 환자를 대상으로 시빈코와 듀피젠트를 직접 비교했다. JADE DARE 연구는 이미 국소치료요법을 받고 있는 환자를 대상으로 시빈코와 듀피젠트를 국소요법과 병용할 때의 효과를 검증한 임상시험이다. JADE TEEN은 피험자를 청소년 환자로 특정해 아브로시티닙의 유효성과 안전성을 입증한 임상시험이다.JADE COMPARE시빈코는 18세 이상의 성인 아토피피부염 환자들을 대상으로 국소치료법(스테로이드 포함 1가지 이상)에 각각 시빈코 200mg 1일 1회. 100mg 1일 1회, 듀피젠트 300mg 2주 1회, 위약 등 4가지 치료제를 병용할 경우의 효과를 평가하는 JADE COMPARE에서 당시 중등도~중증 아토피피부염의 표준 요법으로 자리한 듀피젠트보다 가려움증을 빠르게 개선한 것으로 확인돼 주목을 받았다.16주차에 POEM 점수가 3미만으로 떨어진 환자의 비율은 시빈코 200mg. 100mg의 경우 각각  21.3% and 11.7%로 두필루맙의 12.4%, 위약의 4.8%를 앞섰다. POEM(Patient Oriented Eczema Measure)은 환자 중심의 증상 평가지표로 경증(Mild)은 3~7점, 중등도(Moderate)는 8~16점, 중증(Severe)은 17~24점, 최중증(Very severe)은 25~28점으로 평가한다.  야간가려움증(Night Time Itch Scale, NTIS) 중증도에서 기준선 대비 4점 이상 개선을 달성한 비율은 시빈코 2가지 용량에서 각각 64.3%, 52.4%였다. 두필루맙은 54.0%, 위약은 34.4%였다. 피부질환 삶의 질((dermatology life quality index, DLQI) 지표로 기준선 대비 4점 이상 개선을 달성한 비율은 시빈코가 각각 85.0% 74.4%로 두필루맙의 83.4%, 위약의 59.7%를 제쳤다. JADE DARE JADE DARE 임상연구는 JADE COMPARE에 비해 조금 더 공격적으로 설계됐다. 이 연구는 실제 임상현장의 치료법을 반영, 국소치료제(스테로이드 외에 칼시뉴린 억제제, 포스포디에스테라제-4 억제제 포함)에 시빈코 200mg 1일 1회 또는 듀피젠트 300mg 2주 1회를 추가, 안전성과 유효성을 1대1로 직접 비교했다.1차 평가지표는 2주차에 평가한 최악의 가려움증 수치화 등급 척도 4점 이상 개선(4 point or higher improvement in Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS4) 및 4주차에 평가한 습진 면적 및 심각도 지수 90% 이상 개선(Eczema Area and Severity Index, EASI-90)으로 정의했다. JADE COMPARE나 JADE TEEN에서 설정했던 EASI-75(습진 면적 및 심각도 지수 75% 이상 개선)보다 눈높이를 높인 것으로, 그럼에도 불구하고 여전히 시빈코의 EASI-90 달성률이 더 높았다.연구 결과 2주차 PP-NRS4 달성률은 시빈코 48%, 듀피젠트가 26%로 시빈코 투약군이 더 높았다. 4주차 EASI-90 달성률도 시빈코가 29%로 듀피젠트의 15%보다 더 높았다.또 시빈코 200mg이 듀피젠트보다 아토피피부염의 징후를 보다 조기에 감소시키는 것으로 나타났다. 안전성에서 치료 관련 이상반응은 시빈코 투약군에서 78%, 듀피젠트 투약군에선 65%에서 발생했다. 시빈코 투약군 환자 중 2명이 사망했으나 치료와는 무관했다. 두 치료제 모두 26주간 내약성은 우수했다는 것이 연구진의 평가였다.JADE TEENJADE COMPARE에서 확인된 시빈코의 안전성과 유효성은 12~17세 청소년 아토피피부염 환자를 대상으로 진행한 JADE TEEN에서도 재현됐다. 12주차 연구자중심 치료반응종합평가(Investigator’s Global Assessment, IGA) 달성(0점 또는 1점) 환자 비율은 시빈코 200mg 46.2%, 시빈코 100mg 41.6%, 위약 24.5%로 위약 대비 유의하게 높았다. 청소년을 따로 피험자군으로 설정해 아토피피부염의 치료효과를 평가한 임상은 극히 드물다는 점에서 높게 평가받을 만하다고 장 교수는 강조했다.JADE REGIMEN시빈코는 JADE REGIMEN 연구를 통해 악화 예방 효과와 악화 발생 시 회복 효과가 입증했다. 이 연구는 12주간 시빈코 200mg을 오픈 라벨로  중등도~중증 아토피피부염 환자에게 투여한(유도요법) 후 유도요법에 반응을 보인 환자(총 1233명 중 64.7%인 798명)를 대상으로 각각 200mg 유지군, 100mg 감량군, 위약군으로 전환(유지요법), 최대 40주까지 악화(Flare) 위험을 평가했다.분석 결과 200mg 유지군에서는 18.9%, 100mg 감량 군에서는 42.6%, 위약군에서는 80.9%에서 아토피피부염 악화 증상이 발생했다. 다시 말하면 악화 발생 예방률은 각각 81.1%, 57.4%, 19.1%였다. 추적관찰 기간 이후 구조요법(Rescue Treatment: 증상 재발 후 억제치료, 또는 구제요법)이 필요할 정도로 증상이 다시 나빠진(악화 발생) 비율은 각각 16.2%, 39.2%, 76.4%였다. 또 악화가 발생한 환자들을 대상으로 시빈코 200mg 구조요법을 시행한 결과, IGA 0/1점 달성에 성공한 비율은 각각 36.6%, 58.8%, 81.6%였다. 또 악화 발생 환자의 EASI 75 재탈환 반응은 각각 55.0%, 74.5%, 91.8%에서 나타났다. 장 교수는 “이 임상에서 시빈코의  시빈코 200mg에 잘 반응한 환자 중에서 필요에 따라 100mg으로 감량하거나 투약을 중단해 볼 수도 있음을 시사한다”며 “환자에 따라 다르지만, 초기에 반응률을 높이는 것이 환자의 순응도를 유지하는데 중요하고, 16주가 지난 후에는 당연히 용량을 줄여가는 것이 맞다”고 설명했다. 또 치료 후 증상이 악화됐어도 구조요법을 통해 상당수에서 이를 원상회복시킬 수 있음을 보여줬다고 덧붙였다. 시빈코는 50mg·100mg·200mg 등 3가지 용량을 허가받았다. 반면 린버크의 경우 15mg·30mg 두 가지 용량만 있다. 따라서 시빈코는 용량 조절이 한결 용이하다.  JADE EXTENDJADE COMPARE의 3상 연장 연구로 JADE EXTEND 연구가 진행되고 있다. 시빈코 100mg 또는 200mg을 투여한 결과 과거에 두필루맙으로 효과를 보지 못한 일부 환자에서 치료반응이 나타났다. 두필루맙 무반응자 중 EASI-75 달성 비율은 두 용량에서 각각 67.7%, 80.0%였다. EASI-90 달성 비율은 각각 39.7%, 59.5%로 나타났다. 시빈코에 대한 종합 평가장 교수는 JADE DARE 3상 임상 연구 설계에서 3가지 측면에 주목할 필요가 있다고 말했다. 첫 번째는 국소치료제를 병용한 것으로 단독요법제보다는 국소치료제 병용요법으로 치료가 이뤄지는 하고 실제 임상현장을 잘 반영하고 있다는 봤다. 두 번째로는 EASI-90 달성률을 목표로 제시했다는 점을 꼽았다. EASI-90은 아토피피부염 관련 피부 증상이 거의 해소됐다는 의미로, 상당히 공격적인 치료목표를 설정해 두필루맙 대비 우위를 입증했다고 말했다. 아울러 JADE COMPARE에서 보여줬던 것처럼 치료 조기부터 가려움증을 빠르게 개선했다는 부분에 주목했다.아토피피부염에서 나타나는 가려움증은 일반인들이 상상하기 힘든 수준으로, 아토피피부염 환자들을 가장 고통스럽게 만드는 증상이어서 치료 초기부터 가려움증이 개선되면 치료 순응도가 높아져 좋은 치료결과를 가져온다. 더욱이 가려움증을 견디지 못해 긁어서 생기는 상처들이 다시 아토피피부염을 악화시키는 악순환을 일으키는 만큼, 가려움증을 빠르게 해소하면 궁극적으로 피부염 증상까지 개선하는 선순환으로 어이진다는 설명이다. 장 교수는 “‘닭이 먼저냐 알이 먼저냐’처럼 염증이 해결돼 가려움증이 주는 것인지, 가려움증이 가라앉아 염증이 주는 것인지 선후를 따질 수 없지만 양자간에 밀접한 상호작용이 있다”며 “시빈코도 그 연장선상에 있다”고 말했다. 시빈코 vs 린버크 vs 듀피젠트아토피피부염 표적치료제는 IL-4, IL-13, IL-31, IL-22, TSLP를 겨냥한다. IL-4, IL-13은 주로 2형 염증(천식과 아토피 유형, 1형은 알레르기 및 혈관확장이 특징)의 주요한 매개체다. IL-22는 피부를 두껍게 하는 태선화(표피의 이상증식 및 피부장벽 파괴)의 주요한 요인이다. IL-31, TSLP(thymic stromal lymphopoietin)는 가려움증의 주요요인으로 알려져 있다. 린버크는 선택적, 가역적 JAK1 억제제로 JAK2와 JAK3에 비해 JAK1을 더 강력하게 저해하는 작용 기전을 갖추고 있다. 시빈코도 JAK1 억제제로서 거의 JAK1만을 억제한다.JAK1 억제제는  IL-4, IL-13, IL-31, IL-22, TSLP를 두루 억제함으로써 아토피피부염을 완화하는 효과를 낸다. 반면 두필루맙은 염증에 관여하는 IL-4, IL-13만을 겨냥하는 단일클론항체로 염증 개선에 초점을 맞춘 생물학적제제다. 두필루맙 같은 생물학적제제(단일클론항체)는 분자량이 2~5kDa으로, 화학합성한 저분자물질(아브로시티닙, 우다파시티닙)의 분자량인 0.5kDa에 비해 훨씬 무겁다. 생물학적제제는 배양 증식을 통해 추출하고, 더 불안정하며, 반감기가 길고, 대부분 주사제(주로 피하주사제로 월 1~2회 주사)로 개발된다. 주사제로 투여하므로 환자의 부담감과 불편이 크다. 반면 저분자물질은 화학합성하며 상대적으로 안정하며 반감기가 짧으며 매일 먹는 경구약으로 개발된다. 분자량이 가볍고 안정된 만큼 효과 발현이 더 빠르고, 뇌에 더 잘 침투하는 대신 상대적으로 부작용을 초래할 가능성이 높다. 생물학적제제는 저분자물질에 비해 일반적으로 면역원성(항체 생성 또는 내성을 유발하거나 과민반응을 일으키는 성질)이 높다.린버크는 성인 기준으로 하루 30mg(소아는 15mg으로 시작)만으로 최적의 효과를 내는 반면 시빈코는 하루 200mg(소아는 100mg 시작)이 최적량이다. 용량이 높을수록 신체에 부담을 끼칠 가능성이 높아지지만 반드시 부작용 증가와 상관관계를 이루는 것은 아니다. 장 교수는 “현재까지 나온 JAK억제제 계열 아토피치료제 3가지(린버크, 시빈코, 릴리의 ‘올루미언트정’(Olumiant 성분명 바리시티닙, Baricitinib) 등)를 1대1(head to head)로 디자인한 연구는 아직 없다"면서도 ”다만 메타분석에서 데이터를 봤을 때, 린버크 30mg이 가장 효과가 좋았다. 그 다음이 시빈코 200mg“라고 정리했다. 앞서 지난 6월 애브비는 린버크가 두필루맙으로 치료되지 않은 환자를 증상 개선했다고 발표했다. 또 3상 결과를 간접 비교하면 투여 16주 후 린버크의 EASI 75 도달 비율은 71%인 반면 듀피젠트는 61%에 그쳤다고 애브비는 2021년 8월 발표한 바 있다. 린버크와 올루미언트는 아토피피부염 외에도 류마티스관절염, 강직성척추염, 판상건선 등 다양한 적응증을 갖고 있으나 시빈코는 아직 유일하게 아토피피부염 적응증만 갖고 있다. 시빈코는 린버크에 밀리는 역가를 만회하기 위해 소아청소년의 가려움증에 대한 신속한 조기 억제를 특장점으로 내세워 마케팅에 나설 것으로 전망된다.장 교수는 “가려움증은 아토피피부염 환자들에게 가장 부담이 큰 증상으로 손꼽힌다”며 “국소치료 병용 요법 임상인 JADE COMPARE 하위그룹 분석에 따르면 시빈코의 신속한 가려움증 완화 효과는 추후 환자들의 피부 증상 및 삶의 질 개선으로 이어졌다”고 설명했다. 이어 시빈코 투약을 통해 2주 이내 가려움증이 신속히 개선된 환자들의 경우, 개선되지 않은 환자들 대비 12주차의 피부증상(EASI-90) 및 삶의 질(DLQI)이 크게 개선됐다고 덧붙였다.JADE DARE 연구에서 시빈코 200㎎과 국소치료 병용요법은 첫 투여 1일 후부터 신속하고 유의한 가려움증 개선 효과를 확인했다. 시빈코 병용요법은 두필루맙 병용요법 대비 높은 2주차 PP-NRS4(피크 가려움증 수치 평가 척도ㆍPeak Pruritus Numerical Rating Scale, 베이스라인 대비 4점 이상 개선) 달성률을 보였다(48% vs 26%, p<0.0001). 4주차 및 16주차 EASI-90 달성률은 각각 29% 대 15%, 16주차 54% 대 42%로 우위를 보였다. 바리시티닙은 2021년 5월 24일 JAK 억제제 중 가장 먼저 성인 만성 중증 아토피피부염 치료제로 식약처 허가를 받고, 2023년 4월에 건강보험 급여가 시작됐다. 하지만 소아청소년 아토피는 허가도 받지 못한 상황이어서 3파전에 가세하기는 당분간 어려울 것으로 보인다. 바리시티닙은 2023년 3월 2일 성인의 원형탈모증 적응증을 국내서 허가받음에 따라 여기에 사세를 기울이고 있는 양상이다.  개인맞춤형 아토피 치료시대에 고려할 점 장 교수는 “시빈코의 가세로 소아청소년을 위한 중등도~중증 아토피피부염에서 가용한 치료옵션이 늘어난 만큼, 이제는 환자에 따라 개인맞춤형 치료 전략을 마련해야 한다”고 말했다. 그는 “예를 들어 가려움증이 심하지만 나이가 어리고, 고혈압이 없으며, 흡연력이 없어 부작용이 발생할 가능성이 적은 청소년의 경우 JAK 억제제를 우선 고려하게 될 것”이라고 주장했다. 미국 식품의약국(FDA)는 2021년 상반기 내내 JAK 억제제의 암 발생 위험, 심혈관질환 발생 위험 가능성을 우려하며 신규 허가 또는 적응증 확인을 막고 이런 내용을 허가사항에 담는 조치를 취한 바 있다. 그는 “효과가 조금 천천히 나타나더라도 장기적으로 안전하고, 지속적으로 치료효과를 올리고 싶은 환자는 생물학적제제(듀피젠트)를 선호하게 될 것”이라며 “환자들에게 각 약제의 장단점을 설명하고 상의해 첫 번째 옵션을 선택하고, 첫 번째 옵션에 잘 반응하지 않는다면 두 번째 옵션을 고려하는 것이 맞을 것”이라고 덧붙였다.아울러 시빈코와 같은 JAK 억제제들이 듀피젠트 등 생물학적제제보다 빠르게 증상을 개선하지만, 안전성에 있어서는 보다 장기적인 추적관찰 데이터가 확보돼야 한다고 지적했다.

2023-07-11 22:18:00

골수형성이상증후군(골수이형성증후군, Myelodysplastic Syndromes, MDS)의 치료는 현재 지지치료, 약물치료, 항암치료 후 골수세포이식 등 3단계로 이뤄진다. 지지요법 지지요법으로는 수혈치료, 적혈구형성자극제(ESA), 항생제 치료, 수혈치료의 부작용을 완화시키는 킬레이팅 치료가 포함된다. 우선 MDS에 걸리면 적혈구, 백혈구, 혈소판이 파괴돼 감소되므로 주기적인 수혈이 필요하다. 수혈치료와 철과잉증 부작용 고리철적혈모구형 골수형성이상증후군(MDS-RS)는 대개 저도위험군으로서 만성적인 경과를 보이며, MDS 환자의 약 3분의 1이 고리철적혈모구를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 특히 일반적인 치료에 잘 반응하지 않는 불응성 빈혈을 보이는 MDS-RS환자는 약 3~11%정도로 알려져 있다. 국내에서 2019년 한 해 동안 1371명의 신규 MDS 환자가 발생한 것을 고려했을 때 이 중 불응성 빈혈을 보이는 MDS-RS 환자는 최대 약 150명에 해당한다.빈혈은 MDS 환자의 약 89%에서 나타날 만큼 흔하게 나타나는 증상으로 피로감이나 전신 쇠약감, 운동능력 저하 등을 유발한다. 심각할 경우 두근거림이나 호흡곤란, 가슴통증 등의 증상이 나타난다.이 때문에 MDS 빈혈 환자들은 최소 한 달에 1번 이상 의료기관 방문 및 수혈이 필요한데, 잦은 수혈은 철이 간이나 심장 등 장기에 철이 쌓이게 하는 철과잉증을 유발한다. 더욱이 코로나19 장기 유행과 인구 고령화와 헌혈자의 대부분을 차지하는 40세 미만 인구의 감소세로 수혈받는 환경도 예전보다 녹록치 않다. 혈액은 의약품과 달리 유한자원이기 때문에 더욱 그렇다. 그러나 수혈로 과잉의 철이 축적되면 철을 포획하는 킬레이션요법으로 이를 걷어내야 한다. 하지만 이 역시 복통, 구토, 설사와 같은 위장관계 증상이나 신장기능 이상, 간기능 이상, 피부 발진과 같은 여러 추가적인 이상반응을 유발할 수 있다.수혈의 부작용이 나타나거나 효과가 없을 때 저도위험군 MDS 빈혈 환자의 1차 치료제로 적혈구형성자극제(ESA, erythropoiesis-stimulating agents)가 주로 사용된다. ESA,는 성숙 적혈구를 증가시키는 작용을 함으로써 빈혈을 완화한다. ESA의 효능을 증가시키기 위해  과립구집락자극인자(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)를 투여하기도 한다.그러나 ESA에 반응을 보이는 환자는 30~60%에 불과하며, 약 34%의 환자는 ESA 초기 투여부터 불응성을 보이는 것으로 알려져 있다. 설령 초기에 ESA에 효과가 있더라도 이후 더 이상 반응하지 않게 되면 수혈 의존성이 나타날 수 있다.MDS빈혈 환자의 최대 90%는 적혈구 수혈이 필요하게 되며 상당수의 환자가 만성적으로 반복적인 적혈구 수혈에 의존하게 되는데, 이런 환자들은 수혈에 비의존적인 환자에 비해 낮은 생존율을 보이는 것으로 알려져 있다.수혈 의존이적이며 ESA치료가 효과적이지 않은 환자들을 위한 별도의 치료 옵션이 없는 상황이다. 이를 해결하기 위해 등장한 게 브리스톨마이어스스큅(BMS)이 개발한 ‘레블로질주’(Reblozyl 성분명 루스파터셉트-aamt, luspatercept-aamt) 피하주사제다.이밖에 지지요법으로는 감염과 싸우기 위해 여러 항생제가 동원된다. 국내에서는 아직까지 이같은 지지요법에 대해서만 급여 치료가 이뤄지고 있다. 레블로질을 포함한 약물치료는 대부분 비급여인 상태로 남아 있다.수혈 횟수와 빈혈 개선을 위해 혜성처럼 등장한 ‘레블로질’ 레블로질은 적혈구 생성 과정 중 후반기의 세포 성숙 과정을 촉진함으로써 수혈의존성 MDS-RS 빈혈 환자의 수혈 부담을 줄일 수 있는 세계 최초의 적혈구 성숙제(erythroid maturation agen, EMA)다.레블로질은  2020년 4월 3일, 미국에서 기존 적혈구생성촉진제(erythropoiesis-stimulating agent, ESA) 치료에 실패한데다 8주 이상 2단위(units) 이상의 적혈구 수혈이 필요한 △초저위험, 저위험, 중등도위험의 고리 철적혈모구를 동반한 성인 골수이형성증후군(Myelodysplastic syndrome with ring sideroblasts, MDS-RS) 치료제 △고리 철적혈모구와 골수증식성신생물, 혈소판증가증 등 3가지를 동반한 골수형성이상증후군(Myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis, MDS/MPN-RS-T) 치료제로 식품의약국(FDA) 승인을 받았다.2019년 11월 9일에는 수혈 의존성 베타 지중해빈혈 (Beta-Thalassemia) 치료제로 허가받았다. 이 적응증에 수혈 비의존성을 추가하려다  FDA의 부정적인 시그널을 읽고 BMS는 2022년 6월, 추가 신청을 자진 철회했다. 국내서는 2022년 5월 9일, 세가지 적응증이 한꺼번에 승인됐다. 레블로질의 최저위험(very-low-risk), 저위험(low-risk), 중등도 위험(intermediate-risk)의 MDS-RS에 대한 효과는 MEDALIST 3상 임상을 통해 입증했다. 총 229명의 환자가 참여했으며, 레블로질 투여군은 153명, 위약 투여군은 76명이었다. 환자들은 환자들은 3주 간격으로 1.0~1.75mg/kg의 레블로질 또는 위약을 피하주사로 투여받았다.1차 평가지표는 1~24주차의 8주 이상 지속되는 적혈구 무수혈(수혈 비의존) 기간의 달성이었다. 첫 24주 시점에서 레블로질 투여군의 38%(58/153)가 8주 이상 수혈 비의존을 달성해 위약군의 13%(10/76)대비 약 3배 높은 것으로 나타났다(p<0.001). 베이스라인의 수혈 부담을 기준으로 평가했을 때, 레블로질 투여군은 8주당 4단위 미만으로 수혈을 받던 환자의 80%(37/46), 4~6단위 환자의 37%(15/41), 6단위 이상의 환자의 9%(6/66)가 8주 이상 수혈 비의존을 달성해, 위약군(각각 40%(8/20), 4%(1/23), 3%(1/33)) 대비 우월한 결과를 보였다. 8주 이상 수혈하지 않아도 되는 것을 1차 평가지표로 삼은 것은 정상적인 적혈구의 수명은 보통 3개월 이상이지만, 수혈로 공급된 적혈구는 보통 3주일, 길어야 4주일에 불과하기 때문이다. 따라서 8주 이상 무수혈은 질병 자체가 호전되고 빈혈 교정이 가능할 수 있다는 의미로 받아들여진다. 2차 평가지표는 1~24주차 또는 1~48주차의 12주 이상 지속되는 적혈구 무수혈(수혈 비의존) 기간 달성이었다. 임상 연구 첫 24주 시점에서, 레블로질 투여군의 28%가 12주 이상 수혈 비의존을 달성해 위약군의 8% 대비 3배 이상 높은 것으로 나타났다(p<0.001). 또 48주 시점에서 레블로질 투여군의 12주 이상 수혈 비의존 달성 환자 비율은 33%로 위약군의 12% 대비 약 3배 높은 것으로 나타났다. 이는 투약 기간이 길어지더라도 레블로질이 위약 대비 우수한 수혈 비의존을 달성했음을 의미한다. 이같은 임상결과로 볼 때 저도위험군(최저위험, 저위험, 중등도위험)에 속하는 MDS의 만성빈혈에 따르는 수혈 의존성을 상당부분 완화할 수 있을 것이라고 정 교수는 강조했다. 골수를 자극해 적혈구 생성을 부추기는 ESA와 다르게 적혈구의 성숙을 돕는 특화된 기전의 EMA이기 때문에 이런 역할을 기대할 수 있다고 덧붙였다.정준원 교수는 “저도 위험군 골수형성이상증후군 환자에서 항암제 치료를 바로 시작하지 않고, 견디기 쉬운 치료법이 추가됐다는 데 의미가 있다"며 "항암제 투여를 두고 고민했을 환자들에게 중간에 쉬운 치료가 하나 생겼다"고 의미를 부여했다.약물요법 약물요법으로는 혜성처럼 등장한 레블로질을 비롯해 기존의 ‘레블리미드캡슐’(REVLIMID 성분명 레날리도마이드 lenalidomide)와 저메틸화제인 아자시티딘(azacitidine, 비다자주) 및 데시타빈(decitabine, 다코젠주)이 있다. 미성숙 골수아세포가 크게 증식해 급성골수성백혈병의 징조가 보이는 사람은 이 백혈병에 준하는 화학요법제를 투여하게 된다.레블리미드는 국내에서 5q 세포유전자 결손(del 5q)을 동반한 International Prognostic Scoring System(IPSS) 분류에 따른 저위험 또는 중등도-1-위험 골수형성이상증후군에서 수혈 의존적인 빈혈이 있는 환자의 치료제로 적응증을 획득했지만 아직 건강보험급여를 받지 못하고 있다. 이에 해당하는 환자가 극소수인 영향이 크다. 레날리도마이드는 자연살해(NK)세포를 활성화해 면역체계가 종양세포를 식별 및 제거하는 능력을 증강시킨다. 다발성골수종에서 종양살상 효과가 있는 것으로 알려져 있다. MDS에서는 del 5q에 영향을 미치는 CK1α의 분해를 유도하는 것으로 알려져 있다. 저메틸화제는 DNA의 메틸화를 방해하여 종양 억제 유전자가 회복되도록 유도한다. DNA 메틸화를 조절하지 않으면 세포가 빠르게 분열하고 결국 암이 된다. 저메틸화제는 저용량에서는 비교적 합병증도 적어 저강도 항암제로 통한다. 고용량에서는 세포독성을 유발하는 등 부작용이 세진다. 저메틸화제는 빠르게 분열하는 세포를 억압함으로으로써 MDS를 치료한다. 이는 MDS가 AML로 진행되는 속도를 지연시킨다. 저메틸화제는 저위험군의 빈혈을 보이는 MDS, 혈소판감소증 및 호중구감소증의 개선을 위해 투여한다. 이를 수혈 요구량을 줄이고 고위험군 환자의 생존기간을 연장시키는 간접적인 효과로 이어진다. 아자시티딘은 28일마다 7일간, 데시타빈은 28일마다 5일간 정맥주사한다. 아자시티딘은 불응성빈혈(RA), 환상철적모구가 있는 불응성빈혈(RARS)인데 호중구 감소증이나 혈소판 감소증을 수반하거나 수혈이 요구될 때, 골수아구 과잉 불응성빈혈(RAEB)이 있는 MDS 치료제로 적응증을 갖고 있다. 데시타빈은 이전 치료 경험 여부에 상관없이, 원발성 또는 속발성 골수형성이상증후군으로서 French-American-British(FAB) 분류에 따른 불응성빈혈(RA), 불응성 철아구성 빈혈(RARS), 골수아구과잉불응성빈혈(RAEB), 형질 전환중인 골수아구 과잉 불응성빈혈(RAEBT), 만성골수단핵구성 백혈병(CMML) 및 International Prognostic Scoring System(IPSS) 분류에 따른 intermediate-1,2(모든 중등도위험에 해당) 및 고위험군에 해당하는 MDS에 적응증을 갖고 있다.  저메틸화제는 효과가 나타나기까지 4~6주기(1주기가 4주간)의 치료가 필요하고, 반응이 있으면 치료를 지속하는 게 권장된다.이같은 약물치료에도 호전이 없다면 최후의 수단은 골수 유래 조혈모세포 이식이다. 화학요법제로 암세포를 싸그리 죽인 다음 골수를 이식해 조혈모세포를 싱싱한 것으로 전면 교체하는 방법이다. 다만 골수이식은 과거 항암제 치료로 인해 MDS가 발생할 경우에는 효과가 없을 수도 있다. 

2023-04-26 23:18:31

골수형성이상증후군(골수이형성증후군, Myelodysplastic Syndromes, MDS)는 골수의 조혈모세포가 고장나 골수에서 만들어지는 적혈구, 백혈구, 혈소판이 감소하는 질환이다. 미성숙 골수아세포의 비중이 20%미만이다. 골수 기능에 이상이 생겼지만 아직 암적인 특성을 가지지는 않았다. 하지만 시간이 흐르면 환자의 3분의 1은 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia, AML)으로 진행하며 적혈구 감소에 따른 수혈, 혈소판 감소로 인한 지혈장애, 백혈구 및 호중구 감소에 따른 감염 취약성에 노출된다.   MDS는 전암(前癌) 병변 단계로, 치료해도 낫지 않고 완치도 되지 않는다. 국내 신환 환자 수는 2009년 700명에서 2019년 1400명으로 늘었다. 누적 유병 환자수는 2009년 1500명선에서 2019년 6000명선으로 늘어났다. MDS는 전체 혈액암 환자의 약 10~15%를 차지하는 것으로 추정된다. 이와 상대되는 개념인 AML은 조혈모세포가 악성으로 변해 골수에서 증식해서 혈액을 통해 전신으로 퍼져나감으로써 미성숙 골수아세포가 골수나 말초혈액에서 20% 이상을 차지하는 것을 말한다. 악성세포가 정상세포를 침범하고 억제해 조혈을 방해하므로 MDS보다 훨씬 중증이고 전면적인 쇠약성이 나타난다. 정준원 연세대 세브란스병원 혈액내과 교수는 지난 17일 한국BMS제약이 서울상공회의소에서 가진 레블로질 미디어세션에서 "MDS는 혈액을 만들어 내기는 하지만 건강하지 않은 혈액세포가 나오기 때문에 '비효율적인 혈액'이 생성돼 결국은 백혈병으로 발전하는 질환"이라면서 "질환의 이름에서 보여지듯 '증후군'이기 때문에 여러 질환(증상)이 포함돼 있다"고 소개했다.MDS는 정확한 원인이 밝혀지지 않았으나 노화와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 실제로 2019년 국내 MDS 환자 수는 6000명이며 이 중 60대 이상이 3636명으로 전체 환자의 60% 이상을 차지하고 있다. 같은 MDS라도 고령일수록 사망위험이 증가한다. AML의 발병원인은 대략 유전적 소인(다운증후군, 클라인펠터증후군, 파타우증후군, 판코니증후군, 블룸증후군, 혈관확장성 운동실조증, 쌍생아 등), 흡연, 방사선, 화학약품(벤젠, 페인트, 제초제, 살충제), 전자파, 항암제(알킬화제 등) 등이 지목되는데 MDS도 어느 정도 이에 준해 원인을 추정해볼 수 있다.MDS의 진단MDS는 혈액검사를 통해 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 측정하고 비정상적 형태의 혈액세포를 관찰하는 게 진단의 기본이다. 여기서 MDS가 의심되면 골수검사를 통해 골수세포의 형성이상, 골수모세포 수, 골수세포 밀도 등을 확인해 확진하게 된다. 염색체의 수 또는 구조의 이상을 알아보기 위해 염색체 검사도 시행한다. 염색체 이상은  MDS의 예후를 예측하는 중요한 인자다.MDS의 특징적 증상MDS 환자에게 가장 흔한 증상은 적혈구 감소에 따른 빈혈이다. 일반적인 철 결핍성 빈혈과 달리 잘 치료되지 않기 때문에 불응성 빈혈(refractory anemia)이라고도 한다. 만성적인 빈혈 때문에 반복적으로 수혈하게 되면 철과잉증이 유발된다. 이에 따라 장기에 철이 축적되면 심근병증, 간섬유증, 내분비계질환이 생길 수 있다. 비정상적인 골수미세환경으로 인해 골수 및 뼈의 이상, 골수외 조혈에 의한 간비종대, 혈소판 감소에 따른 출혈경향 또는 반동적인 과응고경향에 의한 혈전증, 폐고혈압 등이 나타날 수 있다.  MDS 예후 예측을 위한 위험도 분류MDS는 세부질환 종류와 중증도에 따라 임상 경과와 예후가 달라진다. 현재 개정 국제예후점수시스템(Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R)을 통해 점수를 매겨 5가지 단계의 위험군으로 분류한다.최저위험(Very Low)은 IPSS-R 1.5점 이하, 저위험(Low)은 1.5 초과~3점, 중등도 위험(intermediate)은 3점 초과~4.5점, 고위험(high)은 4.5점 초과~6점, 최고위험(very high)은 6점 초과로 나뉜다. 정 교수는 MDS 환자 중 25%가 AML로 전환되는 데 걸리는 진행 소요 기간은 저위험군 10.8년, 중등도 위험군 3.2년, 고위험군 1.4년, 초고위험군 0.7년 정도(IPSS-R, 2012년 기준) 정도"라고 설명했다. 저도위험군(LR, Lower-Risk)은 최저위험 및 저위험 전체와 중등도 위험 중 낮은 단계의 절반을 포함하는 개념이다. MDS 환자의 77%가량은 저도위험군에 속하며, 주된 증상은 장기간 지속적으로 악화되는 빈혈이다.IPSS-R은 5가지 평가지표(예측변수)를 합산해 매겨진다.  세포유전학적(Cytogenetics) 위험도가 높을수록(정상보다 유전자변이가 심할수록), 미성숙 골수아세포 비율이 높을수록, 헤모글로빈 수치가 낮을수록, 혈소판 수치가 낮을수록, 절대호중구수(ANC)가 0.8 미만이면 각 지표의 IPSS 위험도 점수가 높아지고 총점도 높아진다. 적혈구 감소가 생명을 위협하는 경우는 거의 없지만 호중구 감소로 인한 감염, 혈소판 감소로 인한 출혈로 사망할 수 있다고 정 교수는 지적했다.   MDS의 세부질환 양태MDS-RS 고리철적혈모구 동반 골수형성이상증후군(Myelodysplastic syndrome with ring sideroblasts, MDS-RS)은 고리철적혈모구(RS, Ring Siderblasts, 환상철적모세포)가 15%이상(SF3B1 변이가 있는 경우에는 5% 이상)인 MDS를 말한다. RS는 핵 주위를 둘러싼 미토콘드리아 속에 철이 과다 축적돼 고리 모양이 형성된 적혈모구세포를 말한다. MDS 환자의 3분의 1은 고리철적혈모구를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 저도위험의 MDS 환자에서 주로 나타나며, 결국엔 만성 빈혈에 따른 수혈 의존성을 보이게 된다.MDS/MPN-RS-T환상 철적모세포 동반 골수이형성증후군 및 골수증식성신생물 동반 혈소판증가증(Myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis, MDS/MPN-RS-T)이 있다.혈소판 농도가  4500억개/L 이상의 혈소판증가증(thrombocytosis)을 갖고 있고, 골수적혈모구세포에서 RS가 15% 이상을 차지하며, 모세포의 5% 이하에서 적혈구와 과립의 전단계물질이 출현하는 등 이형성을 띠어 골수증식성 신생물의 특징을 갖는 것을 말한다. 2016년에 세계보건기구(WHO)가 규정한 개념으로 MDS 중에는 드문 하위유형이며 AML로 진입할 기미가 보이는 상태다. 

2023-04-25 17:00:15

대장암 병기별 진단 분포는 1기(40%), 2기(14%), 3기(13%), 4기(8%)다. 항암치료가 필요한 경우는 대장암 2기에서 고위험 재발 인자를 가진 경우와 대장암 3기, 4기이다. 대장암은 과거에 비해 표적항암제가 늘어나 항암치료 효과를 높이는 방법이 많아졌다.    윤진아 순천향대 부천병원 종양혈액내과 교수는 “수술 후 항암치료를 받은 대장암의 2기 환자 완치율은 75~90%, 대장암 3기 환자 완치율은 50~75%”라며 “4기는 통상적으로 완치가 어렵지만, 다른 암과 달리 대장암은 치료 계획을 잘 세워 치료 효과를 높인다면 4기이더라도 완치가 가능할 수 있다”고 말했다.   이어 “흔히 대장암 항암치료는 부작용이 심하다는 오해가 있는데, 사실이 아니다”며 “항암제 종류, 용량, 투여 속도 등에 따라 부작용 종류와 강도는 다르게 나타나며, 환자 기저질환이나 나이, 체질에 따라서도 다르다”고 설명했다. 그는 “치료 전부터 두려움으로 항암치료에 거부감을 갖기 보다는, 부작용을 최소화하면서 치료 효과를 극대화하는 개별화된 항암치료 옵션에 대해 종양혈액내과 전문의와 신중하게 논의하는 게 좋다”고 말했다.   대장암 치료 효과를 높이려면, 항암치료 중 영양 섭취와 건강한 식습관 유지가 중요하다. 항암치료 중에는 부작용으로 인해 당뇨병과 고혈압 등 기저질환이 악화할 수 있으므로 주의를 기울여야 한다. 항암치료 후 충분한 휴식과 꾸준한 운동으로 근력을 유지해야 하며, 금연·금주는 강력한 항암 효과를 가지므로 필수적이다. 항암치료 중에는 면역력이 떨어져 감염에 취약하므로 적극적인 예방접종과 손 위생 등 감염관리도 중요하다. 가족과 지인의 심리적 지원도 항암치료 효과 향상에 큰 도움이 된다.   대장암 치료 효과를 높이는 또 다른 방법은 컴퓨터단층촬영(CT)과 내시경을 이용한 추적관찰을 통해 재발을 조기에 발견, 대처하는 것이다. 수술 후 보조 항암치료를 받은 대장암 3기 환자의 경우 재발률이 수술 후 항암치료를 받지 않은 경우에 비해 20~30% 감소한다. 대장암 재발은 수술 후 18~24개월 사이에 발생하고 5년 동안 재발 소견이 없어야 완치로 판정되므로, 항암치료가 끝난 후에도 정기적 추적 관찰은 대장암 치료에 중요한 역할을 한다.   대장암 4기 또는 재발돼 전이성 대장암으로 진단된 환자들은 세포치료제, 표적치료제, 면역치료제의 적절한 조합을 통해 치료 효과를 높일 수 있다.   전이성 대장암 표적치료제로는 독일 머크의 ‘얼비툭스주’(성분명 세툭시맙, cetuximab), 로슈의 혈관내피세포성장인자(Vascular endothelial growth factor, VEGF) 억제 단일클론항체 겸 신생혈관억제제인 ‘아바스틴주’(Avastin 성분명 베바시주맙 bevacizumab), 사노피의 신생혈관 억제제인 ‘잘트랩주’(Zaltrap, 성분명 ziv-아플리버셉트, ziv-aflibercept), 바이엘의 다중표적치료제인 ‘스티바가정’(성분명 레고라페닙, Regorafenib), 제일약품이 일본 제약사 다이호로부터 도입한 ‘론서프정’(Lonsurf, 성분명 트리플루리딘·티피라실, Trifluridine·tipiracil) 등이 널리 사용되고 있다.   세툭시맙은 2009년에 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 상피세포성장인자수용체(EGFR) 저해제로서 야생형(자연형) KRAS을 가진 대장암에만 쓰인다. KRAS 변이 대장암에는 효과가 없어 쓰이지 않는다. 이 때문에 2012년 동반진단(therascreen KRAS test)을 통해 야생형(자연형) KRAS만을 걸러내는 단서조항이 달렸다. 암 표적치료에 유전자 동반진단이 허가된 것은 세툭시맙이 처음이다.   아바스틴과 잘트랩의 주성분은 각각 신생혈관억제 작용이 있어 노인성 황반변성에서 안구 내에 주사하는 용도로로 활용되고 있다.   스티바가는 VEGFR2 및 TIE2 타이로신키나제(tyrosine kinase)를 동시에 억제하는 다중 타이로신키나제 수용체(receptor tyrosine kinase, RTK) 억제제다.   트리플루리딘은 핵산유사체로서 암세포의 증식(DNA합성)을 방해하고, 티피라실은 티미딘 인산화세 저해제(a thymidine phosphorylase inhibitor)로서 트리플루리딘의 대사를 방해함으로써 생물학적이용률을 증진한다. 이런 표적치료제를 쓰려면 각각에 부합하는 동반진단이 선행돼야 한다. 그밖에 면역항암제(면역관문억제제) 등 새로운 암세포 돌연변이를 판별하려면 차세대염기서열 분석(NGS)을 실시해야 한다.   면역치료제는 전이성 대장암 환자 중 현미부수체불안정성이 높거나(MSI-H), 유전자 불일치 복구 결함(dMMR)이 확인된 환자들에게 사용할 수 있다. 이들은 전체 전이성 대장암 환자 중 3.5~5%에 불과하지만, 면역치료제 중 하나인 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)를 1차 치료제로 사용했을 때 무진행생존기간이 기존 세포독성 항암제의 두 배 이상으로 증가하고 부작용이 적은 것으로 나타났다.   유전자검사는 조직생검이나 수술 조직에서 시행하는 것이 일반적이나, 암 재발 여부를 확인할 때마다 침습적 검사 시행에 어려움이 있다. 최근에는 혈액·체액을 통해 비침습적인 방법으로 암세포 유전자를 확인할 수 있는 ‘액체생검’이 주목받고 있다. 액체생검은 조직 생검 보다 재검사 및 반복검사를 비교적 쉽게 할 수 있다. 수술 후 항암치료가 필요한 환자의 선별, 항암치료 중 중단 가능 여부 확인, 재발 여부 조기 파악 등 향후 치료 방향을 정밀하게 결정하는 데 도움이 된다. 향후 액체생검은 암 환자의 개인별 치료 계획을 결정하는 데 크게 기여할 것으로 기대된다.   대장암은 예방과 조기 발견이 핵심이다. 흡연·음주·고지방식이·비만 등 생활습관을 개선해 1차적으로 예방해야 한다. 증상이 나타나기까지 수년 이상 걸릴 수 있고 이미 증상이 나타났을 경우는 상당히 진행된 경우가 많으므로 증상이 없더라도 정기적으로 대장내시경 검사를 받는 것을 추천한다. 대장암의 가족력이 있다면 유전자검사를 통해 유전적 소인을 확인하고 유전상담을 통해 일정한 주기로 대장암 검진을 받아 조기에 발견하는 게 바람직하다. .   윤진아 교수는 “진행된 상태에서 대장암을 진단받았을 경우, 개인별 맞춤이 가능한 다양한 치료 방법이 있으므로 대장암을 전문으로 하는 소화기내과·외과·종양혈액내과·방사선종양학과·병리과·영상의학과들의 다학제적 논의를 통해 본인에게 맞는 최적의 치료 계획을 세우는 것이 필요하다“고 강조했다. 치료 과정에 적극적으로 참여하고 희망을 잃지 않으려는 환자의 의지는 무엇보다도 중요하다.  

2023-04-12 14:52:12

폐암은 전세계에서 매년 220만여명이 진단받고, 이 중 80~85%는 비소세포폐암(NSCLC)으로 진단받는다. 비소세포폐암 환자의 25~30%가량은 완치 목적으로 수술을 진행할 수 있을 만큼 초기에 진단이 이뤄지고 있다. 하지만 이들을 포함해 수술이 불가능한 환자는 표적항암제 또는 고식적 화학항암제로 치료받아야 한다.   비소세포폐암은 유전적, 병리적 원인이 세분화돼 있어 맞춤형 표적치료가 필요하다. 따라서 치료시 돌연변이 유전자의 신속한 검출이 중요하다. 임정욱 가톨릭대 여의도성모병원 호흡기폐암센터 교수(호흡기내과)의 도움말로 비소세포폐암의 표적치료에 대해 알아본다.   대부분의 진행성 비소세포폐암 환자들은 백금착제 항암제+면역항암제(면역관문억제제) 병용치료 또는 돌연변이 유전자에 대한 표적항암제 치료를 받게 된다. 환자가 표적치료제 대상 여부 판단이 늦어지는 만큼 폐암 치료가 늦어질 수밖에 없기 때문에 신속한 동반 유전자 돌연변이 검출이 중요하다.   표적항암제는 약 10년 전 부터 본격적으로 폐암 치료에 사용됐다. 주로 암세포의 신호전달체계를 조절하는 효소를 억제하는 치료 기전을 갖고 있고, 대부분 경구약이다.   특정 돌연변이가 있는 환자들에서 사용이 가능하다. 대표적으로 상피세포성장 인자수용체(EGFR) 돌연변이가 있으며, 국내에서는 비소세포폐암 환자의 30~40%가 이에 해당한다.   이에 대한 1차 치료제로 지오트립 등 2~3세대 EGFR 표적치료제를 처방할 수 있다. EGFR 변이-TKI 계열 비소세포폐암 항암제 1세대로는 아스트라제네카의 이레사, 로슈 ‘타쎄바정’(Tarceva 성분명 엘로티닙, erlotinib) 등이 있다.   2세대는 화이자의 ‘비짐프로정’(Vizimpro, 성분명 다코미티닙, Dacomitinib), 베링거인겔하임의 ‘지오트립정’(Giotrif 성분명 아파티닙, afatinib) 등이다.   3세대로는 아스트리제네카 ‘타그리소정’(Tagrisso, 성분명 오시머티닙, Osimertinib), 유한양행의 ‘렉라자정’(LECLAZA, 레이저티닙 lazertinib), 중국 항서제약 및 미국 EQRx의 신약후보물질인 오몰러티닙(Aumolertinib, 옛 알모너티닙 almonertinib, 중국서만 승인) 등이 있다. 현재 국내에서는 1차 치료제로 효과를 보지 못한 환자에게 2~3세대를 사용할 수 있다.   4세대 표적치료제까지 연구 개발 중이다. 현 보험체계에서는 EGFR 표적치료 내성 유전자인 T790M이 발생 시 렉라자, 타그리소를 사용할 수 있다.   EGFR 돌연변이 외에도 역형성 림프종 인산화효소 (ALK) 돌연변이와 ROS1 돌연변이도 중요하다. 각각 전체 비소세포폐암의 약 3.8%, 2.6%를 차지한다.   ALK 돌연변이에 대해서는 로슈의 ‘알레센자캡슐’(ALECENSA, 성분명 알렉티닙, alectinib), 일본 다케다의 ‘알룬브릭정’(Alunbrig 성분명 브리가티닙 Brigatinib) 등 2세대 ALK 억제제를 사용할 수 있다. 3세대 ALK 양성 비소세포폐암 치료제로는 '로비큐아정'(LORVIQUA, 성분명 로라티닙 lorlatinib)이 국내 허가를 받은 상태다.   ROS1 변이 동반 비소세포폐암에서는 1차 치료제로 한국화이자의 1세대 ALK 억제제인 ‘잴코리캡슐'(XALKORI, 성분명 크리조티닙 crizotinib)이 사용 가능하다.   이밖에 차세대 염기서열 분석(NGS)을 통해서만 찾아낼 수 있는 표적 가능 유전자 돌연변이 BRAF 변이에 쓰는 노바티스의 BRAF 억제제인 ‘라핀나캡슐’(Rafinlar 또는 Tafinlar, 성분명 다브라페닙, dabrafenib), 노바티스의 MEK 억제제인 ‘매큐셀정’(Meqsel 또는 Mekinist, 성분명 트라메티닙, trametinib) 등이 있다.   MEK 유전자는 BRAF 유전자와 함께 작용하기 때문에 MEK을 차단하는 약물은 BRAF 유전자 변이 악성종양 치료에 도움을 줄 수 있다.   MET 엑손14 결손 비소세포폐암 치료제로는 한국노바티스의 ‘타브렉타정’(Tabrecta 성분명 카프마티닙 capmatinib)을 처방한다.   RET 변이에 한국릴리의 세계 최초의 RET(rearranged during transfection) 유전자변이 또는 유전자융합 표적 경구용 항암제 ‘레테브모캡슐’(Retevmo 성분명 셀퍼카티닙 selpercatinib)을 쓸 수 있다.   NTRK 변이에 바이엘의 ‘비트락비캡슐’ ‘비트락비액’(Vitrakvi, 성분명 라로트렉티닙 Larotrectinib), 로슈의 ‘로즐리트렉캡슐’(Rozlytrek 성분명 엔트렉티닙, entrectinib) 등을 각각 표적치료제로서 사용할 수 있다. 현재 대부분의 상급 종합병원에서는 이들 BRAF, MEK, MET, RET 변이 유전자들에 대한 동반진단 NGS를 시행하고 있다. 유전자 돌연변이 확인 시 바로 약제 처방이 가능하다.   폐암에 비교적 흔한 KRAS 돌연변이에 대해서 특별한 표적치료제가 없었으나, KRAS G12C 변이 비소세포폐암에서 암젠의 ‘루마크라스정’(Lumakras, 성분명 소토라십, sotorasib) 사용이 가능해졌다. 2021년 ‘뉴잉글랜드저널오브메디신’(NEJM)에 발표된 연구 결과 따르면 루마크라스는 KRAS G12C 돌연변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암 환자의 80% 이상에서 높은 질병 조절률도 나타났다.   여의도성모병원은 2022년 5월부터 국내 최초로 폐암 돌연변이 'KRASG12C' 선별을 위해 미국식품의약국(FDA) 승인 동반진단검사인 'therascreen KRAS RGQ 동반진단검사를 시작했다. 국내에서 제일 빠른 폐암 진단(2~5일 이내)과 EGFR, ALK, ROS1, KRASG12C를 포함한 표적 가능 유전자 돌연변이 분석을 신속하게 진행하고 있다.   임정욱 교수는 “EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET엑손14결손, RET, NTRK, EGFR T790M 결과를 국내에서 가장 빠르게 내고 있어 비소세포폐암 환자의 신속한 항암 치료가 가능하다”며 “최근 급여화된 동반진단 NGS 검사도 직접 진행 가능하여 2차, 3차 항암치료까지 미리 계획할 수 있다”고 말했다. 

2023-03-27 20:36:15

박원명 가톨릭대 여의도성모병원 정신건강의학과 교수팀(우영섭 교수, 장승호원광대학병원 정신건강의학과 교수)는 지난 20년간의 우울증 약물치료 트렌드를 종합한 결과를 논문으로 냈다. 연구팀은 2002년 초판 이후, 2006년, 2012년, 2017년, 2021 등 총 4차례 개정된 한국형 우울장애 약물치료 지침서(The Korean Medication Algorithm Project for Depressive Disorder, KMAP-DD)를 고찰해 논문으로 정리했다. 이 지침서는 대한우울조울병학회와 대한정신약물학회가 공동 주관해 만들어졌다. 논문은 정신병적 양상, 비전형적 양상, 혼재성 양상, 멜랑콜리아 양상, 계절성 및 불안증 동반 등 다양한 임상상황과 중증도에 따른 주요우울삽화의 치료와 지속성 우울장애, 파괴적 기분조절부전장애 등 기타 우울장애에 대한 약물치료 알고리듬 및 지침의 변화를 분석했다. 또 노인과 소아 청소년에 대한 약물치료의 변화 역시 포함했다.박원명 교수는 연구 결과 “전반적으로 항우울제(atypical antipsychotics, AD) 단독치료가 우선 권고되는 가운데, 정신병적 증상이 동반되었거나 중증과 같이 빠른 증상 호전이 필요한 경우에는 비정형 항정신병약물(atypical antipsychotics, AAP)의 병합 사용 권고가 증가하고 있었다”고 밝혔다. 또 “ 특히 비정형 항정신병약물의 적극적 사용이 외국의 근거중심 임상진료지침과 다른 부분이었고, 새로운 기전의 항우울제에 대한 권고수준이 점차 높아지고 있다는 점 또한 확인할 수 있었다”고 덧붙였다. 이번 연구는 SCI급 국제학술지인 ‘임상의학저널(Journal of Clinical Medicine, IF=4.964)’ 2023년 2월호에 게재됐다. 다음은 논문의 요약. 정신병적 특징이 없는 주요 우울 삽화KMAP-DD 2002에서는 항우울제(AD) 단독요법이 1차 전략이었다. KMAP-DD 2006에서 AD 단독요법은 경증 및 중등도의 주요우울 삽화에 대한 선택적 치료제(Treatment of choice, TOC)였으며 중증 주요우울 삽화에 대한 1차 전략이었다. KMAP-DD 2012 이후 AD 단독 요법은 경증 및 중등도 주요 우울 삽화에 대한 TOC였습니다. 중증 주요우울 삽화의 경우 KMAP-DD 2012에서는 AD 단독요법을 사용하였고, KMAP-DD 2017 이후에는 AD + AAP 병용요법이 1차 전략에 추가됐다. 또한 AD+AAP는 2010년대 이후 여러 임상 연구와 메타 분석을 통해 난치성 우울증에 대한 효과가 있다고 보고돼 임상 현장에서 선호되고 있다. 그러나 초기 치료로 국내서 AD + AAP가 선호되는 것은 AD 단독 요법을 권장하는 외국 임상지침과 다르다.외국에서는 AD+AAP 병용이 AD 단독요법보다 안정성, 약제내성, 비용 대비 편익성의 측면에서 우월하다는 확고한 근거가 아직 부족하다는 이유로 AD 단독요법을 권고하고 있다. 그러나 AD 단독요법은 초기 반응률이 40~60%로 낮고, 관해율(증상이 악화되지 않는 비율) 역시 20~30% 수준이어서 제한적이다. 또 충분한 효과를 나타내기까지 약 4~6주가 소요된다. AD + AAP는 이러한 한계를 극복하기 위해 지속적으로 연구되어 온 치료 전략으로, 최근 메타 분석에서는 AD 단독 요법에 비해 우수한 치료 효과가 보고되었다. 그러나 AD 단독요법에 실패한 환자들을 대상으로 연구를 진행한 결과 초기 치료에 적용하기에는 효과가 제한적이었다. 우울증 환자의 50% 이상이 2~3가지 이상의 약물을 복용하고 있다는 해외 보고를 고려할 때, AAP를 포함한 병용 요법은 아직 근거가 충분하지 않더라도 임상 상황에서 선호되는 것으로 보인다. 정신병적 특징이 있는 주요 우울 삽화KMAP-DD 2002에서는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 항정신병 약물(정형 약물)의 병용이 1차 전략이었고, KMAP-DD 2006 이후에는 AD + AAP가 일관되게 TOC였다. AD+AAP가 정신증적 특징을 동반한 우울증에 미치는 우수한 효과는 일관되게 보고되고 있다. KMAP-DD 2017 이후 비정형 항정신병 약물인 에스시탈로프람(Escitalopram)과 아리피프라졸(Aripiprazole0에 대한 높은 선호도가 두드러졌다. 아리피프라졸은 국내에서 주요우울장애 적응증을 획득했고, 에스시탈로프람은 높은 안전성과 유효성을 몇몇 연구에서 보인 게 임상의의 약물 선택에 영향을 미친 것으로 보인다.기타 우울증 아형에 따른 치료 전략 및 약물 선호도의 변화비정형 특징 우울증 (Atypical Features)KMAP-DD 2006이 발표된 이후로 AD 단독요법이 1차 전략으로 일관되게 채택됐다. 비전형적 우울증의 특징은 체중증가, 수면과다, 과식증이다. 따라서 임상의들은 AD에 다른 약물을 추가할 경우 비정형 증상이 악화될 위험이 높기 때문에 AD 단독요법을 선호한다.계절성 우울증(Seasonal Pattern)KMAP-DD 2006이 발표된 이후 AD 단독요법이 1차 전략이었다. 약물로는 에스시탈로프람과 부프로피온(Bupropion)이 매우 선호됐다. 다른 아형의 우울증과 달리 부프로피온은 계절성 질병 패턴에 매우 선호된다. 부프로피온의 예방 효과는 계절성 정동장애 환자 1042명을 대상으로 한 메타분석에서 보고된 바 있다.내재적 우울증 (Melancholia) KMAP-DD 2006에서 AD 단독요법은 내재적 우울증에 대한 1차 전략이었다. 2012년 KMAP-DD 이후 ‘멜랑콜리아’로 용어가 변경되어 AD 단독요법이 1차 전략이 됐다. 약물로는 에스시탈로프람과 벤라팍신(Venlafaxine)이 선호됐다. 과거에는 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants, TCA)가 우울 증상에 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective Serotonin Reuptake Inhabator, SSRI)보다 선호되는 경향이 있었으나, 최근에는 두 약물의 효과에 큰 차이가 없는 것으로 나타났다. TCA는 국내에서 사용이 지속적으로 감소하고 있으며, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)인 벤라팍신이 여전히 선호도가 높다.지속성 우울장애(기분부전장애, Persistent Depressive Disorder, Dysthymic Disorder)기분부전장애의 경우 KMAP-DD 2006, 2012에서는 AD 단독요법이 TOC였다. DSM-5 기준에 따라 지속성 우울장애로 용어가 변경된 후에도 AD 단독요법은 KMAP-DD 2017 및 2021에서 여전히 TOC였다. 지속성 우울장애 환자에 대한 56건의 피험자 무작위 배정 임상시험(Randomized Controlled Trials, RCT)를 포함하는 메타분석에서 대부분의 AD는 유의미한 효과를 보였고, 부작용이 투약 중단의 주요 원인으로 지목됐다. 이에 따라 임상의들은 다른 약물을 병용하기보다 부작용을 최소화하고 치료 효과를 높이기 위해 AD 단독요법을 선호한다.복합우울증 (Mixed Features)복합우울증의 경우 AD + AAP 병용요법 및 AD + 기분 안정제(mood stabilizers, MS)가 KMAP-DD 2017 및 2021의 1차 전략이었습니다. 루라시돈(Lurasidone) 및 지프라시돈(Ziprasidone)과 같은 AAP와의 병용요법이 최근 주류를 이루고 있다.불안형 우울증(Anxious Features)불안형 우울증에서 AD 단독요법과 AD + AAP 병용요법이 KMAP-DD 2017 및 2021의 1차 전략이었다. 불안우울증의 경우 치료 결과가 좋지 않은 것으로 알려져 치료 효과를 높이기 위해 다양한 방법이 시도되고 있다. 그 중 아리피프라졸 또는 쿠에타핀(Quetiapine)과 같은 AAP 병용요법이 효과적인 것으로 여겨진다.소아·청소년의 치료 전략 및 약물 선호도 변화경증~중등도인 경우 KMAP-DD 2012에서는 AD 단독요법, KMAP-DD 2017에서는 TOC가 1차 전략이었다. KMAP-DD 2021에서는 AD 단독요법이 소아의 TOC, 청소년의 1차 전략이었다. 어린이와 청소년 모두에게 에스시탈로프람은 초기 항우울제로서 TOC였다. 소아 및 청소년 우울증의 경우 에스시탈로프람이 위약에 비해 기능 및 증상 개선 효과가 월등한 것으로 나타났다. 그 중  청소년 그룹에서 더 큰 우위를 보였다.이는 ‘기분 및 불안 치료를 위한 캐나다 네트워크’(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment, CANMAT)에서 AD인 플루옥세틴(Fluoxetine)을 최고 기준인 1단계로 권고한 것과는 다른 결과다. 에스시탈로프람의 안정성과 부작용 감소는 임상의가 이 약을 고려하는 포인트다.정신병적 특징 없는 중증인 경우 KMAP-DD 2012에는 AD 단독요법이었고, KMAP-DD 2017에는 AD+AAP가 1차 전략으로 추가됐다. KMAP-DD 2021에서 AD 단독 요법과 AD + AAP는 어린이와 청소년 모두를 위한 1차 전략이었습니다. 약물로는 에스시탈로프람(소아)과 에스시탈로프람 및 플루옥세틴(청소년)이 TOC였다. 소아·청소년의 경우 중증 우울증의 약 40~90%가 하나 이상의 정신질환을 동반하며 치료 결과가 좋지 않다. 치료 초기 단계에서 효과를 높이기 위해 임상의들이 AAP 병용요법으로 기울어졌음을 의미한다.정신병적 특징을 동반한 중증KMAP-DD 2012년부터 AD+AAP가 TOC로 되어 있으며, 약물 중에서는 에스시탈로프람과 아리피프라졸이 선호된다.노인의 치료 전략 및 약물 선호도 변화경증에서 중등도KMAP-DD 2012 이후, AD 단독요법과 에스시탈로프람이 TOC였다.  노인들은 다양한 질병에 걸쳐 많은 약을 복용하는 경우가 흔해 약물 상호작용을 고려해 단독 약물요법이 선호된다. 정신병적 특징 없이 중증KMAP-DD 2012에서는 AD 단독요법이 1차 전략으로 추가됐고, KMAP-DD 2017부터는 AD+AAP가 1차 전략으로 추가됐다. 노인의 중증 우울증은 자살 위험이 매우 높다. 따라서 노인 우울증에서 AAP 사용은 부작용에도 불구하고 임상의들은 AAP를 추가함으로써 효과적이고 빠른 결과가 나오길 선호한다. 정신병적 특징을 동반한 중증KMAP-DD 2012 이후 AD + AAP, 에스시탈로프람, 아리피프라졸 등이 TOC였다. 아리피프라졸의 경우 노인성 치료저항성우울증( Treatment-Resistant Depression, TRD에서 AD과 병용하면 다른 AAP에 비해 치료효과가 높고 항콜린작용, 졸림, 대사증후군 등의 부작용이 적다고 보고된 바 있다. 여성의 치료 전략 및 약물 선호도의 변화월경전 불쾌장애(Premenstrual Dysphoric Disorder)AD 단독요법은 KMAP-DD 2006에서 1차 전략이었고 KMAP-DD 2017의 TOC로 선정되었다.산후 우울증(Postpartum Depression)경증~중등도일 경우 AD 단독 요법은 KMAP-DD 2006의 1차 전략이었고 KMAP-DD 2017의 TOC였습니다. AD + AAP는 KMAP-DD 2021의 1차 전략에 추가됐다. 2006년 KMAP-DD에서는 AD 단독요법이 1차 전략이었으며, KMAP-DD 2012에서는 AD+AAP가 1차 전략으로 추가됐다. 정신병적 양상을 동반한 중증 산후 우울증의 경우 KMAP-DD 2006년부터 AD + AAP가 TOC로 지정되었으며, MS + AAP는 KMAP-DD 2012에서만 1차 전략으로 추가됐다. 산후우울증이 심하면 양극성장애가 나타날 위험이 높아 최근에는 AD+AAP를 우울증 치료 시작부터 조기에 투입하는 경향이다. 임신 중 우울증 경증~중등도일 경우 KMAP-DD 2017에서는 AD 단독요법이 TOC였으나 KMAP-DD 2021에서는 1차 전략이었다. 정신병적 특징을 동반한 중증 우울증의 경우 AD + AAP가 KMAP-DD 2017의 TOC였으나 KMAP-DD 2021에서는 전기자극치료(Electroconvulsive therapy, ECT)에 대한 선호도가 더 높았다. 임신 중에 발생하는 심한 우울증은 자살 위험이 높은 정신과적 응급 상황이다, 따라서 임상의의 보다 적극적인 치료 개입이 필요하며 그 과정에서 ECT와 같이 치료 효과가 빠른 치료법이 선호되고 있다 치료 저항성 우울증(TRD)의 정의KMAP-DD 2021에서 TRD의 정의에 대한 설문조사를 실시한 결과, 응답자의 21%가 “서로 다른 계통의 항우울제 2종 이상을 사용하여 적절한 치료를 받았음에도 불구하고 반응이 부적절하다”고 답했고, 응답자의 44%는 “두 가지 유형의 항우울제와 한 가지 비정형 항정신병 약물을 사용한 적절한 치료에도 불구하고 부적절한 반응을 보였다”고 답했다. 그러나 합의는 이루어지지 않았다. Gaynes 등이 260개 논문을 분석한 결과, TRD의 정의에 대한 합의가 이뤄지지 않았다. TRD의 가장 일반적인 정의는 “최소 2회의 적정한 기간과 용량이 소요된 이전 치료에도 불구하고 실패한 우울증”이다. 합일된 정의를 내리려면 추가적인 연구가 필요하다.

2023-02-14 21:15:35

2002년 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받아 20년간 독점적 지위를 누려온 애브비의 명불허전 블록버스터인 ‘휴미라주’(Humira 성분명 아달리무맙 Adalimumab)의 바이오시밀러가 본격 출하되기 시작한다.    암젠은 항 종양괴사인자-알파(TNF-α) 단일클론항체인인 휴미라의 바이오시밀러인 ‘암제비타’(Amjevita, Amjeadalimumab-atto)를 미국 시장에서 지난 1월 31일부터 출시한다고 이날 발표했다.   2016년 9월 23일, FDA의 허가를 받은 암제비타는 휴미라의 퍼스트 바이오시밀러다. 휴미라의 물질특허는 가장 핵심적인 물질특허가 2016년에 끝나지만 애브비가 특허 방어를 위해 추가로 132개의 특허를 추가 등록했다. 부차적으로 핵심적인 특허가 2018년 대부분 만료되고, 최종적으로는 모든 특허가 2034년에야 종결된다. 다만 2023년 상반기에 웬만한 핵심특허가 종결됨에 따라 올해부터 바이오시밀러가 풀리기 시작한다.   미국에서는 정부와 여론이 오리지널보다 15~35% 저렴한 바이오시밀러를 개발하고 쓰도록 권장하고 있지만 지재권 방어에 강력하게 나서는 오리지널 업체의 기득권 유지 노력 때문에 2022년 12월말 기준 허가된 바이오시밀러는 총 40개다.   휴미라에 대한 바이오시밀러가 8개로 가장 많이 허가됐고 다음으로 뉴라스타 6개, 허셉틴 5개, 아바스틴 및 레미케이드 각각 4개, 뉴포젠 및 리툭산 각각 3개 순이다. 2022년에 총 7개의 바이오시밀러가 허가돼 가장 많이 탄생한 한 해가 됐다.   애브비도 결국 여론의 비난에 끝까지 저항하지는 못하고 애브비는 바이오시밀러 업체와 협상을 통해 바이오시밀러 출시를 늦추는 전략을 썼다. 지적재산권을 공유하는 대신 소정의 로열티를 챙기는 방식이다.   현재 미국에서 허가된 휴미라의 바이오시밀러는 암젠 암제비타, 삼성바이오에피스/오가논의 ‘히드리마’, 베링거인겔하임 ‘실테조’, 알보텍/테바의 ‘AVT02’, 화이자의 ‘아브릴라다’, 비아트리스(옛 마일란 및 화이자 제네릭 부문 간 합병 신설기업)/휴지필름쿄와기린의 ‘훌리오)’, 산도스(노바티스)의 ‘히리모즈’, 코헤루스바이오사이언스의 ‘유심리’ 등 8개다.   이 중 암제비타가 1월 31일로 제일 출시가 빠르고 삼성, 베링거, 비아트리스, 알보젠 등이 7월 전후에 제품을 내놓을 것으로 예상된다. 9월에는 산도스, 올 연말 가까이에 화이자와 코헤루스바이오가 제품을 출시할 예정이다.   암제비타(40mg 용량)는 휴미라의 도매상 공급가보다 55% 저렴한 가격으로 출하한다. 하지만 실제 소비자가 지불할 암제비타의 의약품 가격은 고작 휴미라보다 5% 낮은 수준으로 줄어들 전망이다.   여기에 ‘암제비타’는 ‘휴미라’의 현행 권장 소비자가격에 비해 5% 추가로 저렴한 권장 소비자가격으로 공급이 이루어지게 된다. 왜냐하면 미국에서는 독특한 의료보험시스템 때문에 미국 의료보험사로부터 급여를 받으려면 거간꾼(middlemen)이라고 불리는 PBM(Pharmacy benefit manager)들이 나서서 보험사와 제약사, 병의원, 약국 사이에서 리베이트를 나눠 먹는 것을 교통정리해주기 때문이다. 결국 약가 절감분 55%에서 소비자 인하분 5%를 뺀 50%에 달하는 비용이 소비자 혜택으로 이어지지 않고 영리 추구의 각 주체들에게 분배돼 누수되는 것이다. 미국에서는 이런 주체별 리베이트가 합법적이다.   암제비타는 휴미라와 마찬가지로 무구연산염(citrate-free) 제제다. 무구연산염 제제는 주사 부위의 통증이 덜하다는 장점을 갖고 있다. 베링거인겔하임의 실테조, 비아트리스의 훌리오, 화이자의 아브릴라다 등 총 4품목 무구연산 제제여서 더 경쟁력이 있다.   미국 식품의약국(FDA)은 2021년 10월 18일 베링거인겔하임의 실테조를 FDA 사상 두 번째로, 휴미라의 교체가능한(Interchangeable) 첫 바이오시밀러로 승인했다. 교체가능한 바이이오시밀러란 처방 의사의 개입 없이 약국에서 대체처방이 가능한(Pharmacy-level substitution) 품목을 말한다. 따라서 값싼 바이오시밀러를 투여하려는 의료소비자의 선택 폭이 넓어지고 업체 간 경쟁이 촉발될 수 있다.   하지만 아직 실테조 외에는 휴미라의 교체가능한 바이오시밀러는 나오지 않고 있다. 대체가능 바이오시밀러가 되기 위해 AVT02이 승인 대기 중이며, 아브릴라다, 암제비타는 임상시험을 진행 중이다. 무구연산 제제인데다가 교체가능 승인까지 얻어야 비로서 휴미라를 견제할 위상이 자리잡힐 것으로 보인다.   출시가 가장 늦은 약점을 갖고 있는 화이자의 아브릴라다는 주력 용량인 40mg/0.8mL 외에 유일하게 최저 용량인 10mg/0.2mL과 바이알을 출시하는 등 선택지가 많은 게 강점이다.   무구연산 제제가 아닌 삼성, 알보젠, 산도스, 코헤루스바이오의 제품들은 당분간 저렴한 약가로만 시장을 공략해야 할 것으로 보인다.   한국의 셀트리온은 유럽에서 이미 ‘유플라이마’로 삼성보다 먼저 진출했다. 하지만 삼성은 2022년 8월 ‘히드리마’의 고농도 제형을 미국에서 승인받았다. 아달리무맙의 고농도 제형은 미국에서 휴미라와 히드리마만 허가받았다. 고농도 제형은 투약량과 투여 횟수를 줄일 수 있어 환자의 편의성을 높여줄 수 있다.   이에 셀트리온도 고농도 제형을 개발, 2020년에 미국 FDA에 허가신청을 내고 결과를 기다리는 중이다. 아울러 유플리마를 휴미라의 데체가능한 바이오시밀러로 인정받기 위해 3상 임상을 FDA에 신청한 상태다. 미국 시장에서는 삼성에서 밀리는 셀트리온이 역전에 성공할지 관심이 주목된다.   한편 휴미라는 역대 의약품 중 가장 많은 돈을 벌어준 화수분으로 꼽힌다. 휴미라는 2003년 출시부터 2022년까지 누적 매출액 2190억달러를 기록해 누적매출 세계 1위를 유지하고 있다. 2022년까지 누적 매출액 2위는 비아트리스의 고지혈증 치료제 ‘리피토정’(1720억달러), 3위는 화이자의 자가면역질환 치료제 ‘엔브렐주사’ 등이다.   특허만료 및 바이오시밀러 등장 후에 2028년까지는 누적 매출액 기준으로 휴미라가 1위를 유지할 것으로 전망된다. 이후에는 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)가 1위를 차지할 것으로 보인다. 키트루다는 2015년 출시부터 2022년까지 누적 매출 770억달러를 기록했다. 2023년부터 2028년까지 1790억 달러의 매출을 기록할 것으로 예상된다. 

2023-02-01 13:52:50

전 세계 인구의 10%가 만성신장질환(chronic kidney disease, CKD)을 앓고 있지만, 타인들은 그들이 환자인 것도 모르고 지낸다. 만성신장질환이라고 정확히 명시된 적응증을 가진 약들도 드물다. 대개는 안지오텐신 전환효소 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI) 또는 안지오텐신수용체차단제(angiotensin receptor I blocker, ARB) 계열의 고혈압약, 스테로이드, 오프라벨 치료제를 만성신장질환 치료제로 여기고 버티는 실정이다. 미국에서만 CKD 치료에 연간 1200억달러 이상을 지출하며, 그 중 대부분은 투석, 이식, 신장기능이 떨어진 후의 지지치료에 사용되고 있다. 신장질환의 진행을 막는 치료제는 거의 없다. 하지만 연구자들이 신장질환에 대한 이해와 통찰력을 얻음에 따라 다소 희망적인 변화가 엿보이고 있다.내년에 미국 식품의약국(FDA)에 신약승인신청(NDA)가 접수돼 2024년 중 승인 여부가 결정될 약물을 중심으로 내년 초에 허가가 날 신장 관련 질환 치료제에 대해 알아본다. 치눅테라퓨틱스의 ‘아트라센탄’미국 워싱턴주 시애틀에 본사를 둔 치눅테라퓨틱스(Chinook Therapeutics)는 엔도텔린A형(endothelin A, ETA) 수용체의 선택적 길항제인 아트라센탄(atrasentan)으로 면역글로블린A신병증(immunoglobulin A nephropathy, IgAN)에서 ‘Align’ 3상 연구, 단백뇨성 사구체질환(proteinuric glomerular diseases)에서 ‘Affinity’ 2상 연구를 진행 중이다. IgAN 3상은 내년에 예비결과가 나올 것으로 기대하고 있다.애브비로부터 도입한 이 소분자물질은 신장의 염증 및 섬유화 촉진과 관련된 단백질인 엔도텔린A 수용체을 차단하도록 설계됐다. 엔도텔린A(ETA) 수용체 길항제로서 엔도텔린(ET-1)과 그 수용체의 결합을 방지해 메산지움 세포(mesangial cell) 활성화(증식), 사구체 내압, 사구체 투과성, 단백뇨 등을 억제한다. Align 3상의 대리지표(surrogate endpoint)는 단백뇨다. 이 회사의 CEO인 에릭 도브마이어(Eric Dobmeier)는 “단백뇨 지표는 IgA신증에 대한 가장 강력한 바이오마커이며 FDA의 빠른 승인을 위한 대리지표 역할을 할 수 있다”며 “혈압을 낮추는 약물 외에 단백뇨를 20~30% 줄일 수 있는 약이 나온다면 임상적으로 의미가 있다”고 말했다. 2022년 11월 18일 개최된 미국신장학회(ASN)에서 치눅테라퓨틱스는 아트라센탄이 단백뇨를 50~60% 낮춰 신장기능을 장기간 보전할 수 있다고 보고했다. 이 회사가 개발 중인 또 다른 화합물인 BION-1301도 2상을 진행 중이다. 이 신약후보는 질병 진행 초기 단계에서 갈락토스 결핍 IgA 분자(galactose-deficient IgA molecule)를 보일 때 IgAN 진행에 제동을 거는 기전을 갖고 있다. 도브마이어는 “갈락토스 결핍 IgA 분자는 비정상적이므로 환자의 면역체계는 이와 결합하는 IgG 항체를 생성하고, 면역복합체를 형성하는 방향으로 반응한다”며 “BION-1301을 사용하면 성숙한 형질세포(mature plasma cell)를 고갈시키면서 이러한 비정상적인 IgA 분자가 처음부터 형성되는 것을 방지할 수 있다”고 설명했다. 잠재적으로 질병 교정 메커니즘을 갖는 약물로 최대 70%의 단백뇨 감소가 관찰되고 있다고 덧붙였다. 그는 “그러나 아직은 소수의 환자를 대상으로 한 단일군 임상시험”이라며 “BION-1301과 아트라센탄이 매우 보완적인 접근법이라고 생각한다”며 “궁극적으로 이들 약물을 병용요법으로 개발하고 싶지만, 현재는 각각 개별 약물로 임상시험 중”이라고 말했다. 도브마이어는 “신장 족세포(podocytes, 신장 기저세포) RNA 시퀀싱을 통해 세포의 유전적 유형을 살펴본 다음 특정 세포 유형에서 신장질환의 진행을 멈추거나 늦추는 방법을 모색 중”이라며 경우에 따라서는 약물 처방에 적합한 환자를 유전자검사로 선별할 수 있음을 시사했다. 트래비어테라퓨틱스 ‘스파센탄’아트라센탄보다 진화된 기전의 치료제가 미국 캘리포니아주 샌디에이고의 트래비어테라퓨틱스(Travere Therapeutics)의 IgAN 신약후보물질 스파센탄(sparsentan)이다. 스파센탄은 엔도텔린 안지오텐신 수용체 길항제(Dual Endothelin Angiotensin Receptor Antagonist, DEARA)로서 엔도텔린A 수용체(ET AR)와 안지오텐신II 아형1 수용체(AT 1R)를 이중 선택적으로 표적한다. 만약 승인된다면 FDA 사상 최초의 비(非) 면역억제제 계열 IgAN 치료제가 된다. 스파센탄은 2022년 5월 16일, FDA ‘우선심사’ 대상으로 지정됐다. 이에 따라 2022년 11월 17일까지 승인 여부가 결정날 예정이었으나 2023년 2월 17일로 심사기한이 3개월 연장됐다. FDA는 다른 IgAN 신약과 마찬가지로 간에 대한 위험평가모니터링전략(Risk Evaluation Monitoring Strategy, REMS) 자료를 살펴봐야 한다면 승인 결정을 미뤘다.전임상시험 데이터에 따르면 희귀 만성 신장질환에서 엔도텔린A형 및 안지오텐신II의 1형(아형) 경로를 모두 차단하면 단백뇨가 감소하고 신장 족세포가 보호되며 사구체경화증 및 메산지움세포(mesangial cell) 증식이 방지된다. 스파센탄은  IgAN 관련 임상 가운데 최대 규모인 3상 ‘PROTECT’ 임상시험에서 단백뇨 감소 효과를 입증했다. 총 404명의 지속성 단백뇨 환자들을 대상으로 유효성을 평가한 결과 스파센탄은 대조약으로 사용된 ‘아프로벨정’(APROVEL, 성분명 이르베사르탄, irbesartan)에 비해 사전에 규정된 임시 1차 유효성 평가지료를 충족했다. 치료 36주차에 스파센탄 투여군은 착수시점과 비교했을 때 단백뇨가 평균 49.8% 감소해 이르베사르탄 대조군의 15.1%를 압도했다. 안전성과 내약성도 양호했다. 스파센탄은 IgAN 및 국소분절사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS) 치료제로 미국과 유럽에서 희귀의약품으로 지정받았다. 현재 FSGS 치료를 위한 3상 DUPLEX 임상도 진행 중이다. 릴리 및 베링거인겔하임의 ‘자디앙정’베링거인겔하임 및 릴리의 동일 계열 당뇨병 치료제인 ‘자디앙정’(Jardiance 성분명 엠파글리플로진 Empagliflozin)은 2022년 11월 4일, 신장질환 진행 또는 심혈관계 사망의 상대적 위험을 위약 대비 28% 감소시켰고, 모든 원인으로 인한 입원치료의 가능성을 14% 감소시켰다는 3상 EMPA-KIDNEY 연구결과를 내놓았다. 이 임상에서 1차 평가지표를 충족함으로써 2023년에 FDA 승인이 나올 것으로 기대된다. 만약 이 적응증을 획득한다면 자디앙은 모든 원인으로 인한 CKD 환자의 입원치료 가능성(위험)을 감소시킨 최초의 SGLT2 억제제가 될 전망이다. EMPA-KIDNEY 임상시험에는 6609명의 CKD 환자가 참가했으며 상당수가 심혈관질환, 다른 신장질환, 대사이상질환, 당뇨병 등을 앓고 있었다. SGLT2 억제제 전용 임상시험 중 역대 최대 규모이자, 가장 질병의 종류가 광범위하다. 기존 SGLT2 억제제 관련 임상시험은 당뇨병이 있거나 소변 내 단백질 수치가 높은 사람 등 CKD를 앓고 있는 특정 그룹에 초점을 맞춘 반면 EMPA-KIDNEY 임상은 당뇨병이 없는 사람도 포함됐고, 신장기능 지표인 추정 사구체여과율(eGFR)과 요중 알부민/크레아티닌 비율(albumin to creatinine ratio, ACR)이 CKD 기준에 해당하는 다양한 기저 원인을 가진 환자들이 중심이 됐다. 이 임상시험은 명확하고 긍정적인 효능이 입증됨에 따라 올해 3월 중간 분석결과를 바탕으로 독립 데이터 모니터링 위원회(Independent Data Monitoring Committee)의 권고에 따라 조기 중단됐다. 베링거인겔하임의 인체의약품 책임자이자 이사회 멤버인 카린 브루이용(Carinne Brouillon)은 “이 임상데이터는 심혈관, 신장, 대사 질환을 앓고 있는 70만명 이상의 성인을 포함하는 자사의 임상 프로그램에 또하나의 증거를 추가하는 것”이라며  “EMPA-KIDNEY는 이렇게 상호 연결된 질병 조건을 관리할 수 있는 방식을 변화시키는 엠파글리플로진의 잠재적 역할을 강화해준다”고 말했다.  자디앙의 경쟁약인 아스트라제네카의 SGLT-2(sodium·glucose co-transporter 2, 나트륨·포도당 공동수송체-2) 억제제 계열 2형 당뇨병 치료제인 ‘포시가정’(Farxiga, 성분명 다파글리플로진, dapagliflozin)은 2021년 4월 30일, 당뇨병 발병 여부와 상관 없이 심부전으로 인한 사망 및 입원 위험성이 높은 만성 신장병 환자들을 대상으로 신장 사구체 여과기능의 감퇴, 말기 신부전, 심인성 사망 및 입원 위험성 등을 감소시키는 용도로 쓸 수 있도록 FDA 승인을 얻었다. 프로키드니의 자가유래 신장세포치료제 ‘REACT’미국 노스캐롤라이나주 윈스턴-살렘(Winston-Salem)의 프로키드니(ProKidney)는 자가유래 신장세포치료제인 ‘REACT’(renal autologous cell therapy)로 미국에서 CKD 및 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 3상 임상시험 환자를 모집 중이고, 2건의 2상 임상시험(환자 등록 완료)을 진행 중이다. REACT는 환자맞춤형 세포치료제로서 손상된 신장 조직을 복구하고 희망적으로 신장 기능을 회복하는 것을 목표로 한다. REACT는 환자에게서 채취한 선별된 건강한 신장세포로 구성된다. 이를 증식한 다음 젤라틴 기반 하이드로겔로 제형화하거나, 손상된 신장에 재주입되기 전에 동결 보존한다. 임상시험에서 REACT는 eGFR을 안정화하거나 eGFR 감소 속도를 완화하는 것으로 나타났다. 전임상 연구에서는 신장을 통해 이동해 신장 기능을 개선할 수 있음을 시사했다. 2022년 11월에 열린 미국신장학회(ASN) 연례회의에서 제시된 데이터는 선별된 신장세포가 자가조직화되어(self-organized) 신장 마커를 발현하는 오가노이드를 형성함을 보여줬다. 하이드로겔이 첨가될 때, 이 오가노이드는 미소세관(tubule) 및 새로운 신원(neo-nephron)으로 자가조직화됐다. 자가조직화된 세포 소기관은 신장에 도입됐을 때 신장 실질l(parenchyma)에 통합됐고, 최소 4개월 유지했다. 또 세포 소기관들은 사구체 모세관 루프를 형성했다. 연구자들은 REACT가 신장세포의 생존과 여과기능을 모두 개선했다고 결론지었다.이 회사의 CEO인 팀 버트람(Tim Bertram) 박사는 “REACT는 신부전 위험이 높은 말기 CKD 환자의 신장 기능을 실제로 증가시키는 최초의 치료제가 될 수 있다”며 “효능은 질병의 안정에서 기능의 향상으로 이어지고 있다”고 말했다. 2상 임상시험에서 REACT는 eGFR 기저치(정상치는 90~120)가 32~33ml/min인 환자의 경우 평균 4~5ml/min가량 개선했다고 그는 소개했다. 버트람은 “REACT가 투석의 문 앞에 서 있는(투석 시작을 막는) 근본적인 치료 플랫폼”이라며 “단일 작용 메커니즘에 초점을 맞춘 미래약물의 보완제 또는 다른 치료법과 함께 사용할 수 있는 잠재적인 보완제가 될 것”이라고 강조했다.  REACT는 FDA로부터 재생의학 첨단치료제(Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT)로 지정받았다. 3상 프로그램은 FDA와 EMA의 승인을 받았다. 2025년에 3상 데이터가 도출될 것으로 예상된다. 오메로스의 ‘나르소플리맙’미국 동부 워싱턴주 시애틀 소재 오메로스(Omeros Corporation, 나스닥 OMER)는 MASP-2(mannan-binding lectin-associated serine protease-2)를 억제하는 인간 단일클론항체인 나르소플리맙(narsoplimab, 개발코드명 OMS721)의 IgAN 2상 결과를 2021년 11월 5일에 발표했다. 이 시험에서 나르소플리밥을 투여한 치료는 전례 없는 단백뇨 중앙값 64.4% 감소를 이끌어냈다. 최장 35개월의 장기 추적관찰 결과 추정 사구체여과율 (eGFR)의 감소 속도가 현저하게 느려졌음을 보여줬다. 요컨대 단백뇨의 64.4% 감소는 표준치료에 비해 신장투석으로 진행하는 기간을 41.6년 지연시킬 것으로 예측됐다. 다른 회사들이 eGFR에 대해 최대 1년간의 추적 관찰 데이터를 보고한 반면, IgA신증에서 이처럼 장기적으로 eGFR이 안정화될 수 있다고 보고한 것은 오메로스가 처음이다. 나르소플리맙은 3상 ARTEMIS-IGAN 임상을 진행 중이다.2상 결과에 대해 영국 라이세스터(Leicester) 의대 신장내과 교수인 조나단 바랫(Jonathan Barratt)은 “장기적인 데이터는 IgAN 환자의 향후 관리에서 렉틴(lectin) 경로 억제가 핵심적인 역할을 한다는 것을 깊게 지원하며, 진행 중인 ARTEMIS-IGAN 3상 임상시험의 결과를 매우 기대하게 한다”고 말했다. 이어 “이번 데이터에서 가장 놀라운 점은 10년 이상 IgAN을 앓고 있는 진행성 신부전 및 중증 단백뇨 환자에서 볼 수 있었던 치료 반응이 초기에 덜 진행된 질병을 앓고 있는 환자와 유사하다는 것”이라며 “이는 신원(腎元, nephron: 신소체, 세뇨관, 집합관으로 이뤄진 신세포의 기본단위)의 일부 부분(segment)에서 렉틴 경로 활성화를 억제하는 나르소플리맙의 효능을 방증하는 것이라고 생각한다”고 덧붙였다.바랫 교수는 “이는 초기 IgAN에서는 사구체 보체 활성화가 질병 악화에 우세한 역할을 하는 반면 보다 진행된  IgAN에서는 콜렉틴-11(collectin-11)을 통해 매개되는 세뇨관 간질성 구획(tubulointerstitial compartment)에서의 렉틴 경로 활성화가 질병 진행에 중요하다는 의미”라며 “나르소플리맙은 IgAN뿐만 아니라 모든 단백뇨 신장질환의 치료에 영향을 미치는 병리학적 경로를 모두 표적화하는 데 효과적일 것으로 보인다”고 추정했다. 베타테라퓨틱스의 ‘아타시셉트’ 미국 캘리포니아주 브리즈번(Brisbane) 소재 베라테라퓨틱스(Vera Therapeutics)는 BLyS(B lymphocyte stimulator) 및 APRIL(a proliferation-inducing ligand) 등 두 개의 표적을 차단하는 융합단백질인 아타시셉트(atacicept)로 2b상 평가를 진행 중이다. 2022년 11월 19일 미국신장학회(ASN) 2022년도 연례학술대회에서 발표된, 조나단 바랫 교수 주도의 2a상 ‘JANUS’ 임상시험 결과 아타시셉트는 IgAN 환자의 면역복합체 수준뿐만 아니라 순환계(혈중) Gd-IgA1 및 항-GdIgA1(anti-GdlgA1)을 모두 감소시킬 수 있음을 보여줬다.  IgAN은 염증성 병리 진행과정에서 다중 표적(hit) 기전을 가진 자가면역질환이다. 혈중 Gd-IgA1은 첫 번째 표적으로 IgAN 병인에서 핵심적인 역할을 하며 질병 진행과정에서 상승하는 것으로 알려져 있다. 두 번째 표적인 항-Gd IgA1는 Gd-IgA1에 대한 항체로서 점차 발달한다. 세 번째 표적은  IgA 및 IgG 면역복합체 형성이다. 순환하는 IgA 및 IgG 면역복합체는 신장에 축적돼 네 번째 표적인 표적손상(hit injury)을 일으킬 수 있다.무작위, 위약대조 방식의 2a상 임상에서 연구자들은 아타시셉트가 순환계 Gd-IgA1과 항-Gd-IgA1을 모두 감소시키는 최초의 치료제임을 발견했다. 아타시셉트 25mg 또는 75mg을 주 1회 피하주사하고 기저선(치료시작), 4주, 12주, 24주, 48주, 72주차에 ELISA 검사로 혈중 IgA-IgG 면역복합체 수치를 측정했더니 용량의존적으로 72주 동안 지속적으로 감소했다. 24주차에 모든 피험자는 혈청 Gd-IgA1 수준이 기저선의 최저 사분위수로 감소했다. 이는 신장 생존 결과(renal survival outcome)에 가장 유리한 지표로 해석된다. 연구자들은 또한 시간이 지남에 따라 아타시셉트 25mg 및 75mg 투여군 모두에서 혈청 항-Gd-IgA1 수치가 감소하는 것을 확인했다. 마찬가지로 두 투여군 모두 시간 경과에 따라 혈청 IgA-IgG 면역복합체 수치가 감소했다. 24주차 IgA-IgG 면역복합체 수치는 아타시셉트 25mg 투여군에서 기저선 대비 17% 감소, 75mg 투여군에서 21% 감소, 위약에서 3% 감소를 보였다. 72주차에는 각각 29% 감소, 26% 감소, 위약 13% 감소가 관찰됐다. 전반적으로 아타시셉트는 IgAN 환자에서 혈청 Gd-IgA1, 항-Gd-IgA1, 면역복합체 수준의 감소를 보여주는 최초의 치료제라는 게 연구자들의 결론이다. 다중 표적(hit) 가설의 처음 세 가지 히트를 모두 완화하는 아타시셉트의 능력은 질병을 교정할 수 있는 잠재력을 보여준다고 덧붙였다. 현재 IgAN 분야에서 아타시셉트를 150mg까지 평가하는 2b상 ‘ORIGIN’ 임상시험이 진행 중으로 2023년 1분기에 결과가 나올 예정이다. 긍정적인 결과가 나올 경우 2023년 안에 3상에 들어갈 계획이다. 2b상이 성공하면 다중 표적의 감소가 신장기능 개선을 이끌 수 있음을 확정하는 데 큰 도움이 될 전망이다. 

2022-12-26 17:03:41

아데노 관련 바이러스(adeno-associated viral, AAV) 벡터는 유전자를 세포 안에 전달하기 위해 사용된 여러 바이러스 벡터 중 가장 안전하고 효과적인 매개체로 평가받고 있다. 단회 주사로 장기간 유전자 및 단백질 발현을 유지할 수 있다. AAV 벡터는 다양한 인류의 질병을 치료하기 위한 유전자를 전달하는 데 선도적인 역할을 해왔다.  임상적으로 바람직한 AAV 캡시드(capsid) 개발, 게놈(유전자 서열) 설계 최적화, 혁신적인 생명공학 활용 등 최근 발전은 유전자 치료제 분야의 성장에 광범위하게 기여했다. 캡시드는 적합한 세포에 전달될 때까지 유전자 치료제를 보호하는 외부 코팅을 말한다. 생물의 종마다 다른 세포 특이적 또는 조직 특이적 형질도입(transduction) 속성 및 향상된 친화성(tropisms)을 갖추는 게 관건이다. 신흥 유전자 치료제에 활용된 10가지 AAV 벡터 사례를 알아본다.젠사이트바이오로직스의 ‘루메보크’(GS010) 프랑스 파리의 젠사이트바이오로직스(Gensight Biologics)가 개발 중인 ‘루메보크’(LUMEVOQ 성분명 lenadogene nolparvovec, 개발코드명 GS010)는 파리의 시각연구소(Institut de la Vision)가 수용한 연구에서 개발한 ‘미토콘드리아 표적화 서열(MTS)’ 독점 기술 플랫폼을 활용해 창출된 레버유전성시신경병증(Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON, 레버유전성시신경위축) 치료제다. 이 플랫폼은 AAV 벡터를 사용해 미토콘드리아 내부의 결함을 구체적으로 해결할 수 있다. 관련 유전자는 누락되거나 결함이 있는 미토콘드리아 기능을 복원하기 위해 세포 내 미토콘드리아로 전달돼 발현되고 기능성 단백질을 생산한다. 루메보크란 명칭은 2018년 10월 유럽 의약품청(EMA)으로 승인받았다. 그러나 2015년 9월 10일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 3상 진입을 승인받았음에도 아직 미허가 상태다. EMA로부터는 제조공정에 대한 심사 대응 답변 및 실사가 늦어져 올해 10월 승인신청서를 재제출했으며 이르면 내년 3분기에 EMA 산하 의약품사용자문위원회(CHMP)로부터 승인 여부를 통보받게 된다. 바이오마린파마슈티컬스의 ‘록타비안’ 미국 캘리포니아주 샌라파엘의 바이오마린파마슈티컬(BioMarin Pharmaceutical 나스닥 BMRN)의 신약후보물질인 ‘록타비안’(Roctavian, 성분명 발록토코젠 록사파보벡 Valoctocogene Roxaparvovec, 옛 상품명 발록스 Valrox)은 중증 혈우병 A 치료제로 심사를 받고 있는 AAV5 유전자 치료제다. 바이오마린은 2021년 6월, EMA)에 마케팅 승인 신청서(MAA)를 다시 제출해 올해 8월 24일 유럽연합에서 조건부 승인을 받았다. 미국에서는 FDA가 2020년 8월에 록타비안의 위험성 대비 유익성을 평가하기 위해 3상 GENEr8-1 연구의 모든 연구 참가자에 대한 2년간의 안전성 및 유효성 추적결과 데이터를 요구, 2022년 10월 12일에 관련 데이터를 포함한 다양한 보완자료를 첨부해 생물학적제제승인신청서(Biologics License Application, BLA)를 재제출했다. 6개월 검토가 끝나는 내년 3월말까지 FDA 승인 여부가 나올 것으로 예상된다.울트라제닉스파마슈티컬의 ‘DTX401’미국 캘리포니아주 노바토(Novato)에 소재한 울트라제닉스파마슈티컬(Ultragenyx Pharmaceutical, 나스닥 RARE)의 ‘DTX401’은 네이티브 프로모터의 통제를 받는 G6Pase-α의 안정적인 발현과 활성을 전달하도록 설계된 연구용 AAV8 유전자 치료제다.  DTX401은 단회 정맥주사로 투여되며 전임상 연구에서 G6Pase-α가 활성화되면 글리코겐축적질환1형(Glycogen storage disease type I) 진행의 잘 알려진 바이오마커인 간내 글리코겐 수치를 감소시키는 것으로 나타났다. 1/2상 임상 연구에서 9명의 환자 모두 기준치에 비해 옥수수 전분(cornstarch)의 필요성이 크게 감소하고 포도당 조절 및 기타 대사 매개변수가 개선되는 임상 반응을 보였습니다. 이 약물은 현재 3상을 진행 중이다. 메이라GTx의 ‘AAV5-RPGR’ 미국 뉴욕의 메이라GTx(MeiraGTx, 나스닥 MGTX)의 AAV-RPGR은 RPGR 유전자(RPGR ORF15)의 안 특이적 질병 유발 변이에 의해 유발되는 X연관색소성망막염(X-linked retinitis pigmentosa, XLRP)을 겨냥한 연구 단계의 유전자 치료제다. AAV-RPGR은 시각 기능을 개선하고 보존하기 위해 망막하 공간에 RPGR 유전자의 기능적 사본을 전달하도록 설계돼 있다. 메이라의 개발 파트너인 얀센은 현재 RPGR ORF15에서 질병 유발 변이가 있는 XLRP 환자를 대상으로 AAV-RPGR의 3상 임상시험을 수행 중이다.바이오젠의 ‘Timrepigene emparvovec’ 미국 바이오젠의 ‘팀레피진 엠파보벡’(Timrepigene emparvovec, 개발코드명 BIIB 111/AAV REP1)은 망막하 주사로 투여되는 AAV2 벡터로, 기능성 CHM 유전자와 REP-1 단백질을 발현시켜 맥락의 막 소통(membrane trafficking)을 복원해 시력 저하를 늦추거나 멈추거나, 잠재적으로 역전시키는 것을 목표로 한다.1/2상 임상연구 데이터는 치료받지 않은 환자 자연적인 맥락막 사멸에 비해 timrepigene emparvovec으로 치료받은 환자의 시력 감소 속도가 더 느린 것으로 나타났다. 또 timrepigene emparvovec으로 치료받은 일부 환자에서 시력이 개선됐고, 환자가 수용할 만한 내약성과 안전성 프로필이 입증됐다. 현재 timrepigene emparvovec의 단회 망막하 주사제의 안전성과 유효성을 검증하는 3상 STAR 임상연구가 진행 중이다.한편 바이오젠이 2019년에 나이트스타테라퓨틱스(Nightstar Therapeutics)를 약 8억달러에 인수하면서 timrepigene emparvovec과 함께 획득한 코토레티진 토리파보벡(cotoretigene toliparvovec, BIIB112)은 RPGR(retinitis pigmentosa GTPase regulator) 유전자 변이로 인한 X-연관 망막색소변성증(KLRP) 환자에게 전장(full-length) 기능성 RPGR 단백질을 제공하도록 설계됐다. 망막 주사로 투여하는 아데노관련바이러스8(AAV8) 벡터 기반의 유전자 치료제로서 병든 유전자를 대체함으로써 RPGR 단백질 수치를 증가시켜 광수용체의 추가적인 퇴행을 지연, 중단하거나 예방할 가능성을 보고 개발 중이다. 하지만 2021년 5월 14일 3상 임상시험에 실패했다는 보도가 나왔다. 호주 CSL베링, ‘헴제닉스’( AMT061/CSL222 )호주 기반의 CSL베링(CSL Behring)이 개발해 온 성인 B형 혈우병 유전자 치료제인 ‘헴제닉스’(Hemgenix: 에트라나코진 데자파보벡, etranacogene dezaparvovec, 코드명 CSL222 또는 AMT-061)이 2022년 11월 22일(현지시각) FDA 승인을 받았다. 같은 해 12월 16일에는 유럽연합에서 승인을 권고하는 결정이 내려졌다. 헴제닉스(당시 AMT061)는 CSL베링이 원개발사인 벨기에 유니큐어(UniQure)로부터 2020년 6월, 선불 계약금 4억5000만달러에 최대 16억달러의 마일스톤을 얹혀주는 조건으로 인수했다. 이 거래는 2021년 5월 완료됐다. AMT-061은 변형되고 무해한 아데노 관련 바이러스 5(AAV5)를 사용해 혈액응고인자9인자(FIX)의 고기능 복제본 유전자인 일명 ‘FIX-Padua’를 환자의 세포에 정맥주사하는 단회용 유전자 치료제다.  FIX-Padua는 표준 F9 유전자(혈액응고 9인자)보다 8배에 달하는 9인자 혈액응고 활성을 보이는 것으로 나타났다.리젠엑스바이오의 ‘RGX-314’ 미국 메릴랜드주 록빌에 소재한 유전자 치료제 개발 전문 생명공학기업 리젠엑스바이오(Regenxbio)는 리젠RGX-314는 습성 노인성황반변성(wet age-related macular degeneration, wet AMD), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy, DR) 단회 유전자 치료제 ‘RGX-314’를 공동으로 개발‧발매하기 위해 2021년 9월 13일 애브비와 제휴했다. 선불계약금 3억7000만달러, 추가 마일스톤 최대 13억8000만달러를 받는 조건이었다.RGX-314는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 억제하도록 설계된 항체 단편을 암호화(인코딩)하는 NAV AAV8 벡터로 구성돼 있다. 망막 내 비정상 새 혈관이 자라게 하고 망막의 체액 축적에 기여하는 VEGF 경로를 억제하는 것으로 여겨진다. 리젠엑스바이오는 표준화된 망막하 약물전달체계를 이용하는 방법 외에 맥락막위 공간으로의 약물을 전달하는 2가지 투여 경로에 대해 연구 중이다. 맥락막위 공간에 유전자 치료제를 전달하기 위해 를 제공하기 위해 클리어사이드바이오메디컬(Clearside Biomedical)로부터 SCS Microinjector® 독점기술을 도입해 임상 중이다. 리젠엑스바이오는 망막 하 약물전달방법을 이용해 습성 노화 관련 황반변성 환자들에게서 나타내는 효과를 평가하기 위한 1건의 3상 임상시험을 진행 중이다. 이와 함께 습성 노화 관련 황반변성 및 당뇨병성 망막병증 환자들을 대상으로 진료실 내 맥락막 위 공간(suprachoroidal) 약물전달방법을 이용한 2건의 2상 임상도 병행하고 있다. 스파크테라퓨틱스 ‘SPK-8011’ 미국 펜실베이니아주 필라델피아의 스파크테라퓨틱스가 개발한 혈우병A 유전자치료제 ‘SPK-8011’은 ‘AAV-LK03 캡시드’(일명 Spark200)를 활용한 새로운 생명공학 설계의 AAV 벡터다. 간(肝) 특이적 프로모터의 제어 하에 코돈 최적화codon-optimized)된 인간 혈액응고인자 8인자 유전자를 포함하고 있다. FDA는 희귀의약품 및 혁신치료제로, EMA는 희귀의약품으로 지정했다.로슈는 2019년 2월 48억달러에 스파크테라퓨틱스를 사들였다. 로슈는 이미 혈우병A 치료제인 ‘헴리브라’(Hemlibra 성분명 에미시주맙, emicizumab-kxwh)를 갖고 있어 경쟁저해(독과점) 심사를 거친 끝에 그 해 12월초에야 미국 연방거래위원회(Federal Trade Commission, FTC)로부터 인수합병을 인가받았다. 현재 1/2상을 진행 중이며 순항하고 있다.중국 뉴로프스 ‘NFS-01’ 중국 우한과 미국 캘리포니아주 샌디에이고에 근거를 둔 뉴로프스(Neurophth, 紐福斯)는 사이토메갈로바이러스 프로모터(promoter) 및 인핸서(enhancer)의 제어 하에 코돈 최적화된 NADH-데하이드로저나제 서브유닛 4(NADH-dehydrogenase subunit 4, ND4) 유전자를 포함하는 새로운 재조합 아데노 관련 바이러스 혈청형 2 벡터(rAAV2)인 연구용 NR082를 활용하는 ‘NFS-01’를 개발 중이다. 현재 ND4 돌연변이와 관련된 레버유전성시신경병증(LHON)의 치료제로 2/3상을 진행 중이다.이 회사는 같은 표적과 적응증을 노리는 신규 버전인 NFS-02도 개발 중이다. 2022년 12월 19일 FDA로부터 1/2상 임상연구 개시를 승인받았다. NFS-02는 2021년 1월 희귀의약품으로 FDA 승인을 얻었다.LHON은 주로 젊은 성인 남성에서 약 3만1000명 내지 5만4000명 중 1명꼴로 유병률을 보이는 모계 유전 양측 실명 시신경 위축질환이다. 모든 LHON의 약 90% 이상이 3개의 미토콘드리아 DNA 점 돌연변이에 의해 유발된다.  ND1의 G3460A,  ND4의 G11778A,  ND6의 T14484C 지점에서 돌연변이가 일어난다. 특히 ND4의 G11778A 변이는 아르기닌이 히스티딘으로 잘못 대체되고 NADH 탈수소효소의 활성을 50-80% 감소시키는 전 세계적으로 가장 흔한 돌연변이다. 이러한 돌연변이는 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 I 서브유닛에 영향을 미쳐 미토콘드리아 기능을 손상시키고 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)의 생성을 증가시킨다. 이로 인해 망막신경절세포(retinal ganglion cells, RGC)는 미토콘드리아 기능 장애에 선택적으로 취약해 세포 사멸, 시신경 변성, 시신경 위축을 초래하는 것으로 보인다. 따라서 LHON의 병리생리학은 RGC 및 그 축삭의 선택적 손실을 특징으로 하며, 이는 양측 시력손실로 빠른 진행으로 이어진다. 현재 LHON에 대해 승인된 효과적인 치료법은 없으며 기존 치료법은 제한적이다. 자이로스코프테라퓨틱스의 ‘GT005’영국 런던의 안과질환 유전자치료제 전문 제약기업 자이로스코프테라퓨틱스(Gyroscope Therapeutics)의 ‘GT005’는 망막 아래에 전달되는 노인성황반변성(AMD)의 2차 합병증인 지도모양위축(geographic atrophy, GA)을 겨냥하는 AAV2 벡터 기반 단회성 연구용 유전자치료제다.GT005는 면역계를 구성하는 보체계의 과활성을 조절(억제)하는 CFI 단백질의 생성량을 증가시키는 기전으로 작용하게 된다.  보체 과활성화는 AMD의 진행과 밀접한 관련이 있다. CFI 생산을 늘리면 보체계의 과활성을 완화하고 염증을 감소시켜 시력을 보호할 수 있다고 믿어진다. 자이로스코프는 2상 임상시험에서 GT005를 평가하고 있다.노바티스는 2021년 12월 22일 자이로스코프테라퓨틱스의 지분 100%를 최대 15억달러에 인수한다고 22일(현지시각) 발표했다. 선불 계약금으로 8억달러, 추가 마일스톤으로 최대 7억달러를 지급키로 했다.  유전자치료제 분야에서 AAV 벡터에 대한 치료법을 개발하고 있는 70개 이상의 주요 회사는 이들 업체 외에 다음과 같다.PTC therapeutics, Pfizer, Sarepta therapeutics, LYSOGENE, Nanoscope Therapeutics, Homology medicines, Passage Bio, Freeline therapeutics, Astellas Pharma, Astellas Gene Therapies, Aspa therapeutics, Adrenas Therapeutics, ESTEVE, Sio Gene Therapies, Amicus therapeutics, 4D Molecular therapeutics, Taysha Gene Therapies, Atsena Therapeutics, Abeona Therapeutics, Asklepios BioPharmaceutical, Forge Biologics, Sangamo therapeuics, Bayer, Logic Biotherapeutics, Solid Biosciences, Applied Genetic Technologies, Eli lilly, Lexeo Therapeutics, Alcyone Lifesciences, Audentes therapeutics, Vivet Therapeutics, Takeda, Homology Medicines, Adverum Biotechnologies, Libella Gene Therapeutics, Rocket Pharmaceuticals, Brain Neurotherapy Bio, Ocugen, Neurogene, Jaguar Gene Therapy, Axovia Therapeutics, Coave therapeutics,  Arctos medical(노바티스), Vedere Bio(노바티스), StrideBio, Sirion therapeutics(사노피), Capsida Biotherapeutics, Kriya therapeutics, Poseida Therapeutics, BridgeBio Pharma, DiNAQOR(바이오마린), ViGeneron, AskBio(원개발사)/Selecta Biosciences(라이선스 도입사), Prevail therapeutics, Intas Pharmaceuticals, Tenaya Therapeutics, Scout Bio therapeutics, Oyster Point pharmaceuticals, Cyprium Therapeutics, AvantiBio, Voyager Therapeutics(화이자), Aruvant Sciences, Alcyone Lifesciences, Gene Therapy Research Institution Co.

2022-12-19 14:03:13

당뇨병과 비만을 동시에 양수겸장하는 치료제 시장에서 덴마크 노보노디스크(Novo Nordisk)가 선도하는 가운데 미국 릴리(Eli Lilly)가 추격의 고삐를 죄고, 미국 암젠(Amgen)이 뒤늦게 경쟁에 뛰어드는 양상을 보이고 있다. 릴리는 노보노디스크와 양강 구도를 형성하길 바라지만 암젠은 여기에 균열을 내고 틈새를 비집고 들어가기 위해 분주히 움직이는 양상이다.노보노디스크 ‘GLP-1 작용제의 왕국’ 건설 노보노디스크는 미국 식품의약국(FDA)으로부터 2014년 12월 23일 글루카곤 유사 펩타이드-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1) 작용제 ‘삭센다펜주’(Saxenda, 성분명: 리라글루타이드·liraglutide, 3mg 함유)를 비만 치료제로 승인받았다. 앞서 리라글루티드 6mg을 함유한 ‘빅토자펜주’(Victoza)는 2010년 2월 당뇨병 치료제로 FDA 승인을 얻었다.삭센다 등장 이후 GLP-1 작용제는 체중조절의 새로운 패러다임을 제시하는 약물 계열로 부상했다. 이에 노보노디스크는 2021년 6월 4일 같은 계열의 후속 신약 ‘위고비’(Wegovy, 성분명: 세마글루타이드·semaglutide)로 비만 치료제 FDA 승인을 얻었다. 노보노디스크는 세마글루타이드 성분의 당뇨병 치료 피하주사제 ‘오젬픽프리필드펜’(Ozempic)과 경구용 정제 ‘라이벨서스’(Rybelsus)를 보유하고 있다. 오젬픽은 성인 2형 당뇨병 치료제 용도로 0.25, 0.5, 1, 2mg 등 4가지 용량이 공급되고 있다. 라이벨서스는 7mg과 14mg 용량이 허가돼 있다. 삭센다 이전에는 마약류 성분의 식욕억제제가 비만치료제의 주류를 이뤘다. 2014년 9월 FDA 허가가 난 ‘콘트라브서방정’(Contrave 성분명 날트렉손 염산염, 부프로피온 염산염, 국내선 광동제약 판매)과 미국 아레나파마슈티컬스Arena Pharmaceuticals)가 2012년 5월 FDA 승인을 얻어 일동제약이 국내에 도입한 ‘벨빅정’(BELVIQ 성분명 로카세린 lorcaserin) 등이 있다. 애보트(현 애브비)의 ‘리덕틸캅셀’(REDUCTIL 성분명 시부트라민, sibutramine: 미국 제품명 Meridia)이 2010년 10월 뇌심혈관질환 발생 위험으로 퇴출된 바 있다. 콘트라브, 벨빅, 리덕틸의 공통점은 향정신성 의약품으로, 중추신경계에 작용해 우울감, 무기력감, 공허감 등의 부작용을 동반한다. 이에 반해 GLP-1 작용제는 뇌의 시상 하부에 작용해 포만감을 느끼게 하는 호르몬인 GLP-1 수용체에 작용해 장내 호르몬인 인크레틴을 활성화하고 인슐린 생성을 촉진하여 혈당 수치를 낮춘다. 이러한 과정에서 음식물이 위에서 소장으로 이동하는 속도를 늦춰 포만감을 증가시킨다.릴리의 ‘마운자로’ 반격 … GLP-1 및 GIP 수용체 이중작용 … 2023년 상반기 3상 완료노보노디스크가 시장을 독점하자, 당뇨병 분야의 오랜 라이벌인 릴리는 GLP-1과 더불어 포도당 의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩티드(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 수용체에 이중으로 작용하는 세계 최초의 GLP-1·GIP 이중 작용 대사 질환 치료제 ‘마운자로’(Mounjaro, 성분명: 티어제파타이드 tirzepatide)로 2022년 5월 13일 FDA 승인을 받았다. 주1회 투여하는 피하주사제 제형의 당뇨병 치료제다. 마운자로는 비만치료제로서 2022년 10월 6일 FDA ‘패스트트랙’으로 지정됐다. 릴리는 올해 말부터 비만 적응증에 대한 ‘마운자로’의 순차심사 서류를 FDA에 제출하고, 내년 4월까지 SURMOUNT-2 연구를 최종 마무리할 계획이다. 마운자로의 비만 적응증 허가 신청서는 이미 완료된 SURMOUNT-1과 내년 4월 말에 완료될 SURMOUNT-2 등 두 건의 3상 임상시험 결과를 바탕으로 이뤄질 예정이다.올해 4월 릴리는 SURMOUNT-1 임상시험에서 티어제파타이드를 투여받은 참가자의 평균 체중이 최대 22.5%(15mg 용량 투여시) 감소한 것으로 나타났다고 발표했다. 체중이 최소 20% 이상 감소한 환자 비율은 10mg, 15mg 투여군이 각각 55%, 63%였다. 이에 비해 위약군은 1.3%로 집계됐다.SURPASS-1, 2, 3, 4, 5 등 5건의 임상시험에서 마운자로 치료군은 12파운드(5.4kg, 5mg 투여군)~25파운드(11.3kg, 15mg 투여군)의 체중을 감량했다. 마운자로 15mg 투여군은 세마글루타이드(오젬픽, 1mg) 투여군에 비해 당화혈색소가 0.4%p(-2.3 vs –1.9) 더 감소했다. 마운자로 15mg 투여군은 세마글루타이드 투여군(오젬픽, 1mg)에 비해 평균 체중이 12파운드(5.4kg, -25 vs –13) 더 감소했다. 위고비는 세마글루타이드 함유량이 2.4mg으로, 오젬픽보다 훨씬 높다.릴리 ‘마운자로’ vs 노보노디스크 ‘위고비’ 위고비는 승인 당시 3상 임상시험에서 성인을 대상으로 15~18%의 체중감량 효과를 입증했다(68주차 평가시점에서 평균 15.8%). 위고비는 대규모 PIONEER-2 임상에서 치료 52주차에 4.7kg의 체중감량 효과를 보였다. 속단하기에 이르지만 위고비는 마운자로와 비슷하거나 약간 모자란 체중감량 효과를 보일 것으로 예상된다. 올해 1월 11일 미국의사협회저널(JAMA)에 게재된 주1회 피하주사되는 위고비와 1일 1회 요법의 삭센다의 68주차 과체중 및 비만 치료효과를 비교한 3b상 (STEP8, NCT04074161) 임상 결과에 따르면 위고비 2.4mg 투약 받은 환자군은 평균 15.8%의 체중 감소를 보인 반면 삭센다군은 6.4%로 두 군 간 차이가 9.4%p에 달했다.체중 10% 이상 감소한 환자의 비율은 위고비가 70.9%, 삭센다군 25.6%였다. 15% 이상 감소는 55.6% 대 12%, 체중 20% 이상 감소는 38.5% 대 6%였다.68주차 장기투약에 따른 복용중단 비율은 위고비 13.5%, 삭센다 27.6%로 위고비가 상대적으로 안전했다. GLP-1 수용체 작용제의 특성상 위장 관련 부작용이 많았다. 위고비와 삭센다의 위장 장애비율은 각각 84.1%와 82.7%로 유사했다. 미국 샌디에이고에서 2022년 11월 1~4일에 열린 미국 비만주간(Obesity Week 2022)에서 청소년 비만 환자(평균 연령 15.4세,  평균 체질량지수(BMI)  37kg/㎡, 평균 체중 107.5kg)를 대상으로 위고비와 대조군〔삭센다(리라글루타이드), 큐시미아(펜터민/토피라메이트), 제니칼(오르리스타트)〕을 비교한 결과 위고비가 우위를 보였다. 68주차에 위고비군 73%(131명 중 95명)에서 5% 이상 체중감소가 나타났고, 대조군은 18%(62명 중 11명) 감소에 그쳤다(P<0.001). 10% 이상 체중감소는 각각 62%, 8%였고, 20% 이상 감소는 37%, 3%로 분석됐다. 또 위고비군은 체중이 15.3kg 감소했고, 대조군은 2.4kg 증가했다. BMI는 위고비군이 16.1%, 대조군이 0.6% 감소했다. 연구팀은 “위고비는 FDA가 12세 이상 청소년에게 처방할 수 있다고 승인한 삭센다, 큐시미아, 제니칼보다 더 나은 성과를 보였다”며 “위고비를 처방받은 성인보다 청소년에서 체중감소 효과가 더 나은 것은 식욕 억제 효과가 더 강하게 나타났기 때문으로 추정한다”고 말했다. 암젠의 복병 ‘AMG133’, 최대 150일간 체중감소 지속 … 늦은 시장 진입에 경쟁력 우려 암젠은 지난 12월 3일 미국 로스엔젤레스(LA)에서 개최된 인슐린저항성·당뇨·심혈관질환세계회의(WCIRDC)에서 비만 치료 신약후보물질 ‘AMG133’의 1상 임상시험 데이터를 발표했다.AMG133은 GLP-1와 위 운동 억제성 폴리펩타이드(GIP) 수용체에 이중으로 작용한다. 마운자로가 두 수용체에 모두 작용(촉진)하는 기전을 가진 반면 AMG133은 GLP-1은 촉진하고 GIP에는 길항(억제)하는 기전을 가졌다. 이 신약후보는 당뇨병을 앓고 있지 않은 BMI 30이상~40미만인 비만 성인 110명을 대상으로 AMG133를 여러 용량으로 나주어 월 4회씩(매주 1회, Q4W, every 4 weeks) 12주간 위약과 함께 무작위로 투약했다. 시험의 중간 분석 결과, 최고 용량(420mg) AMG133 투약군은 약 70일 동안 체중 감소 효과가 유지됐고 평균 체중은 14.5% 감소한 것으로 나타났다. 최소 용량(140mg) 투여군은 평균 체중이 7.2% 감소했다. AMG133의 가장 흔한 이상반응은 메스꺼움 또는 구토였지만, 대부분 경미했으며, 첫 투약 이후 수일 내에 사라졌다.눈에 띄는 점은 AMG133가 위고비와 마운자로 대비 체중 감량 및 유지 능력의 우월성을 입증했다는 것이다. 위고비, 마운자로는 1상 연구에서 투약 12주간 각각 평균 6%, 9%의 체중 감량 효과를 보였었다. 특히 AMG133는 투여군 일부에서 최대 5개월(150일) 동안 체중 감소 효과를 유지했다.따라서 AMG133 개발이 순항할 경우, 글로벌 비만 치료제 시장에서 기존 강자들을 위협할 수 있는 다크호스로 부상할 수 있다는 분석이 나온다. 암젠은 내년 상반기에 AMG133의 2상 임상시험에 들어갈 계획이다.그러나 AMG133의 비만 치료제 시장 진입 시기가 너무 늦고, 비만에만 효과를 나타내기 때문에 당뇨병과 비만에 동시에 효과적인 노보노디스크와 릴리의 제품에 비해 접근성 면에서 뒤떨어질 수 있다는 분석이 나온다.JP모건의 크리스 쇼트(Chris Schott) 애널리스트는 “모든 것이 순조롭게 진행된다 하더라도 AMG133의 3상 연구는 2024년에 시작되고 FDA 승인은 2026년 또는 2027년에나 나올 것”이라고 예상했다. 

2022-12-08 15:43:07

지난 17일 JW중외제약의 저산소유도인자 프롤린수산화효소(HIF-PH) 저해제 계열 신성빈혈 치료제 ‘에나로이정’(ENAROY 성분명 : 에나로두스타트 enarodustat)가 국내 허가를 받았다. 지난해 7월 9일에는 같은 계열의 한국아스트라제네카의 ‘에브렌조정’(록사두스타트, roxadustat)이 국내 허가를 받았다.  이로써 만성신장병(chronic kidney disease, CKD)으로 인해 신장 내 세포의 조혈호르몬(적혈구생성촉진호르몬 Erythropoietin, EPO, erythropoiesis stimulating agents, ESA) 생산기능 저하가 와서 빈혈로 고생하는 환자들에게 도움을 줄 약물들의 경쟁이 시작됐다. HIF-PH 저해제는 기존 EPO 제제의 낮은 치료반응으로 인해 효과를 보지 못하는 신성빈혈 환자에게 절실히 필요하다. 더욱이 EPO제제는 주사제인데 반해 HIF-PH 저해제는 경구제여서 투여가 편리하다.저산소유도인자 프롤린수산화효소(Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase, hypoxia-inducible factor-proline dioxygenase, HIF-PH) 저해제는 HIF를 분해하는 효소를 저해한다. HIF는 저산소 상태에서 인체가 적응할 수 있도록 산소 감지 경로가 켜지고 혈관신생, 적혈구생성, 해당작용에 관여하는 유전자가 상향 발현하도록 유도한다.  HIF-PH 억제제는 HIF-PH 안정화제라고도 하는데, HIF-PH를 억제하면 인체가 마치 저산소증에서 적응하려는 것을 흉내내게 돼 내인성 에리스로포이에틴( erythropoietin, EPO) 생성을 자극하게 된다. EPO의 약 90%가 신장에서 생성되는데, 만성신장병 환자는 EPO의 감소로 빈혈을 겪게 된다. HIF-PH 저해제로 개발되고 있는 약물은 아스트라제네카-피브로겐(Fibrogen)이 함께 개발 중인 ‘록사두스타트’(roxadustat, FG-4592), 글락소스미스클라인(GSK)가 개발 중인 ‘다프로두스타트’(daprodustat, GSK-1278863), 미국 아케비아테라퓨틱스(Akebia Therapeutics)가 개발 중인 ‘바다두스타트’(vadadustat, AKB-6548), 일본 재팬타바코(Japan Tobacco Inc.)가 개발한 ‘에나로두스타트’(enarodustat, JTZ-951), 바이엘의 ‘몰리두스타트’(molidustat, BAY 853934) 등 5가지다. 이들 5가지 성분이 모두 일본에서 가장 먼저 허가를 받았다. 반면 미국에서는  HIF-PH 억제제의 효과가 과장됐고, 주요심혈관계이상반응(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) 또는 간독성(liver toxicity)이 있다는 이유를 들어 아직 아무런 HIF-PH 억제제도 허가하지 않았다. 한국아스트라제네카의 ‘에브렌조정’록사두스타트는 2019년 9월 일본에서 투석 의존성 만성신장질환 관련 빈혈 치료제로 허가를 획득, ‘에브렌조(Evrenzo)’라는 상품명으로 출시됐다. 일본에서 피브로겐이 아스텔라스와 계약을 맺고 판매 중이다. CKD 환자를 대상으로 한 2상에서 적혈구 생성인자, 헤모글로빈의 증가와 함께 철 성분의 항상성이 관찰됐다. 록사두스타트는 당초 2020년 12월 미국에서 승인이 날 것으로 예상됐으나  2021년 8월 식품의약국(FDA)으로부터 신약승인신청이 반려되는 고난을 겪었다. FDA는 허가신청 반려를 통보하면서 현재로선 록사두스타트를 승인할 수 없으며 다시 승인신청서를 제출할 경우 추가 임상연구를 진행할 것을 요청했다.2021년 7월 15일 FDA 산하 심혈관계‧신장계 약물 자문위원회(CRDAC)가 이 약의 승인을 압도적인 표결결과로 반대했기 때문이다. 자문위는 록사두스타트의 투석치료 비 의존형(nondialysis-dependent, NDD) 만성 신장병(CKD) 수반 빈혈 치료 적응증에 승인에 대해 찬성 1표, 반대 13표로 표결했다. 또 투석치료 의존형(dialysis-dependent, DD) CKD 빈혈 치료 적응증에는 찬성 2표, 반대 12표를 던졌다.FDA 심사관들은 같은 해 7월 13일 사전 공개한 브리핑 문서를 통해 록사두스타트의 혈전 생성 위험과 이에 따른 주요 심장 이상반응(MACE) 증가 등을 이유로 승인을 반대하는 의견서를 자문위 위원과 언론에 알림으로써 승인에 부정적인 구름이 드리워졌다.일본 미쓰비시다나베의 ‘바프세오’미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 아케비아테라퓨틱스(Akebia Therapeutics)가 개발하고 일본 오츠카(Otsuka)가 도입한 바다두스타트(Vadadustat)는 2022년 3월, FDA로부터 HIF-PH 저해제로는 두 번째로 퇴짜를 맞았다.FDA는 비투석치료(NDD) 환자군에서 바다두스타트가 대조약인 암젠(Amgen)의 ‘아라네스프(Aranesp, 성분 darbepoetin alfa)’와 비교해 주요심장부작용(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)의 비열등성 지표를 충족하지 못했다고 지적했다. 첫 MACE 발생까지 걸리는 기간이 더 짧았다는 설명이다. 이밖에 FDA는 투석치료(DD) 환자군에서 혈전색전증 위험성 증가, 약물 유발성 간 손상 위험성 등 안전성 측면에서 우려를 표시했다. 임상시험 도중 황달이 생기는 사례도 발생했으나 의료적으로 관리하면 문제가 없는 것으로 자체 평가했다. 바다두스타트는 2020년 8월 일본에서 ‘바프세오’(Vafseo)라는 제품명으로 출시됐다. 바다두스타트의 일본 및 일부 아시아 국가에 대한 판권은 미쓰비시다나베(Mitsubishi Tanabe Pharma), 유럽 판권은 오츠카가 보유하고 있다.그러나 2020년 9월에 아케비아가 발표한 3상 임상인 PRO2TECT 연구 결과 유효성은 확인했지만 심혈관 안전성 입증에는 실패한 것으로 나타났고, FDA는 이를 그대로 꼬집었다. 일본 쿄와기린의 ‘더브록’이에 따라 미국에서 최초의  HIF-PH 저해제로 승인받을 기회가 GSK의 다프로두스타트에게 왔다. FDA 승인을 위한 글로벌 3상 임상시험인 Ascend-D(투석 의존성)와 Ascend-ND(투석 비의존성)의 1차 완료일이 각각 2021년 11월과 2022년 3월로 지체된 게 오히려 호기가 됐다. 다프로두스타트는 만성 신장병(CKD)으로 투석치료를 받고 있거나 받지 않은 성인 빈혈 환자 치료제로 2022년 4월 19일, FDA에 신약승인신청서(NDA)가 제출됐다. 2023년 2월 1일까지 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 의거해 승인 여부가 결정될 예정이다.FDA 산하 CRDAC는 2022년 10월 26일, 투석 동반(DD) CKD 환자의 빈혈 치료에서 다프로두스타트의 유익성이 위험성을 상회한다는 데 찬성 13표, 반대 3표로 지지했다. 그러나 반면 투석치료를 받지 않고 있는(비투석, NDD) 성인 빈혈 동반 CKD 치료와 관련해서는 다프로두스타트의 유익성이 위험성을 웃도냐는 질문에 찬성 5표, 반대 11표로 부정적인 의견이 더 많았다.찬성 측은 EPO제제보다 안전하고, 그 대안이 될 수 있다는 견해지만 안전성 모니터링은 이뤄져야 한다고 밝혔다. 반대 측은 효과를 확신할 수 없으며 심장 관련 안전성 면에서 우려할 부분이 많다는 얘기였다.  전반적으로 다프로두스타트는 투석 및 비투석 환자 모두에서 표준치료인 에리스로포이에틴 자극제(ESA)에 비해 주요심혈관사건(MACE)의 증가 없이 목표 헤모글로빈 수치를 개선하거나 유지하는 데 도움이 되는 것으로 나타났다고 GSK는 올 4월에 강조한 바 있다. 결론적으로 다프로두스타트는 미국에서 투석 동반 CKD 환자에 한해 부분적으로 허가받을 공산이 높은 편이다. 록사두스타트와 바다두스타트는 미국 시장에서 허가를 받지 못하면 시장성이 크지 않기 때문에 계속해서 개발사들은 FDA와 접촉하면서 추가 임상시험을 진행하든, 절충적 방안을 모색해서 허가를 얻기 위해 총력을 기울일 것으로 보인다. 미국에서 허가가 지체되는 이유로는  암젠의 ‘에포젠’(Epogen 성분명 Epoetin alfa)과 얀센의 ‘프로크리트’(Procrit 성분명 epoetin alfa) 등 ESA 제제가 관행적으로 오래 사용돼왔고, 이런 아성을 산업적인 차원에서 보호하려는 FDA의 의중이 깔렸다는 분석도 있다. 물론 HIF-PH 저해제의 효능이 ESA 제제보다 혁신적이지 않아 기대에 못 미치는 게 더 큰 이유다.다프로두스타트는 2020년 6월 일본에서 ‘더브록(Duvroq)’이라는 상품명으로 투석 여부와 무관하게 만성 신장질환 치료제로 허가받았다. GSK와 파트너십을 맺은 쿄와기린이 판매 중이다.  JW중외제약의 ‘에나로이’  JW중외제약이 2016년 일본 재팬타바코(Japan Tobacco Inc.)로부터 도입한 에나로두스타트는 혈액 투석을 받는 만성신장질환 성인 환자에게 발생되는 빈혈을 치료하는 신약이다. 2020년 9월 25일 일본에서 ‘에나로이’(Enaroy)라는 브랜드로 허가받았다. 아직 미국이나 유럽에 대한 허가를 진행하지 않고 있다. HIF-PH 저해제로, 적혈구생성촉진 호르몬인 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO)의 생산을 활성화하고 철 대사를 조절하는 호르몬인 헵시딘 (Hepcidin)을 감소시켜 헤모글로빈 수치를 개선하는 신성빈혈 치료제다. 1㎎, 2㎎, 4㎎ 세 가지 용량의 정제다.JW중외제약은 에나로두스타트의 국내 판권을 도입해 국내 28개 병원에서 3상 가교임상을 통해 JTZ-951의 유효성과 안전성을 입증했다. 기존 치료제인 ‘다베포에틴 알파’에 대한 비열등성도 확인했다.아스트라제네카의 에브렌조정이 아직 보험약가를 받지 못한 상황이다. JW중외제약도 보험급여를 받기 원하지만 녹록치 않은 상황이다. FDA 승인을 받은 HIF-PH 저해제가 없는데다가 유효성이 확증되지 않았기 때문이다. 신개념 약물이긴 하지만 시장 안착에는 상당한 시간이 걸릴 것으로 보인다. 바이엘의 ‘머스레도’바이엘의 몰리두스타트(BAY-853934)는 바이엘쉐링파마가 발굴해 바이엘헬스케어가 개발 중이다. 2021년 1월 일본에서 ‘머스레도’(Musredo)란 브랜드로  5mg, 12.5mg, 25mg, 50mg, 75mg 등 5가지 용량의 제품이 허가받았다. 현재 3상을 진행 중이다. 지난해 나온 3상 초기 결과 몰리두스타트의 헤모글로빈 수치는 11.28g/dl로 대조약인 ESA 제제인 다베포에틴(ESA, 11.70g/dl)보다 비열등성을 입증했다.만성신장병의 대표적 합병증인 신성빈혈은 에리트로포이에틴이 결핍되어 적혈구의 분화·증식이 잘 이뤄지지 않아 생기는 빈혈이다. 적혈구 감소에 따른 산소 공급 부족은 장기의 에너지 생산 저하를 유발해 일상생활 활동성을 떨어트려, 삶의 질 저하 및 사망률에 중대한 영향을 미친다. 전 세계적으로 7억명 이상이 CKD를 앓고 있는 것으로 추정되며 이들 중 약 14%가 빈혈을 앓고 있다고 제약사들은 보고 있다.  

2022-11-29 15:42:34

로슈, 릴리, 바이오젠 등이 알츠하이머병 치매 치료제 개발에서 3파전을 벌이고 있는 가운데 로슈가 경쟁에서 밀리는 불리한 조짐이 나타났다. 로슈는 알츠하이머병 신약후보물질인 간테네루맙(gantenerumab)이 GRADUATE I 및 II 등 2건의 3상 임상시험에서 1차 평가지표를 충족하지 못했다고 14일(현지시각) 발표했다.30개국에서 알츠하이머병 또는 알츠하이머치매에 의한 경도인지장애(mild cognitive impairment, MCI) 환자(초기 알츠하이머병) 1965명을 모집해 27개월여 동안 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 방식으로 진행된 두 임상시험에서 간테네루맙으로 치료받은 환자의 ‘임상치매등급 평가총점’(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, CDR-SB)의 점수는 평가시작시점(기저선)보다 각각 0.31점 및 0.19점 감소했다. 이는 모두 통계적 유의성에 도달하지 못했다.이를 상대적으로 수치화하면 간테네루맙은 위약에 비해 두 임상에서 각각 8%, 6% 정도의 임상적 증상의 감소(발현 지현)를 보인 것에 불과하다. 감소를 늦췄습니다.CDR-SB는 기억력, 지남력(방향감각 orientation), 판단력 및 문제 해결능력, 일상 사회활동(community affairs), 가정과 취미, 개인관리(personal care) 등을 포함한 6개 영역에 걸쳐 인지 및 기능 변화를 평가하는 지표이다.임상시험에서 알츠하이머병 환자의 뇌 내부에 축적돼 플라크를 형성시키는 단백질인 베타-아밀로이드의 제거 수준(청소율)도 예상보다 낮은 것으로 나타났다.로슈는 두 임상시험의 톱라인 결과를 오는 11월 29일~12월 2일 미국 캘리포니아주 샌프란시스코에서 열리는 제15회 알츠하이머병 임상시험 학술대회(CTAD)에서 30일 공개할 예정이다.아밀로이드 관련 비정상적 자기공명영상소견(Amyloid related imaging abnormalities, ARIA)은 아밀로이드 표적치료제의 유효성과 안전성을 확인하는 방사선 진단 소견이다. 간테네루맙 치료군은 ARIA 기준 혈관부종 및 열구삼출액(ARIA-vasogenic edema and sulcal effusions. ARIA-E) 소견이 발생한 비율이 25%에 달했으나 대부분 무증상을 나타냈고, 약물투여 중단으로 이어진 사례는 극히 일부에 불과했다고 로슈는 설명했다.뇌내 미세출혈, 뇌내 대출혈, 표재성 철색소 침착증 등이 나타났음을 반영하는 ARIA 기준 헤모시데린 침착(ARIA-hemosiderin deposits, ARIA-H) 소견은 간테네루맙 투여군과 위약 대조군 사이에서 별다른 차이가 나타나지 않았다.이에 로슈는 대변인 입장 표명을 통해 “이번 3상 결과에 따라 초기 알츠하이머병에 대한 모든 간테네루맙 연구를 중단할 것”이라며 “알츠하이머병 2차 예방(치매의 재발과 악화 방지)에 관한 SKYLINE 임상 연구도 중단할 것”이라고 밝혔다. 피하주사 제형인 간테네루맙은 플라크, 원섬유(fibrils), 올리고머와 같은 응집체를 형성하는 베타-아밀로이드를 표적으로 삼아 결합하는 완전 인간 단일클론 IgG1 항체다. 뇌의 면역세포를 활성화해 이러한 응집체를 제거하고 추가 형성을 방지한다.로슈는 이번 임상 실패로 올해 들어 알츠하이머병 분야에서 두 번째 고배를 들었다. 지난 6월, 베타-아밀로이드 단일클론항체인 크레네주맙(crenezumab)은 희귀한 유형의 상염색체 우성 알츠하이머병(autosomal-dominant Alzheimer’s disease, ADAD)을 늦추거나 예방하는 데 실패했다 .ADAD는 희귀 유전성 치매로 APP, PSEN1 또는 PSEN2 유전자의 단일 돌연변이로 인해 발생한다. 전 세계 모든 환자의 1% 미만이 ADAD를 가지고 있지만 보통 다른 치매에 비해 수십 년 전에 발병한다. 크레네주맙은 2019년에도 2건의 다른 3상 임상시험에 실패했다. CREAD 1 및 2라고 불리는 이 연구는 초기 단계 알츠하이머병에서 크레네주맙을 평가했는데 둘 다 중단됐다. 그러나 로슈는 가장 복잡한 신경계질환의 하나이자 주요한 공공보건 도전요인인 알츠하이머병 치료제 개발을 위해 정진할 것을 다짐했다. 이 회사는 현재 알츠하이머병을 조기에 진단할 수 있는 검사법을 개발 중이며 다양한 표적·유형·증상 진행단계에 따른 파이프라인을 보유하고 있다.로슈는 초기 알츠하이머병에 대한 2상을 진행 중인 베프라네맙(bepranemab)과 경증~중등도 알츠하이머병에 대한 2상을 마치고 결과를 분석 중인 세모리네맙(semorinemab) 등을 보유하고 있다. 이들 두 신약후보는 타우 단백질을 표적으로 하는 단일클론항체다.바이오젠 ‘레카네맙’ 긍정적 3상 결과 … 내년 1월초 FDA 심사 결과 발표 예정하지만 경쟁 제약사는 최근 알츠하이머병 분야에서 복합적인 성공을 거뒀다. 지난 9월 27일, 일본 에자이와 미국 바이오젠이 공동 개발 중인 항 베타-아밀로이드 원시섬유(protofibril) 항체 신약후보인 레카네맙(lecanemab, 개발코드명 BAN2401)은 3상 임상시험에서 긍정적인 결과를 내놓았다. 뇌내 아밀로이드 침착이 확인된 알츠하이머병 및 경도 알츠하이머병에 의한 경도인지장애(초기 알츠하이머병) 환자를 대상으로 한 대규모 글로벌 3상 확증 임상시험 ‘Clarity AD’ 연구에서 레카네맙은 1차 평가지표인 CDR-SB와 모든 주요 2차 평가지표를 충족했다. 통계적으로 매우 유의한 결과를 보였다.Clarity AD 임상시험은 전 세계에서 초기 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 진행한 위약 대조, 이중맹검, 평행군, 무작위 환자 배정 방식의 연구다. 치료 18개월 차에 레카네맙은 CDR-SB 기준으로 인지 및 기능과 관련 임상적 저하를 위약 대비 27% 감소시켰다. 치료 의향(ITT) 모집단 분석에서 레카네맙 치료군은 위약군보다 0.45점 개선된 것으로 나타났다.레카네맙 치료는 위약과 비교했을 때 빠르면 6개월 차부터 모든 시점에 걸쳐 기저치 대비 매우 통계적으로 유의한 CDR-SB 변화를 보였고 모든 주요 2차 평가지표도 통계적으로 매우 유의했다.주요 2차 평가지표는 아밀로이드 양전자 단층촬영(PET)으로 측정된 뇌 내 아밀로이드 수치의 변화와 알츠하이머평가척도 인지기능영역14(ADAS-cog14), 알츠하이머종합점수(ADCOMS), 알츠하이머협력연구-경도인지장애 일상생활수행능력 척도(ADCS MCI-ADL) 점수가 포함된다.항 아밀로이드 항체와 관련된 부작용인 ARIA-E 발생률은 레카네맙 치료군이 12.5%, 위약군이 1.7%였다. 유증상 ARIA-E 발생률은 레카네맙 치료군이 2.8%, 위약군이 0.0%였다.ARIA-H 부작용 발생률은 레카네맙 치료군이 17.0%, 위약군이 8.7%이었다. 유증상 ARIA-H 발생률은 각각 0.7%, 0.2%로 집계됐다.ARIA-E를 경험하지 않은 환자의 ARIA-H 단독 발생은 레카네맙 치료군과 위약군 간에 큰 차이가 없었다. 총 ARIA(ARIA-E 및 ARIA-H) 발생률은 레카네맙 치료군이 21.3%, 위약군이 9.3%였다. 양사는 전반적으로 레카네맙의 ARIA 발생 프로파일이 예상 범위 이내였다고 설명했다.나이토 하루오(Haruo Naito) 에자이 최고경영자(CEO)는 “아세틸콜린 에스테라제 억제제인 ‘아리셉트’(성분명 도네페질) 출시 후 거의 25년 만에 나온 항 Aβ 원시섬유 항체 레카네맙의 긍정적인 결과는 알츠하이머병 커뮤니티의 기대를 충족시키려는 우리의 사명을 수행하는 데 중요한 이정표를 세웠다”고 말했다. 이어 “레카네맙 Clarity AD 연구 결과는 알츠하이머병의 주요 원인 중 하나가 뇌내 비정상적인 아밀로이드 베타 축적이라는 아밀로이드 가설을 입증했다”며 “뇌내 아밀로이드 베타 응집체 제거가 질병 초기 단계에서 질병 지연과 관련이 있다는 점을 보여준다”고 강조했다. 에자이는 미국, 일본, 유럽의 규제당국들과 이러한 데이터에 대해 논의할 것이며 2022 회계연도(2023년 3월 31일 종료) 말까지 미국에서 정식 승인 신청, 일본과 유럽에서 판매 허가 신청을 제출할 계획이다. 미국 식품의약국(FDA)은 올해 7월에 레카네맙의 생물의약품승인신청(BLA)을 접수하고 우선심사 대상으로 지정했다. 처방의약품생산자수수료법(PDUFA)에 따른 심사 기한은 내년 1월 6일까지로 정해졌다.에자이는 앞서 올해 3월에 일본에서 레카네맙의 조기 승인을 얻기 위해 일본 의약품 및 의료기기관리청(PMDA) 사전평가 협의 시스템 하에 Clarity AD 데이터를 제외한 승인 신청 데이터 제출 절차를 시작했다.이는 지난해 6월 7일 유효성 부족 논란, 임상 데이터 조작에 의한 해석 방법 변경 논란을 일으킨 끝에 FDA 허가를 받은 바이오젠의 항 베타-아밀로이드 알츠하이머병 신약 ‘애듀헬름’(Aduhelm 성분명 아두카누맙 aducanumab)에 대한 의혹을 어느 정도 해소하는 전환점이 됐다. FDA는 알츠하이머병 환자의 인지기능 저하에 대한 약물의 개선효과를 직접적으로 판단하기보다는 아밀로이드-베타 수준을 감소시키는 능력을 기반으로 애듀헬름을 가속승인해 논란을 야기했다. 그러나 지난 10월 레카네맙 임상시험에서 한 80대 남성 환자가 뇌출혈로 사망했다는 보고가 나왔다. 연구자들은 이것이 레카네맙에 의한 것이라 판단했다. 릴리 ‘도나네맙’ 내년 2월 가속승인 여부 결정 … 광범위 처방 받으려면 3상 성공해야 릴리는 2022년 8월 4일, 2분기 실적발표를 통해 알츠하이머병 치료제 후보인 항 베타-아밀로이드 항체 도나네맙(donanemab, 개발코드명 LY3002813)이 FDA 가속승인 심사 절차에 들어갔다고 밝혔다. 이에 따라 2023년 2월 초까지 FDA의 심사 결과가 도출될 예정이다. 릴리는 2021년 가을부터 임상 데이터를 FDA에 순차 제출했지만 미국 보건복지부 산하 메디케어 및 메디케이드 서비스센터(CMS)가 바이오젠의 ‘애듀헬름’(Aduhelm 성분명 아두카누맙 aducanumab)에 대해 공적 의료보험 적용 범위를 임상시험에 참여하는 환자로 제한하기로 2022년 1월 12일에 확정함에 따라 서류 제출 속도를 늦춰왔다.릴리도 애듀헬름의 전례에 따라 가속승인으로 도나네맙이 시판허가를 얻을 경우 처방량이 크게 증가하지 않을 것으로 예상하고 있다. 릴리의 가속승인 신청은 애듀헬름과 마찬가지로 피험자의 뇌에서 아밀로이드 플라크를 실질적으로 제거했음을 보여준 중간 단계(2상)의 연구결과를 바탕으로 이뤄졌다. 이 연구 데이터는 도나네맙의 인지 및 기능적 이점을 시사했으며, 릴리는 현재 진행 중인 더 큰 규모의 3상 연구를 통해 이를 확증할 계획이다. 릴리의 신경과학 사업부 책임자인 앤 화이트(Anne White)는 ”단기적으로는 현 CMS 정책에 따라 도나네밤의 환자 접근이 매우 제한적일 것이라는 점을 인정해야 한다”며 “잠재적인 가속승인에 이어 가까운 시일 내에 우리가 할 일은 진단 생태계를 구축하고 참조 자료 제공과 정맥주사법 교육을 통해 의사를 돕는 데 그 시간(가속승인 후 정식승인이 나올 때까지 기간)을 사용하는 것”이라고 말했다. 릴리가 3상 연구가 성공한다면 정식 승인을 얻어 잠재적으로 CMS 정책에 따라 더 유리한 보험 적용 범위를 얻을 수 있을 것이다. 화이트는 “우리가 정통 FDA 승인을 얻는다면 CMS가 온-라벨(적응증대로 처방) 치료에 대한 보험 적용 범위를 계속 제한하지 않을 것으로 낙관한다”고 말했다. 릴리의 3상 결과는 내년 초에 나올 예정이다. 그 사이 바이오젠의 레카네맙은 긍정적인 결과를, 로슈의 간테네루맙은 부정적인 결과를 내놓았다. 릴리로서는 레카네맙의 성공에 도나네맙도 성공할 수 있다는 자신감을 얻고, 간테네루맙의 낙마에 경쟁자가 하나 사라짐에 대한 시원섭섭함을 느낄 것으로 보인다.레카네맙, 도나네맙, 간테네루맙은 모두 뇌의 끈적끈적한 플라크에 축적되는 아밀로이드 베타라는 단백질을 공격하는 항체다. 이를 표적으로 삼고 나온 항체 의약품은 실패 리스트가 아주 길다. 임상적 유효성을 입증해 여느 치료제처럼 광범위하게 처방되려면 넘어야 할 산이 많다. 

2022-11-15 11:28:53

다발성경화증(MS)의 고식적 정맥주사제로는 바이오젠(국내 한국에자이 판매)의 ‘티사브리주’(Tysabri 성분명 나탈리주맙  natalizumab), 사노피아벤티스코리아의 ‘렘트라다주’(Lemtrada, 알렘투주맙, alemtuzumab), 이연제약의 ‘미트론주’(Mitron 성분명 미톡산트론 mitoxantrone) 등이 있다. 이들 약은 MS의 2차 치료제로 간주된다.    바이오젠 ‘티사브리’   주성분인 나탈리주맙은  α4β1-integrin에 대한 IgG4 인간화 재조합 단일클론항체로 TNF-α를 표적으로 하지 않는 생물학적제제 중 하나다.   크론병 염증 부위에서 나탈리주맙은 α4β1 인테그린과 어드레신(addressin, 림프구의 귀소 수용체에 결합해 림프구의 귀소를 이끄는 분자기관) 간 상호 작용을 차단할 수 있다. 크론병 치료제로도 연구됐으나 현재 다발성경화증에만 적응증을 갖고 있다.   부작용으로 진행성 다초첨 백질뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)이 발생할 수 있다. 이 약은 PML JC 바이러스라는 원인 인자에 대한 항체를 가진 양성 환자에서 잠재적으로 심각한 PML을 일으킨다. 하지만 JC바이러스에 항체가 없는 사람이 PML에 걸릴 위험은 지극히 낮다. 다발성경화증 치료제 중 PML 발병 위험이 가장 높으므로 주기적인 PML 관찰이 요구된다.   나탈리주맙은 자가면역반응을 일으키는 파괴적인 면역세포가 혈액으로부터 뇌척수액으로 흘러들어가는 것을 차단해 신경세포의 손상을 막는다. 중증 MS와 1차 치료제나 기타 MS의 2차 치료제로 간주된다.   사노피 ‘렘트라다’   렘트라다 주성분인 알렘투주맙은 면역세포 표면의 CD52를 표적으로 하는 단일클론항체로서 과거 백혈병 치료제 사용되기도 했으나 지금은 빠르게 진행하는 고활성 중증 재발-완화성 다발성경화증(RRMS)의 2차 치료제로 쓰이고 있다.   즉 한 가지 이상(국내 기준, 미국에서는 2가지 이상)의 질병 조절 치료제로 적절하게 치료했음에도 불구하고 고활동성을 보이는 불응성 환자, 또는 1년에 2회 이상 기능적 손상을 동반한 재발을 보이는 중증의 RRMS 환자 또는 과거와 최근의 뇌 자기공명영상(MRI) 촬영 결과와 비교했을 때 1개 이상의 가돌리늄(Gadolinium) 증강 병변이 있거나 T2 병변의 현저한 증가가 있는 환자에게 처방된다.   이 약은 자가면역반응을 일으키는 백혈구를 제거함으로써 MS의 재발 빈도를 낮추지만 한편으로는 항체 생성을 약화시키거나 또 다른 자가항체를 출현시켜 심한 감염, 면역 매개 희귀 신장질환(항사구체 기저막질환)이나 자가면억성 갑상선질환, 길랭바레증후군, 자가면역성 저혈소판증 등을 초래할 수 있다. 주기적인 부작용 모니터링이 필요하다. 심한 부작용 때문에 미국에서는 3차 치료제로 허용된다.   이 약은 첫 해에는 5일 연속 정맥주사하고, 둘째, 셋재, 넷째 해에는 각각 12개월의 간격을 두고 3일 연속 정맥주사한다. 이연제약 ‘미트론’   미톡산트론 성분은 안트라사이클린 계열의 항암 화학요법제다. MS의 재발 빈도를 줄이고 장애 진행 속도를 늦출 수 있다. 하지만 심장 손상 또는 혈액암을 유발할 수 있으므로 다른 약물이 효과가 없을 때에만, 일반적으로 최대 2년 동안만 사용한다. 주기적인 부작용 모니터링이 필요하다.   면역글로불린 제제 및 줄기세포이식    종종 다른 약물의 효과가 없었을 때는 한 달에 한 번 정맥주사로 투여하는 면역 글로불린 제제가 도움이 된다. 면역 글로불린은 정상 면역체계를 가진 사람의 혈액에서 채취한 항체를 말한다.   줄기세포 이식은 전문 병원에서 수행한다. 치료가 어려운 중증 질병에 다소 유용할 수 있다.   브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제   새로운 기전으로는 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제가 다발성경화증에 연구되고 있다. 기존 다발성경화증 치료제가 혈액에서의 림프구 작용 증식을 억제하거나 뇌로 들어가는 것을 억제했다면, BTK 억제제는 혈액에서 림프구를 억제하는 동시에 뇌로 들어가서 뇌 안의 면역 세포를 억제한다.   연구가 가장 앞선 제약사로 사노피의 경구용 BTK 억제제 신약후보물질인 톨레브루티닙(Tolebrutinib)이 올 상반기 임상 2상을 마치고, 7월부터 3상에 들어갔다.   로슈도 페네브루티닙(Fenebrutinib)으로 올해 9월부터 3상 임상을 진행하고 있다. 다만 그동안 모집한 피험자의 20~30%가 우크라이나와 러시아에 있어 어려움을 겪고 있다. 

2022-11-11 08:58:43

국내 다발성경화증(MS) 2차 치료제 중 경구약으로 S1P 조절제인 한국산도스의 ‘피타렉스캡슐’(FYTAREX 성분명 핀골리모드 Fingolimod), B세포 및 T세포 억제제인 독일 머크(Merck KGaA)의 ‘마벤클라드정’(Mavenclad, 성분명 클라드리빈 cladribine)이 있다.  S1P 조절제한국산도스 ‘피타렉스’산도스의 ‘피타렉스’는 노바티스의 ‘길레냐’(Gilenya, 성분명 핀골리모드 fingolimod)와 같은 성분의 국내 제네릭이다. 길레냐는 국내에 도입되지 않았고 노바티스의 제네릭 계열사인 산도스가 대신 피타텍스를 허가받았다. 길레냐는 한 때 독보적인 위상을 누린 블록버스터였지만 이젠 나이를 한참 먹었다. 피타렉스는 하루에 한 번 복용함으로서 MS의 재발을 낮춘다. 부작용은 심장박동과 혈압을 낮추는 것이므로 첫 복용 후 6시간 동안은 이를 모니터링해야 한다. 이밖에 중증 감염, 두통, 고혈압, 시야혼탁 등의 부작용을 초래할 수 있다. 핀골리모드는 선택적 스핑고신-1-인산염 수용체 1 조절제(sphingosine 1-phosphate receptor modulator)로서 림프구의 S1P(sphingosine 1-phosphate) 단백질의 활성을 억제하고, 이를 통해 혈액뇌장벽을 통과할 수 있는 림프구들의 수치를 낮추는 기전을 갖고 있다. 재발을 줄이고, 반복·지속적인 증상 발생으로 인한 추가적인 장애가 발생·축적되는 것을 방지할 수 있다. S1P 조절제로는 핀골리모드 외에 노바티스(Novartis)의 ‘메이젠트’(Mayzent, 성분명 시포니모드, siponimod), 브리스톨마이어스스큅(Bristol Myers Squibb, BMS)의 ‘제포시아캡슐’(Zeposia, 성분명 오자니모드 ozanimod), 한국얀센의 ‘폰보리정’(PONVORY, 성분명 포네시모드 ponesimod) 등이 있다. 국내에선 핀골리모드(피타렉스 2011년 6월 7일 발매)와 포네시모드(폰보리 2022년 10월 11일 허가)만 출시됐다. 모두 2차 치료제로 간주된다. 노바티스 ‘메이젠트’ 메이젠트는 하루 한번 복용하며 MS의 재발률을 낮추고 진행을 지연시킨다. 노바티스의 ‘길레냐’의 후속 제품으로 2019년 3월 26일 FDA 승인을 얻었다. 임상적 독립증후군(CIS), 재발성-완화성 경화증(RRMS), 활성형 2차 진행성 다발성경화증(SPMS) 등의 유형에 적응증을 갖고 있다.S1P조절제로서 백혈구의 림프구가 중추신경계와 체내 곳곳을 순환하지 못하도록 저해함으로써 다발성경화증이 악화되는 것을 막는다. 약물이 혈액뇌장벽을 통과하므로 뇌와 척수의 손상을 막고 항염증 작용을 한다. 이상반응으로 바이러스감염, 간 독성, 백혈구감소증, 두통 등을 초래할 수 있다. 핀골리모드와 마찬가지로 심장박동 변화, 시야 혼탁 등을 초래할 수 있다. 고혈압과 심장박동 증가에 대비해 첫 복용 후 6시간은 혈압, 심박수 등을 모니터링한다. 태아에게 해로우므로 임신을 원하는 여성은 약 복용 후 최소 10일은 피임을 해야 한다. 브리스톨마이어스스큅(BMS) ‘제포시아’2020년 3월 25일에 FDA 승인을 받았다. CIS, RRMS, SPMS 유형에 적응증을 갖고 있다. 2021년 5월 27일에는 성인의 중등도~중증의 활동성 궤양성대앙염(UC) 치료제로 두 번째 승인을 얻었다. S1P조절제 중 궤양성대장염 적응증을 획득한 것은 제포시아가 처음이다. 다발성경화증에서는 중추신경계의 림프구 수를 감소시키지만, 궤양성대장염에서는 말초혈액의 림프구 수를 감소시키는 게 기전을 갖는 것으로 추정된다. 1일 1회 복용한다.제포시아는 바이오젠(Biogen)의 ‘아보넥스’(Avonex 성분명 인터페론 베타-1a,  interferon beta-1a)와 비교했을 때 S1P 조절제 계열 약물 중 재발성 다발성골수종에서 가장 나은 림프구 배설물(노폐물) 억제 효과를 보였다. 얀센 ‘폰보리’ 2021년 3월 18일에 FDA 허가를 얻었다. CIS, RRMS, SPMS 유형에 적응증을 갖고 있다. S1P1 조절제로 1일 1회 복용한다. 폰보리는 ‘오바지오필름코팅정’(AUBAGIO, 성분명 테리플루노미드, teriflunomide)과 비교해 우월성을 입증한 게 돋보인다. 108주(2년) 동안 사노피의 오바지오와 비교해 연간재발률(ARR)을 30.5% 더 낮췄음을 입증했다. 폰보리는 또 2년 후 환자의 71%에서 확인된 재발이 없었던 반면 오바지오 복용군은 61%에 그쳤다. 아울러 가돌리늄-증강 조영촬영 시 신규 T1 병변 및 신규 T2 병변, 비대 T2 병변도 오바지오 복용군 대비 각각 59%, 56%씩 감소한 것으로 드러나 우위를 보였다. 또 자기공명영상(MRI) 진단 결과 가시적인 질병 활동 억제 측면에서 폰보리가 더 나은 것으로 나타났다. 장애 악화를 예방하는 측면에서도 수치적으로 오바지오 대비 우위를 입증했다. 폰보리 FDA 승인 당시 얀센의 신경학 글로벌 의학학술 담당 책임자인 알리티아 디베르나르도(Allitia DiBernardo) 박사는 “포네시모드가 현재 발매 중인 치료제와 비교했을 때 새로운 염증성 병변이나 장애의 축적을 감소시키는 등 비교 우위가 있음에 고무돼 있다”며 “폰브로이는 투여 후 1주일 만에 림프구 수가 정상으로 돌아올 수 있다”며 “빠른 가역성은 순환하는 면역세포 숫자를 신속하고 완전하게 재구성해 예방접종이나 가족계획(계획임신)과 같은 상황에서 유리하다”고 설명했다. 그러나 노바티스의 ‘케심프타’(Kesimpta 성분명 ofatumumab 오파투무맙) 등 CD20 표적 항체는 대체로 다발성경화증 조절에서 S1P 조절제보다 더 강력한 효과를 보이는 것으로 추정된다. 이에 대해 얀센 측은 폰보리가 가진 면역세포의 빠른 회복력은 CD20 표적치료제와 비교해 우월하다고 강조했다. 폰보리는 면역세포의 뇌내 ‘밀입국’을 차단해 밀어내지만 항 CD20 약물은 B세포를 고갈시켜 작동하므로 면역세포가 정상 수준으로 돌아가는 데 시간이 더 오래 걸린다는 설명이다. B세포 및 T세포 억제제 … 독일 머크의 ‘마벤클라드’독일 머크의 마벤클라드는 2017년 8월에 유럽연합에서, 2019년 3월 29일 미국에서 허가받았다. 미국에서 재발과 완화를 반복하는 유형(relapsing-remitting, RRMS), 또는 활동성 2차 진행성(active secondary progressive, SPMS) 유형 등 2가지에서만 적응증을 획득했으나 MS 치료제 중 유일한 경구용 단기 치료법이 된 게 의미가 크다. 임상적 독립증후군(CIS)에서 투여가 권장되지 않는다. 단기치료법이란 독특한 용법으로 귀결된다. 체중 1kg 당 연간 1.75mg의 마벤클라드를 투여하도록 돼 있다. 따라서 체중 40kg 이상~50kg 미만인 사람은 연간 70~87.5mg의 약을 복용하게 돼 있다. 마벤클라드 한 알이 10mg이므로 이들은 7~8알을 복용해야 한다. 하지만 편의상 이 체중 범위에서는 8알을 복용한다. 8알은 첫 달 초에 4일간에 걸쳐 하루에 한 알, 두 번째 달 초에 4일간에 걸쳐 하루에 한 알을 복용하게 돼 있다. 체중이 나갈수록 알약의 복용 수는 늘어나게 마련이다. 1차 년도와 2차 년도에 걸쳐 두 번까지 실시하며 3차 년도와 4차 년도의 복용법은 아직 확립되지 않았다. 단기 투여로 효과가 오래도록 유지된다는 것은 그만큼 이 약의 효과와 부작용도 크다는 것을 의미한다. 마벤클라드의 클라드리빈은 다발성경화증 발현에 관여하는 B세포 및 T세포를 억제한다. 특히 B세포 억제에 강점이 있다. 정상적인 B세포나 T세포는 세균이나 바이러스를 공격하지만 다발성경화증에서는 수초를 공격하는 자가반응성 T세포를 포함해 뇌척수 등 신경섬유를 파괴한다. 클라드리빈은 친염증성 사이토카인 및 항체 반응에 의한 다발성경화증 발병 캐스케이드(cascade)를 막는다.비활성형인 클라드리빈은 세포내 인산화효소에 의해 활성형인 클라드리빈 인산염(Cladribine-phosphate)으로 변한다. 활성형 클라드리빈은 DNA중합효소(DNA polymerase) 및 리보뉴클레오티드 환원효소(ribonucleotide reductase) 등 DNA의 대사에 관련된 효소를 억제함으로써 DNA 통합(합성과 수리)을 억제 및 교란한다. 이는 DNA 가닥의 파괴, 궁극적으로 세포사를 유도한다. 반대로 세포내 낮은 수준의 클라드리빈은 활성화된 클라드리빈 인산염을 비활성화하는 포스파타제 5’-뉴클레오티다제(phosphatase 5’-nucleotidase)를 증가시킴으로써 피드백의 균형을 맞춘다.   클라드리빈은 핵산의 퓨린 고리의 2번 위치에 있는 수소 원자를 염소 원자로 치환한 데옥시아데노신(deoxyadenosine) 유사체로, 아데노신 탈아미노산효소(adenosine deaminase, ADA)에 의한 탈아미노화에 저항한다. 세포면역에 관여하는 T세포, 체액면액에 관여하는 B세포를 선택적으로 파괴함으로써 중증 면역결핍 장애를 조장한다. 세포 내에서 높은 클라드리빈 농도는 데옥시시티딘 키나제(deoxycytidine kinase, DCK)의 발현을 증가시켜 림프구 세포자살을 유도한다. 조직병리학적 슬라이드에서 MS 뇌 조각은 CD8+ 및 CD4+ 림프구와 동시에 염색돼 B세포 활성화가 올리고클론 면역글로불린 G 밴드(oligoclonal immunoglobulin G band)의 형성과 상관관계가 있음을 보여준다. 이러한 올리고클론 밴드는 MS에서 임상적으로 유용한 뇌척수액(CSF) 마커다. 클라드리빈은 이런 면역반응 시그널을 약화시킬 수 있다. 임상적, 방사선학적으로 다발성경화증 환자의 질병 부담을 줄여준다. 마벤클라드는 악성 종양을 유발하고 태아 손상의 위험을 증가시킬 수 있다는 부작용이 박스경고문으로 표기돼 있다. 현재 악성 종양을 가지고 있거나 발생할 위험이 증가하고 있는 환자는 의사로부터 정밀검진을 받아야 한다. 가임 여성은 물론 남성도 복용 후 6개월 이상 피임해야 태아의 안전을 지킬 수 있다. 

2022-11-10 08:54:16

다발성경화증(MS)의 급성기 치료에는 주로 스테로이드가 쓰인다. 장기화된 대부분의 다발성경화증에는 질환조절 치료제(disease modifying therapy, disease modifying drug, DMT, DMD)가 쓰인다. 흔히 말하는 MS 치료제라는 게 질환조절 치료제를 의미한다. 국내서 다발성경화증 치료제는 1차 치료제와 2차 치료제로 나뉜다. 처음 발생 시 대개 1차 치료제로 시작하지만 처음부터 공격적인 염증 및 재발을 보인다면 2차 약제를 바로 쓰기도 한다. 현재 사용 중인 재발-완화성(재발-이장성) 다발성경화증의 1차 약제로는 인터페론 제제, 피하주사제인 한독테바의 제네릭 ‘코팍손프리필드주’(Copaxone 성분명 글라티라머 초산, glatiramer acetate), 경구약인 바이오젠(국내 판매 한국에자이)의 ‘텍피데라캡슐’(Tecfidera, 성분명 디메틸푸마레이트, dimethyl fumarate)과 사노피의 ‘오바지오필름코팅정’(AUBAGIO, 성분명 테리플루노미드, teriflunomide)이 있다. 인터페론 제제인터페론은 알파, 베타, 감마로 나뉘는데 MS 치료에 쓰이는 것은 베타다. 인터페론 베타(interferon beta, IFN-β)는 재발 빈도를 줄이고, 장애를 지연시키는 데 도움을 준다. 항염증 작용을 가지며 인터페론 알파(IFN-α)에 의해 유도되는 항원 발현을 저해하고, T세포의 활성화를 막는다. 또 자가반응성 T세포가 자연사(apoptosis)하도록 유도하기도 한다.IFN-β 제제로는 바이엘의 ‘베타페론주’(BETAFERON 성분명 interferon beta-1b), 독일 머크의 ‘레비프프리필드주사’(Rebif, 성분명 interferon beta-1a)와 ‘레비도즈프리필드펜’(REBIDOSE 성분명 interferon beta-1a), 바이오젠(국내 판매 한국에자이)의 ‘아보넥스펜주’(Avonex, 성분명 interferon beta-1a)와 ‘플레그리디펜주’(Plegridy, 성분명 peginterferon beta-1a) 등이 있다. 베타페론은 다발성경화증의 재발방지 및 진행억제가 적응증이다. 격일로 800만IU(250mcg)를 피하주사한다. 다발성경화증으로 추정되는 증상이 발병했을 경우 이를 억제하려는 목적으로 200만IU, 400만IU, 600만IU, 800만IU로 격일로 매 용량당 3회 투여한 뒤 점차 증량한다. 투여자의 10% 이상에서 나타나는 이상반응으로는 림프구감소증(86~88%), 항체생성(10~45%), 주사부위반응(78~85%), 독감유사증상(57~60%) 등이 있다.interferon beta-1a 성분 제제들은 국내서 임상적 독립증후군(CIS)이거나 임상적으로 확진된 다발성경화증(Clinically Definite Multiple Sclerosis, CDMS, MS의 나머지 4가지 유형)으로 진행될 위험이 높은 경우, 재발성 다발성경화증(2년간 2회 이상 급성악화 경험)으로 적응증이 설정됐다. 2차적 진행성 다발성경화증(SPMS)에서는 유효성이 입증되지 않았다. interferon beta-1a 제제 투여 시 환자의 10% 이상에서 나타나는 이상반응은 두통(58~70%), 피로(33~41%), 독감유사증상(49~59%), 백혈구감소증(28~36%), 주사부위반응(3~92%) 등이다. 한독테바 ‘코팍손’ 코팍손은 국내의 경우 4주 약제비가 84만원선으로 가장 저렴하다. 다른 경구제나 인터페론 제제보다 20만~50만원 낮다. 국내 적응증은 재발성-이장성 다발성경화정의 재발 빈도 감소이며, 40mg을 주 3회 피하주사한다.이 약은 면역계의 수초 공격을 차단한다. 초기 경증 MS 환자에게 효과적이다. 주성분인 글라티라머 초산(glatiramer acetate)은 4개의 아미노산 중합체(평균 분자량 6.4kD)로 수초 염기성 단백질(myelin basic protein)을 모방한 것이다. MS의 발병기전 관여하는 면역반응에서 T세포의 주력을 친염증성(proinflammatory) Th1세포에서 염증반응을 억제하는 조절(regulatory) Th2 세포로 변환시키는 역할을 하는 것으로 추산된다. 즉 글라티라머가 수초 염기성 단백질과의 유사해 미엘린에 대한 자가면역반응을 무마하는 미끼로 작용할 수 있다. 여러 시험관실험 및 동물실험에서 글라티라머 초산 특이적 조절 T 세포(Treg)가 뇌 및 말초신경에서 유도 및 활성화된 것이 관찰돼 면역계의 미엘린 염기성 단백질에 대한 염증반응을 억제하는 것으로 보인다. 인체 대상 임상시험에서 글라티라머 초산은 다발성경화증 악화의 빈도와 중증도를 감소시키는 것으로 나타났다. 주요 이상반응은 IgG항체생성(30~90%), 감염(30%), 주사부위반응(홍반/염증, 22~43%) 등이다. 한국사노피 ‘오바지오’ 오바지오는 하루에 한번 경구 복용한다. 재발률을 낮추는 효과가 있다. 면역억제제로서 피리미딘 합성에 관여하는 효소를 억제한다(pyrimidine synthesis inhibition). 이에 따라 백혈구 중 MS 발병 시 활성화되는 임파구(T세포와 B세포) 증식을 차단한다. 이 약은 또 T세포에 의한 면역매개 화학물질의 생성을 억제한다. 오바지오(테리플루노미드)는 류마티스관절염 치료제인 레플루노미드(leflunomide)를 활용해서 만들었다. 2012년 9월 12일 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 성인의 모든 유형의 다발성경화증에 투여할 수 있다. MS 신약을 개발할 때 대조약으로 가장 많이 채택되는 게 오바지오다. 오바지오는 2017년 10억달러 매출을 목전에 두고 ‘진행성 다초점 백질뇌병증’(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 등의 부작용이 노출돼 2018년 이후 새로 진입한 신약들에 의해 점차 뒷전으로 물러나고 있다. PML 부작용을 가진 약으로는 오바지오 외에도 나탈리주맙(가장 강함), 핀골리모드, 디메틸푸마레이트(디메틸푸마르산) 등이 있다. 이들 약물은 미국에서 특별 교육을 받은 의사만 처방할 수 있다. 의사는 주기적으로 PML 발생을 확인하는 검사를 시행해야 한다. 또 PML을 유발하는 JC바이러스에 대한 혈액검사도 정기적으로 시행한다. 만약 이들 약을 복용하다가 PML에 걸릴 경우 혈장교환술로 약물을 신속하게 제거하는 게 필요하다.오바지오는 간독성(ALT 상승), 탈모, 두통, 저인산혈증, 호중구감소증, 설사, 오심 등의 부작용을 초래할 수 있다. 또 태아손상(기형)을 초래할 수 있으므로 약 복용 후 최대 2년간 피임하는 게 권장된다. 한국에자이 ‘텍피데라’  텍피데라(dimethyl fumarate)는 바이오젠이 개발한 대어(개발코드명 BG-12)로 엄청난 수익을 안겨다줬다. 국내서 한국에자이가 판매하고 있다. 재발-이장성 다발성경화증의 빈도를 낮추는 치료제로 널리 쓰인다. 부작용이 다른 약제에 비해 덜한 게 장점이다. Nrf2(Nuclear factor(erythroid-derived 2)-like 2) 경로 활성화제로 MS 발병 조직에서 항염증 반응을 유도해 항산화 반응 및 세포보호(뇌 및 척수) 작용을 나타낸다. 하루 두 번 복용한다.  환자의 10% 이상에서 나타나는 이상반응은 감염(60%), 홍조(40%) 등이다. 이밖에 복통, 설사, 오심, 백혈구감소증 등이 빈도 높게 나타난다. 화학적으로 이 약은 독일에서 건선에 의한 급성발진을 치료하는 데 쓰였던  ‘푸마덤’( Fumaderm: dimethyl fumarate 및 fumaric acid esters)에서 유래했다.2013년 3월 27일 FDA 승인을 얻었다. 2020년 8월 20일 텍피데라와 동일 성분 첫 제네릭인 ‘Dimethyl Fumarate’(상품명 및 성분명 동일)가 FDA 승인을 얻었다. 마일란(Mylan)이 임상적으로 동일하고 대체 가능한 최초의 제네릭을 허가받는 데 성공했다. 텍피데라의 특허를 무효화하는 소송에서 승리한 직후였다. 서방형으로 제형을 업그레이드한 게 차별점이다. 2019년  10월말에 승인된 바이오젠의 ‘뷰메리티’(Vumerity, 성분명 디록시멜 퓨마레이트, Diroximel Fumarate)는 텍피데라 복용 시 위장관계 부작용이 나타나는 것을 보완하기 위해 개발된 후속 개량신약이다. 텍피데라의 제네릭이 등장하는 것을 막기 위한 견제가 더 큰 목적이다. 텍피데라와 유사한 성분의 제네릭으로 미국 노스캐롤라이나주 하이포인트(HIGH POINT) 소재 배너라이프사이언스(Banner Life Sciences LLC)이 개발한 ‘바피어탐’(Bafiertam 성분명 모노메틸푸마레이트, monomethyl fumarate)이 2020년 4월 30일 FDA 승인을 획득했다. 텍피데라와 비교해 위장관 부작용이 적다는 것을 장점으로 내세우고 있다. 역시 바이오젠과의 특허 소송에서 승리한 결과로 허가를 획득했다. 바피어탐은 텍피데라와 대등한 생물학적동등성, 안전성, 유효성, 표준품질을 인정받았다. CD20 항체의약품 … 로슈 ‘오크레버스’ vs 노바티스 ‘케심프타’ 로슈(Roche)의 ‘오크레버스’(Ocrevus, 성분명 오크렐리주맙 ocrelizumab)는 백혈구의 임파구 내 B세포에서 발현하는 CD20 표지자를 타깃으로 하는 인간 재조합 단일클론항체다. B세포는 신경 손상을 초래할 수 있어 이 약은 다발성경화증에 의한 신경 손상을 막는 데 기여한다. 미국(2017년 3월 28일)과 유럽(2018년 1월 8일)에서 6개월마다 정맥주사로 맞도록 승인됐다. 미국에서 임상적 독립증후군(CIS), 재발성-완화성 경화증(RRMS), 활성형 2차 진행성 다발성경화증(SPMS), 원발성 진행성 다발성경화증(PPMS) 등에 모두 허가받았다. 국내엔 아직 도입되지 않았다. 오크레버스는 주사부위 반응, 저혈압, 고열, 오심 등의 이상반응을 초래한다. B형간염 등에 걸릴 감염 위험, 유방암 등 특정암의 발병 위험을 증가시킬 수 있다. 노바티스의 재발성 다발성경화증(relapsing multiple sclerosis, RMS) 치료제 ‘케심프타’(Kesimpta 성분명 ofatumumab 오파투무맙, 코드명 OMB157) 피하주사제는 2020년 8월 20일 FDA 허가를 취득했다. 오크레버스와 같은 항 CD20 단일클론항체로 약리 기전은 같다. 케심프타의 주성분인 오파투무맙은 2009년 10월 만성림프구성백혈병(CLL) 치료제인 ‘아르제라주’(Arzerra 성분명 오파투무맙, ofatumumab)로 처음 허가받아 10년 동안 미국 시장에서 판매돼왔으며 정맥주사로 의료인이 놓게 돼 있다. 글락소스마스클라인과 덴마크에 소재한 젠맙(Genmab)이 개발한 이 약은 2015년 12월 노바티스에게 권리가 양도됐다. 국내서도 특정 CLL 치료제로 허가받았다가 자진 취하됐으며 MS 적응증은 아직 승인되지 않았다. 오파투무맙은 11년 만에 CLL에서 MS로 옷을 갈아 입으면서 항CD20 단일클론항체로는 처음으로 자가주사가 가능한 피하주사제(SC)로 등장해 비교 우위를 확보했다. 환자는 가정에서 월 1회 ‘센소레디’(Sensoready)란 자가주사용 펜을 사용해 스스로 피하주사할 수 있다.CD20 표적 항체는 다발성경화증 조절에서 기존 스핑고신-1-인산염 수용체 1 조절제(sphingosine 1-phosphate receptor modulator, S1P 조절제)보다 더 강력하다고 여겨진다. 케심프타는 사노피의 오바지오보다 재발 횟수를 줄일 수 있는 1대1 비교 임상데이터를 갖고 있다. 노바티스의 자체 연구에서 한 달에 한 번 자가투여하는 피하주사제인 케심프타는 매일 한번 경구 복용하는 오바지오와 비교할 때 한 3상 임상에서는 50.5%, 다른 3상에서는 58.5%까지 연간재발률(ARR)을 줄였다. 

2022-11-09 09:03:31