화학의약품 및 바이오의약품으로 지금까지 코로나19 관련 미국 식품의약국(FDA) 긴급사용승인을 받은 품목은 모두 11개다. 길리어드사이언스의 ‘베클루리주사’(Veklury 성분명 렘데시비르 remdesivir)라는 항바이러스제 1종과 릴리, 리제네론(로슈), 글락소스미스클라인 등이 내놓은 단일클론항체 3종 등 4종을 제외한 7개를 집중 소개한다.프레제니우스메디컬의 multiFiltrate PRO System and multiBic/multiPlus Solutions은 지속적신장투석치료(continuous renal replacement therapy, CRRT)을 위한 의료기기 겸 관련 액제 치료제로 2020년 4월 30일 승인됐다.같은 회사의  Fresenius Kabi Propoven 2%액은 16세 이상 중환자치료실 기계적 호흡시 필요한 프로포폴(propofol) 성분의 안정유지 주사제로 같은 해 5월 8일 허가받았다.  박스터가 개발한 REGIOCIT 대체용액은 CRRT 체외순환 과정에서 나타날 수 있는 국소적 응혈을 막기 위한 구연산 성분의 제제다. 일명 regional citrate anticoagulation(RCA) 용도로서 체외 회로의 필터 통과 이전에 혈액에 구연산염을 주입해 응고 캐스케이드의 여러 단계의 핵심 보조인자인 이온화된 칼슘과 킬레이트 결합한다. 구연산-칼슘 복합체는 주로 여과 및 투석에 의해 제거된다. 2020년 8월 13일 승인받았다. 코로나19 감염후 회복기 환자에서 추출한 혈장치료제(COVID-19 convalescent plasma)는 같은 해 8월 23일 허가받았다. 회복기 환자 혈장치료제는 특정 제품을 지칭하는 것은 아니며 유효성 논란이 지금도 지속되고 있다. 또 프로포폴 성분의 안정유지 주사제로서 농도를 1% 낮춘 비브라운(B.BRAUN)의 Propofol‐Lipuro 1%이 2021년 3월 12일 추가로 허가됐다. 또 자가면역질환 치료제로서 코로나19로 인한 사이토카인방출증후군(cytokine release syndrome, CRS, 일명 사이토카인폭풍)을 완화시키는 약물로는 릴리의 ‘올루미언트’와 로슈의 ‘악템라’가 허가돼 있다.‘사이토카인 폭풍’ 잠재우는 면역억제제 2종 릴리의 류머티스관절염 치료제 ‘올루미언트정’(Olumiant 성분명 바리시티닙 baricitinib)은 길리어드의 ‘베클루리’와 병용요법제로 2020년 11월 19일에 긴급사용승인을 얻었다. 보충적 산소공급, 침습성 기계적 인공호흡, 체외막산소공급(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) 등을 필요로 하고 코로나19 감염이 의심되거나 확진받은 2세 이상의 소아 및 성인 입원환자들을 위한 치료제로 허가됐다. 임상시험에서 올루미언트+베클루리는 위약+베클루리보다 회복에 걸리는 기간을 하루 앞당겨 12.5%의 개선을 보였다. 회복기간은 올루미언트 병용군 7일로, 위약 병용군 8일이었다. 29일차에 증상이 진행돼 환자가 사망했거나 인공호흡이 필요한 환자 비율도 전자가 후자에 비해 각각 35%, 23% 더 낮았다. 올루미언트는 염증이 발생하는 경로에 관여하는 효소들의 활동을 차단하는 야누스 인산화효소 저해제(JAK inhibitor)의 일종이다. 중등도~중증에 이르는 활동성 류마티스관절염 치료제로 FDA 허가를 취득한 경구용 정제다. 로슈의 인터류킨-6(IL-6) 수용체 억제제 류마티스관절염 치료제 ‘악템라주’(Actemra) 성분명 토실리주맙, tocilizumab)는 2021년 6월 24일에 코로나19 치료제로 허가받았다. 허가사항에 따라 전신성 코르티코스테로이드를 투여받으면서 보충적 산소공급, 비침습적 또는 침습적 기계적 인공호흡 및 체외막 산소공급(ECMO) 등을 필요로 하는 2세 이상의 소아‧성인 코로나19 입원 환자들에게 투여하게 돼 있다. 그러나 외래환자 치료용으로는 쓰이지 못한다. 악템라는 2020년부터 ‘RECOVERY’, ‘EMPACTA’, ‘COVACTA’, ‘REMDACTA’ 등 4건의 임상을 진행했는데 해석에 따라 효과의 있고 없음이 번복돼 의구심을 많이 받았다. RECOVERY 임상은 중증 코로나19 폐렴 증상을 나타내는 입원환자 총 4116명을 충원한 후 무작위 분류를 거쳐 각각 악템라+표준치료(렘데시비르+덱사메타손), 단독 표준치료를 비교했다. 1차 평가지표는 28일에 걸친 추적조사 후 사망률로 각각 30.7%, 34.9%를 기록해 통계적으로 유의한 결과가 나왔다. 또 퇴원할 때까지 걸린 기간은 악템라 병용군은 19일, 단독 표준치료군은 28일 이상이었다. EMPACTA 임상은 총 389명의 코로나19 폐렴 입원환자들을 대상으로 28일의 추적조사 후 기계적 인공호흡을 필요하게 됐거나 사망한 환자 수를 비교했다. 그 결과 악템라 투여군은 12.0%로 위약대조군의 19.3%를 밑돌았다. EU 정식 승인 치료제는 모두 3가지 … 그 중 셀트리온 ‘렉키로나’ 포함유럽연합(EU)이 승인한 코로나19 치료제는 미국에서도 승인된 ‘베클루리’와 리제네론의 이중 칵테일 단일클론항체인 ‘로나프레브’(Ronapreve 성분명 카리시비맙/임데비맙) 외에 한국 셀트리온의 ‘렉키로나주’(Regkirona 성분명 레그단비맙 regdanvimab)가 있다. 렉키로나주는 2021년 11월 12일 EU로부터 정식 품목허가를 획득했다. 렉키로나를 투여한 고위험군 환자군에선 중증환자 발생률이 위약군 대비 72% 감소했으며 임상적 증상 개선 시간(회복시간)도 위약군 대비 4.7일 이상 단축되며 통계적 유의성을 확보했다. 단일클론항체로서 여느 동일 계열 제품과 비교할 때 비슷한 효과를 보인다. EU에서 아직 승인되지 않았으나 특별한 경우에 사용할 수 있도록 회원국에게 추천되고 있는 약물은 밤라니비맙/에테세비맙, 덱사메타손, 몰누피라비르, 소트로비맙 등이다. 신약승인 신청서를 제출하고 허가를 기다리고 있는 것은  ‘키네레트’(Kineret 성분명 아나킨라 anakinra), 몰누피라비르(라제브리오), 바리시티닙(올루미언트), 토실리주맙(악템라), 소트로비맙(제부디) 등이다. 이 중 스웨덴 제약사 소비(Swedish Orphan Biovitrum AB, Sobi)가 개발한 키네레트는 인터루킨1 수용체 길항제로서 류마티스관절염, 크라이오피린 관련 주기적 증후군(cryopyrin-associated periodic syndromes), 가족성 지중해열, 스틸병, 인터루킨1 수용체 길항제 결핍증(Deficiency of interleukin-1 receptor antagonist, DIRA) 등을 치료하는 데 이미 사용되고 있는 피하주사제다. 키네레트는 염증성 자가면역반응을 억제한다. 올해 7월에 임상에 들어가 10월에 완료했다. 인터루킨에 의해 매개되는 코로나19 관련 염증 및 조직손상을 줄일 수 있을지 기대를 모으고 있다.  그리고 유럽에서 순차심사(rolling review)가 진행되고 있는 것으로는 아스트라제네카의 단일클론항체 칵테일인 ‘이부실드’(Evusheld 성분명 틱사게비맙/실가비맙 tixagevimab/cilgavimab, 개발코드명 AZD7442)로서 올 10월 14일 심사가 시작됐다. 이미 올 11월에 바레인에서 면역결핍증을 앓거나 면역억제제를 복용하는 성인, 전염 위험이 있는 직업을 가진 성인을 대상으로 제한적으로 사용할 수 있는 예방약으로 긴급사용승인을 받았다. 같은 달 호주에서도 18세 이상을 위한 코로나19 예방약으로서 가승인(임시등록(provisional registration)의 전단계)을 얻었다. 이부실드는 코로나19 경증과 중등증 환자에서 통계적으로 유의미한 입원 및 사망 위험 감소효과를 얻었다. 아스트라제네카는 지난 8월 미국, 영국, 스페인, 프랑스, ​​벨기에 등에서 코로나19에 감염되지 않은 참가자 5197명을 대상으로 위약과 비교한 연구결과를 발표했다. 피험자의 75%는 종종 백신 접종의 효과가 미약하거나 없었고 동반질환을 갖고 있었다. 임상 결과 이부실드는 위약에 비해 코로나19 발병 위험을 77% 감소시킨 것으로 나타났다. 이부실드 투여군은 심각한 코로나19 증상이나 사망이 없었다. 위약군에서는 2명의 사망과 3명의 심각한 증상 발현이 나타났다. 

2021-12-02 17:24:28

신종코로나바이러스감염증(COVID-19, 코로나19)를 겨냥한 항바이러스제제는 현재 승인된 주사제 1종과 신약승인을 앞둔 2종의 먹는 약이 경쟁을 펼칠 구도다. 과거 혈액 유래 항체는 코로나19에 걸렸다 회복된 환자에서 피를 뽑아서 만드는데 그 과정이 복잡하고 유효성도 들쑥날쑥해 거의 대부분의 제약사가 작년 말과 올해 초 백기를 들었다. 백신은 예방약이어서 치료제와는 별개의 트랙이다. 코로나19 항바이러스제로는 이미 허가된 길리어드사이언스의 ‘베클루리주사’(Veklury 성분명 렘데시비르 remdesivir), 아직 허가받지 않은 미국 머크(MSD)와 플로리다주 마이애미 소재 생명공학기업 리지백바이오테라퓨틱스(Ridgeback Biotherapeutics)가 공동 개발한 먹는 약 ‘라제브리오’(Lagevrio 성분명 몰누피라비르 molnupiravir, 개발코드명 MK-4482, EIDD-2801), 라제브리오를 현격한 약효 차이로 납작하게 누른 화이자의  ‘팍스로비드’(Paxlovid, 성분명 PF-07321332 + ritonavir) 등이 있다.  반면 스위스 로슈와 미국 매사추세츠주 보스턴 소재 아테아파마슈티컬스(Atea Pharmaceuticals)가 공동 개발 중인 경구용 항바이러스제인 ‘AT-527’은 지난 10월 19일 임상 2상 실패 소식을 전해 주가가 폭락했다. 이들 회사는 신약승인 신청을 철회했으며 내년 2월 제휴 계약 완전 종결을 선언했다.여전의 유효성 논란의 중심에 서 있는 ‘베클루리’ 베클루리는 도널드 트럼프 전 미국 대통령이 재선을 위해 코로나19 치료제의 신속 개발을 독려하는 가운데 수혜를 본 첫 코로나19 공식 치료제다. 작년 5월에 미국 식품의약국(FDA)의 긴급사용승인을 받았고 같은 해 10월에는 정식승인을 얻었다. 렘데시비르 첫 승인의 기반이 된 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM) 논문(2020년 10월 8일 최종본)에 따르면 코로나19 입원 환자 1062명을 대상으로 541명에는 렘데시비르를, 521명에게는 위약을 무작위로 배정해 투약한 결과 전자는 회복기간 중앙값이 10일(9~11일)인 반면 위약 투여군은 15일(13~18일)로 5일가량 단축됐다. 치료 후 15일 시점의 사망률 추정치는 렘데시비르 6.7%, 위약 11.9%였다. 29일 시점에서는 각각 11.4%, 15.2%였다. 중대한 이상반응은 렘데시비르 투여군 532명 중 131명(24.6%), 위약 투여군 516명 중 163명(31.6%)에서 보고됐다. 이같은 유효성, 안전성의 차이가 크지 않다고 보는 전문가들이 많았다. FDA는 이 결과를 근거로 지난 1일 렘데시비르를 산소포화도 94% 이하인 중증 환자에 한해 긴급사용허가(EUA)를 승인했다. 하지만 경증에서는 오히려 상대적으로 렘데시비르의 사망률이 높아 처방하지 말 것을 권고했다. 최종 허가 전에 몇 번의 부정적인 데이터가 나왔지만 트럼프의 재촉에 결국 승인됐고 미국 의사들은 별 수 없이 이 약을 채택해야 했다. 길리어드 임직원들은 한동안 입원 환자들의 절반을 베클루리로 치료했다고 자랑했다. 그러나 2020년 10월 15일, 세계보건기구(WHO)는 입원 환자 1만1266명을 상대로 진행한 ‘Solidarity’ 임상시험에서 렘데시비르가 환자의 입원 기간을 줄이거나 사망률을 낮추지 못했다는 연구 논문을 게재했다. 그 해 3월부터 10월 초까지 30개국 500개 병원에서 입원 환자 1만1266명을 대상으로 렘데시비르와 하이드록시클로로퀸, 로피나비르, 인터페론 등 4가지 약물의 효과를 측정했더니 인공호흡의 필요성, 병원 입원기간, 전체적인 사망률 등에 거의 또는 전혀 영향을 주지 않았다는 게 WHO의 결론이었다. 올해 7월 발표된 노르웨이에서 181명의 소수 환자를 하는 NOR-Solidarity 임상시험에서도 비슷한 결론이 나왔다. 그러나 길리어드는 ‘엄정한’ 검토가 아니며, 이미 3개의 연구가 베클루리의 장점을 개략적으로 보여줬다고 깔아뭉갰다. 베클루리는 지난해 19억달러를 벌어들여 애널리스트들의 추정치인 13억4000만 달러를 웃돌았다. 올해 매출은 올 초에 30억달러까지 내다봤으나 지난 10월말에는 21억5000만달러로 길리어드가 하향 조절했다. 그만큼 이 약의 효과에 대한 불신은 큰 편이다. MSD 먹는 코로나19 치료제 당초 기대보다 덜 효과적, 사망위험 감소 효과 50%서 30%로 하락MSD의 경구용 코로나19 치료제는 지난 10월만 해도 코로나19로 인한 사망 및 입원 위험을 절반가량 줄인 것으로 기대를 모았으나 11월 26일 업그레이드된 새로운 분석에서 기존에 알려졌던 것보다 덜 효과적인 것으로 나타났다.이 약은 11월 4일 영국에서 ‘라제브리오’란 브랜드로 처음 승인받았다. 미국과 유럽연합(EU)에서는 각각 긴급사용승인 심사 및 순차심사가 진행 중이다. 영국 승인은 백신을 맞지 않은 경증~중등도 코로나19 외래 환자 775명을 대상으로 진행한 3상 ‘MOV3-OUT’ 임상시험에서 나온 긍정적인 중간분석 결과를 토대로 이뤄졌다. 이 중 평가 가능한 762명을 분석한 결과 몰누피라비르 투여군(385명)은 30일 이내에 입원하거나 사망한 비율이 7.3%(28명)인 반면 위약 투여 대조군(377명)은 14.1%(53명)였다. 입원 및 사망 위험을 절반 가까이 낮춘 셈이다. 또 약물 투여 기간 이후 사망한 사례는 몰누피라비르군 0명, 위약군 8명이었다. 피험자들은 무작위 분류가 이뤄진 시점으로부터 5일 이내에 증상이 드러나기 시작했고, 심장병이나 당뇨병과 같이 취약한 예후와 관련이 있는 위험요인들을 최소한 한 가지 이상 갖고 있었다. 그러나 11월 26일 공개된 MOVe-OUT 임상시험 업데이트 내용은 실망스러웠다. 새로운 데이터는 현재 연구에 등록된 모든 참가자(1433명)를 포함한다. 몰누피라비르 치료군의 입원 또는 사망 비율은 6.8%(48/709), 위약군은 9.7%(68/699)로 절대 위험 감소율 격차는 3.0%였다. 몰누피라비르는 입원 또는 사망 위험을 위약과 비교했을 때 30% 정도 감소시킨 것으로 분석됐다. 위약군에서는 9명, 몰누피라비르 치료군에서는 1명의 사망자가 보고됐다. 몰누피라비르의 이상반응 프로필은 중간분석에서 보고된 것과 일치했다.MSD 측은 지난 10월에 제출된 신약승인 심사자료가 통계적 기준을 충족했고, 외부 독립적 데이터모니터링위원회의 권고와 FDA 동의에 따라 중간분석결과를 바탕으로 제출됐기 때문에 승인에는 별 문제가 없을 것이라고 예상했으나 50%에서 30%로의 감소는 난감한 일이 아닐 수 없다. 만약 몰누피라비르가 승인을 얻었다 하더라도 이런 결과는 향후 각국이 구매 계약을 체결할 때 마이너스 요인으로 작용할 전망이다. 요컨대 비록 MSD의 치료제가 유효성에서 화이자에 크게 밀리기는 하지만 무난하게 허가가 나올 것으로 예상된다. MSD와 화이자의 경구용 치료제는 서로 다른 작용 기전을 통해 바이러스 복제를 억제하는 것으로 알려져 있다. 11월 30일 현재 FDA 자문위는 MSD 치료제 승인 여부를 논의했고 이를 표결에 부친 결과 찬성 13표, 반대 10표로 승인 권고 결정을 내렸다. 미국 제약업계는 몰누피라비르가 중증으로 발전될 가능성이 높은 환자로만 제한적으로 처방되고 임신 중에는 권장되지 않을 것으로 점쳤다. 아울러 하루 전인 29일 MSD는 몰누피라비르가 델타 변이에 항바이러스 특징을 보인다고 설명했으나 이제 막 새로 등장한 오미크론 변이에 대해서는 언급하지 않았다. 백신에 이어 항바이러스제까지 ‘화이자’의 연이은 대박 ‘팍스로비드’ 화이자는 코로나19 백신 성공에 이어 경구용 항바이러스 치료제에서도 대박을 낼 조짐이다. 지난 11월 5일 공개한 경구용 항바이러스제인 팍스로비드(Paxlovid, PF-07321332 + 리토나비르 ritonavir) 2/3상 임상시험 자료에 따르면 이 약은 코로나19 관련 입원 또는 사망 위험을 위약 대비 89% 감소시킨 것으로 나타났다. MSD가 개발한 ‘몰누피라비르’가 50% 감소를 입증한 것에 비하면 큰 격차다. 화이자는 중증 질환 위험이 높은 비(非) 입원 성인 코로나19 환자를 대상으로 팍스로비드와 위약을 무작위 배정, 이중맹검 방식으로 비교 평가한 EPIC-HR 임상시험을 진행했다.중간분석 결과증상 발현 후 3일 이내에 치료받은 환자 중 치료 후 28일차까지 입원한 환자 비율은 팍스로비드 치료군이 0.8%(389명 중 3명)이며 위약군은 7.0%(385명 중 27명)으로 통계적 유의성이 아주 높은 것(p값 0.0001 미만)으로 평가됐다. 사망자는 팍스로비드 투여군에서는 나오지 않았으며 위약군에서는 7명(1.8%)의 사망이 보고됐다. 또 증상 발생 후 5일 이내에 치료받은 환자(좀 더 중증인 환자) 가운데 28일차까지 입원한 환자 비율은 팍스로비드 치료군이 1.0%(607명 중 6명), 위약군은 6.7%(612명 중 41명)였다. 사망자는 각각 0명과 10명(1.6%)였다. 이들 임상데이터를 종합하면 팍스로비드의 위약 대비 입원 또는 사망 감소 효과는 89%로 분석됐다.화이자가 직접 개발한 팍스로비드가 FDA 승인을 받는다면 SARS-CoV-2-3CL 프로테아제 억제제로 설계된 동종 최초의 경구용 항바이러스제가 될 전망이다. 팍스로비드는 자체 발굴한 PF-07321332와 에이즈(HIV) 치료용 항바이러스제 리토나비르(ritonavir)를 배합한 복합제다. 리토나비르는 코로나19 유행이 막 시작된 2020년 3월 임의적인 1차 치료제로 국내외에서 선정됐던 애브비의 ‘칼레트라정’(KALETRA 성분명 로피나비르·리토나비르 lopinavir·ritonavir, 각 100/50mg)의 한 성분이다. 팍스로비드는 1일 2회, 한번에 3정을 복용해야 한다.PF-07321332는 코로나19 바이러스의 복제에 필요한 SARS-CoV-2-3CL 프로테아제를 억제한다. 저용량의 리토나비르는 PF-07321332의 대사 또는 분해를 늦추어 더 높은 농도에서 활성 상태를 유지, 바이러스 퇴치에 도움이 되도록 유도한다. 팍스로비드는 코로나19 우려 변이에 대한 강력한 시험관 내 항바이러스 활성을 입증했다. 오미크론 변이가 유행하기 시작한 이후인 11월 29일 화이자의 앨버트 불라(Albert Bourla) 이사회 의장 겸 최고경영자는 “팍스로비드와 관련해 좋은 소식은 대부분의 변이가 스파이크 단백질에서 나올 것이라는 사실을 염두에 두고 설계됐다는 점”이라며 “팍스로비드가 오미크론 변이 바이러스의 영향을 받지 않을 것이라는 매우 높은 수준의 자신감을 갖고 있다”고 강조했다. 그러나 전임상 연구에서 PF-07321332는 돌연변이 DNA를 구체적으로 어떻게 억제하는지 약리기전을 입증하지 못했다. 팍스로비드를 평가하기 위한 또 다른 임상 2/3상도 진행 중이다. EPIC-SR(표준위험: Standard-Risk 환자 대상)과 EPIC-PEP(노출 후 예방효과 평가: Post-Exposure Prophylaxis 평가) 연구는 각각 올해 8월과 9월에 시작됐다. 

2021-12-01 14:59:20

2020년 상반기에는 개발 중인 코로나19 단일클론항체는 수십 개에 달했다. 코로나19 백신이 이토록 빨리 개발될 것으로 예상되지 못했기 때문에 당시에는 백신접종을 통한 ‘집단면역’ 형성 이전에 ‘임기응변적’ 치료제로서 상대적으로 개발이 쉬운 단일클론항체 연구에 우선을 두자는 여론이 많았다.  하지만 결론적으로 주요 예방백신 4종〔화이자, 모더나, 얀센, 아스트라제네카(미국선 未승인)〕은 변이 출현으로 기대하던 집단면역 완성에는 뚜렷한 한계를 드러냈다. 단일클론항체는 효과가 기대에 못 미친데다가 곧 먹는 항바이러스제 치료제 등장할 것으로 예상돼 입지가 많이 약화됐다.  현재 미국에서 3개의 단일클론항체가 코로나19 치료제로 긴급사용승인을 받았다. 정식 승인은 아직 없고, 모두 입원하지 않은 경증~중등도의 환자로서 중증 질환(합병증)이나 입원으로 진행할 위험이 높은 환자에 국한한다. 미약한 유효성도 문제지만 경증~중등도 환자 중 중증으로 악화될 가능성이 있는 환자를 가려내는 기준이 추상적이라는 출시 초기의 비판을 감내해야 했다. 그만큼 불완전하고 미온적인 구석이 많다고 봐야 한다. 릴리 ‘밤라니비맙’ + ‘에테세비맙’ 가장 먼저 승인된 것은 2020년 11월 9일에 허가된 릴리의 ‘밤라니비맙’(bamlanivimab, 코드명 LY-CoV555)이다. 임상시험에서 밤라니비맙 투여군은 치료 후 28일 이내에 코로나19와 관련해 증상이 악화되거나 입원 또는 응급실에 내원한 이들의 비율이 평균 3%로 위약군의 10%보다 낮게 나타난 것으로 확인됐다. 그러나 이 약의 효과와 유용성에 대한 논란이 계속됐다. 미국의 많은 주에서 이 약의 채택을 거부했다. 이 약은 릴리의 에테세비맙(etesevimab, 코드명 LY-CoV016)과 병용하는 용법이 2021년 2월 9일 승인됐다. 병용요법은 3상 임상에서 경증 및 중등도 환자의 입원 및 사망위험을 87% 낮추는 것으로 인정받았다. 밤라니비맙 단독요법과 이를 포함한 병용요법이 공존하다가 FDA는 급기야 두달 후인 4월 6일 단독요법의 긴급사용승인을 취소하는 결정을 내렸다. 이유는 단독요법의 잠재적 이점이 잠재적 위험보다 나은 게 없다는 것이었다. 밤라니비맙에 내성을 보이는 코로나19 환자 비율도 높았고(변이주에 대항하지 못했고) 유효성이 위험성을 상회하지 않는다는 결론에 따른 것이었다. 다만 FDA는 밤라니맙을 다른 단일클론항체(에테세비맙. 카시리비맙, 임데비맙 등)과 병용할 수 있다는 단서 조항을 달았다. 반면 병용요법은 귀중한 성과를 거두기도 했다. 2021년 9월 16일 코로나19에 노출된 환자의 예방 용도로 FDA가 승인을 내줬다. 다만 백신처럼 노출 전 예방은 허용되지 않았다. 이 승인은 밤라니비맙 단독으로 시행한 임상결과(위약 대비 57~80% 감염 위험 감소)를 바탕으로 이뤄진 것이어서 에테세비맙은 무임 승차한 것이나 다름없었다. 그러나 병용요법조차도 감마 및 델타 변이에 무용하다는 평가를 받으면서 올해 5~6월에는 미국의 많은 주가 주문을 중단했을 정도로 신뢰를 잃었다.  적용 대상자는 12세 이상이거나 최소 40kg 이상의 체중이 나가야 한다. 밀접접촉자와 15분 이상 같은 공간에 있었던 사람이나 백신을 맞았으되 완전접종(2차 또는 1차(얀센백신) 접종 후 2주 경과)에 이르지 못한 사람이 대상이 된다. 리제네론 ‘카시리비맙’ + ‘임데세비맙’ 코로나19에 두 번째로 긴급사용승인된 단일클론항체가 2020년 11월 21일에 허가된 리제네론 및 로슈의 이중 항체 칵테일 요법제(REGEN-COV, 성분명 카시리비맙, 임데비맙/casirivimab, imdevimab)이다. 이 병용요법은 같은 해 10월 도널드 트럼프 미국 대통령이 코로나19에 걸렸을 때 투여돼 쾌유를 앞당겼다고 평가한 약이다. 이 칵테일 투여 후 28일 이내에 입원 및 응급실 방문 확률은 평균 3%로 위약 투여군의 9% 대비 크게 낮았다. 입원 또는 사망 위험을 70% 줄일 수 있음을 입증했다. 리제네론의 칵테일은 릴리의 칵테일과 마찬가지로 적용 대상자는 12세 이상이거나 최소 40kg 이상의 체중이 나가야 한다. 검사 결과 양성이고 중증으로 진행될 위험이 높은 환자로 65세 이상이거나 특정 만성질환 환자를 포함한다. 처음에는 카시리비맙 1200mg + 임데비맙 1200mg의 정맥주사(IV)로 허가됐으나 2021년 6월 4일에는 용량을 600 + 600mg으로 절반 줄이고 피하주사로도 투여할 수 있다는 승인을 FDA로부터 받았다. 피하주사제는 투여가 간단하고 주사 시간을 크게 줄인 게 장점인데, 코로나19 감염이 확인된 무증상 환자가 증상이 있는 상태로 진행할 위험을 31%까지 줄일 수 있음을 보여줬다. 이 칵테일은 2021년 7월 30일 ‘백신 접종을 완료하지 않았거나 백신 접종에 적절한 반응을 보일 것으로 예상되지 않는 사람, 특정 환경으로 인한 감염인에 대한 노출 위험이 높은 사람 중 중증 코로나19로 진행될 수 있는 고위험군의 노출 후 예방요법’으로 긴급사용승인을 획득했다. 최초의 ‘코로나19 노출 후 예방요법’ 치료제로 승인됐으며 이는 릴리의 이중 칵테일 항체보다 2개월 보름이나 빠른 것이었다. 글락소스미스클라인 ‘소트로비맙’ 세번째로 FDA 긴급사용승인을 받은 단일클론항체는 글락소스미스클라인(GSK)과 미국 샌프란시스코의 비르바이오테크놀로지(Vir Biotechnology)가 공동 개발한 ‘제부디’(Xevudy 성분명 소트로비맙 sotrovimab, 개발코드명 VIR-7831 또는 GSK4182136)이다. 2021년 5월 26일 FDA 긴급사용승인을 얻었다.  소트로비맙은 12세 이상이면서 체중이 40kg 이상에 해당하고, 경도에서 중등도에 이르는 소아 및 성인 코로나19 환자 가운데 바이러스 검사 결과가 양성이고 입원 또는 사망을 포함해 중증 코로나19로 진행될 위험성이 높은 환자들을 대상으로 허가됐다. 3상 ‘COMET-ICE’ 임상시험 결과 입원하지 않은 코로나19 환자들은 소트로비맙 500mg(430명) 또는 위약(438명)을 단일제로 정맥주사로 치료했더니 소트로비맙은 위약 대비 24시간 이상 입원 또는 사망률이 85% 감소한 것으로 나타났다. 

2021-11-24 11:54:15

신장병은 사실상 사구체신염(絲毬體腎炎, Glomerulonephritis, GN)이다. 사구체는 신장에서 혈액을 여과하는 기본 단위인 모세혈관 덩어리로 이루어진 조직이다. 신장 한쪽에 100만 개씩, 모두 200만 개가 있다.  사구체신염은 면역 기능 이상에 의해 사구체에 염증 반응이 일어나는 질환을 통칭한다. 병원체에 감염됐거나, 특정 알레르기유발물질 또는 반응원에 노출됐을 경우에 면역반응 이상으로 나타날 수 있다. 감염 또는 면역학적 원인 외에도 대사장애, 혈류역학적 손상, 독성물질, 유전 등이 사구체신염을 초래할 수 있다. 신증후군과 신염증후군의 차이 사구체신염은 증상 및 징후에 따라 신증후군과 신염증후군으로 나뉘거나 둘 다 해당한다. 신증후군(腎症候群, nephrotic syndrome)은 신장의 기능부전으로 발생한다. 하루 3.0g 이상의 심한 단백뇨, 혈액에서 단백질 감소 또는 지방 증가, 단백질의 투과성 증가(단백뇨), 부종 등이 나타난다. 1차적 원인으로는 미세변화 사구체병증, 국소성 분절성 사구체경화증, 막성 사구체병증, 막증식성 사구체신염 등이 있다. 다른 질환으로 인한 2차성 신증후군의 원인으로는 당뇨병성 신장병증이 가장 많다. 이밖에 루푸스(낭창성) 신염, B형간염 바이러스에 의한 신염 등이 있다.                 신염증후군(腎炎症候群, Nephritic syndrome)은 혈뇨(특히 변형적혈구 발견)와 소변량 감소(핍뇨)가 특징적이다. 사구체 내벽세포의 염증손상이 상피장벽을 파괴해 혈류가 보인다. 동시에 메산지움세포(mesangium 신장사구체 모세혈관 지지조직)의 증식이 신장혈류 감소를 초래해 종국엔 핍뇨로 이어진다. 대체로 비증식성은 신증후군, 증식성은 신염증후군사구체신염은 비증식성과 증식성으로 나뉜다. 비증식성(nonproliferative)은 사구체 세포 수가 변하지 않으며 일반적으로 신증후군을 유발한다. 증식성(proliferative)은 세포 수가 증가하며 일반적으로 혈뇨, 핍뇨, 고혈압, 신염증후군 등과 함께 나타난다. 이는 수 주 또는 수 년에 걸쳐 세부 형태에 따라 말기신부전(end-stage kidney failure, ESKF)으로 이어진다. 비증식성으로는 미세변화질병(Minimal change disease), 국소분절성 사구체경화증(Focal segmental glomerulosclerosis), 막성 사구체신염(Membranous glomerulonephritis), 얇은 기저막질환(Thin basement membrane disease), 피브로넥틴 사구체병증(Fibronectin glomerulopathy) 등이 있다. 증식성으로는 IgA신증(IgA nephropathy, Berger’s disease), 감염후(Post-infectious) 사구체신염, 막 증식성(Membranoproliferative) 사구체신염, 급속 진행형 사구체신염(Rapidly progressive glomerulonephritis) 등이 있다.이 중 흔하고 비중 있게 다뤄지는 게 5가지 유형의 사구체신염이다. 증식성인 IgA신증, (급성) 감염후 사구체신염, 급속 진행형 사구체신염 등과 비증식성인 신증후군과 무증상성 요 이상 등이다. IgA신증 치료의 핵심은 면역억제제IgA신증(IgA nephropathy, Berger’s disease)은 자가면역질환의 일종으로 체내 면역체계가 신장조직을 IgA(면역글로불린A)가 공격해 염증과 병변을 일으키는 것이다. 신장병은 당뇨병 및 고혈압으로도 유발되는데 이보다 더 흔한 게 IgA신증이다. 근본적인 치료는 없으며 혈압과 콜레스테롤을 낮추고, 면역억제제(스테로이드 등)으로 면역반응을 줄이며, 이뇨제로 부종과 혈압을 완화하는 게 치료의 전부다. IgA신증을 포함한 사구체신염 치료의 기본은 스테로이드를 포함한 면역억제제다. 대표적인 스테로이드는 프레드니손(prednisone)으로 단독 또는 면역억제제와 병용으로 투여된다. 면역억제제는 주로 장기이식 후 거부반응 억제 용도로 투여된다. 정제, 마시는 액제, 수액주사(IV), 주사(shot) 등의 형태가 있다. 많은 면역억제제가 있으나 대부분은 사이클로스포린(cyclosporine, 종근당의 사이폰엘연질캡슐, 한미약품의 임프란타연질캡슐, 노바티스의 산디문뉴오알연질캡슐, 산디문뉴오랄내복액)을 채택한다. 나머지 면역억제제는 대부분 류마티스관절염 치료제 또는 장기이식 후 면역거부반응 치료제로 쓰인다. 면역억제제는 부작용이 많아 주의 깊게 관찰한 뒤 사용해야 한다. 면역억제제로는 항체인 애브비의 ‘휴미라주’(Humira 성분명 아달리무맙 Adalimumab), 얀센의 ‘레미케이드주사’(Remicade 성분명 인플릭시맙, infliximab), 칼시뉴린(Calcineurin) 억제제인 벨록시스파마슈티컬스(Veloxis Pharmaceuticals)의 ‘엔바서스 서방정’(Envarsus XR 성분명 타크로리무스, tacrolimus), 이노신인산염탈수소효소(Inosine monophosphate dehydrogenase, IMDH) 저해제인 로슈의 ‘셀셉트캡슐’(CellCept 성분명 마이코페놀레이트 모페틸, mycophenolate mofetil), 야누스키나제 억제제인 화이자의 ‘젤잔즈정’(Xeljanz, 성분명 토파시티닙, Tofasitinib), mTOR(Mechanistic target of rapamycin) 억제제인 ‘라파뮨정’(Rapamune 성분명 시로리무스  sirolimus), 단일클론항체인 노바티스의 ‘씨뮬렉트주’(Simulect 성분명 바실릭시맙 basiliximab) 등이 있다. 일반적으로 미세변화 신증후군과 낭창성 신염은 스테로이드와 면역억제제에 대한 반응이 좋은 편이다.  캐나다 빅토리아주 소재 오리니아파마(Aurinia pharmaceuticals)는 올해 1월 22일 ‘룹카이니스’(Lupkynis 성분명 voclosporin 보클로스포린)가 경구용 성인 활성형 루푸스신염(lupus nephritis, LN) 치료제로 FDA 승인을 받은 바 있다.  사구체신염에 고혈압이 동반되면 만성신부전으로 빨리 진행하기 때문에 고혈압약을 써야 한다. 이완기 혈압을 80mmHg 이하로 유지하는 게 필요하다. 수축기 혈압의 목표는 나이나 혈관 상태에 따라 달라진다. 혈압약 중 사구체신염에는 안지오텐신 전환효소(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI) 억제제를 1차적으로, 안지오텐신2 수용체 차단제(inhibitors or angiotensin II receptor blocker, ARB)를 2차적으로 추천한다. 신장 안에 혈류량을 통해 혈압 조절에 관여하는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(renin-angio- tensin-aldosterone system, RAAS)이 작동하고 있어 이들 계열 약물이 적합하다. 이들 약제는 약제는 단백뇨를 줄이고 신기능 저하 속도를 낮추는 데 효과적이다.ACE억제제로는 최초로 상품화된 캅토프릴(Captopril)을 비롯해 조페노프릴(Zofenopril), 에날라프필(Enalapril 상품명 Vasotec/Renitec), 라미프릴(Ramipril 상품명 Altace/Prilace/Ramace/Ramiwin/Triatec/Tritace), 퀴나프릴(Quinapril 상품명 Accupril), 페린도프릴(Perindopril 상품명 Coversyl/Aceon/Perindo), 리시노프릴(Lisinopril 상품명 Listril/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril), 베나제프릴(Benazepril 상품명 Lotensin), 이미다프릴(Imidapril 상품명 Tanatril), 트란도라프릴(Trandolapril 상품명 Mavik/Odrik/Gopten), 실라자프릴(Cilazapril 상품명 Inhibace), 포시노프릴(Fosinopril 상품명 Fositen/Monopril) 등이 있다. 약효는 대등소이하다. 에날라프릴과 라미프릴이 과거에 많이 쓰였으며 포시노프릴이 최신약으로 꼽힌다. 부종 완화에는 저염식 필수, 이뇨제로 대증요법부종이 동반된 경우에는 철저히 저염식을 해야 한다. 필요하다면 이뇨제를 사용하여 조절한다. 다만 이뇨제는 신기능을 악화시킬 수 있다.치아자이드 계열 이뇨제로는 하이드로클로로치아자이드(hydrochlorothiazide 유한양행 다이크로짇정), 인다파미드(indapamide 영진약품 나트릭스정·서방정, 한국세르비에 후루덱스정·서방정), 트리파미드(tripamide 한일약품　트리파몰정), 지파미드(xipamide 부광약품 디유렉산정), 메톨라존(metolazone 환인제약 자록소린정), 클로르탈리돈(chlorthalidone 한림제약 하이그로톤정) 등이 있다.  고리이뇨제(LOOP diuretics)로는 퓨로세미드(furosemide 한독약품 라식스정)가 대표적이다. 수분 및 염분 배출효과가 강력해 복용 후 1시간 만에 약효가 나타난다. 그러나 혈중 칼륨 및 나트륨을 지나치게 감소시키므로 결핍증이 유발되지 않도록 보충에 신경써야 한다.토라세미드(torasemide 한국로슈 토렘정)는 퓨로세미드보다 부작용이 다소 적은 약이다. 아조세미드(azosemide 삼진제약 유레틴정)는 고혈압보다는 주로 울혈성 심부전, 신성 부종, 간성 부종에 처방된다. 부메타니드(bumetanide 메디카코리아 부메타니드정 허가취하), 피레타니드(piretanide 한독약품　아레릭스캅셀  생산중단） 등은 퓨로세미드보다 혈압강하 및 이뇨 효과가 강력하지만 부작용도 그만큼 심해 현재 처방되지 않고 있다.    칼륨 보존성 이뇨제(일명 杭칼륨제)로는 항 항이뇨(抗利尿)호르몬인 ‘알도스테론(aldosterone)’을 억제하는 스피로노락톤(spironolactone, 한국화이자 알닥톤정)이 있다. 수분과 나트륨의 배설을 촉진하고 칼륨을 저류(貯留)시킨다. 따라서 이뇨효과를 발휘하고 칼륨 배출을 막는 장점이 있다. 또 신장 원위세뇨관에서 나트륨·칼륨의 교환을 직접 억제해 나트륨의 재흡수 및 칼륨의 배출을 억제하는 약물로는 아밀로라이드(amiloride 건일제약 아미로정)와 트리암테렌(triamterene 조아제약 싼테란정) 등이 있다. 약물치료의 다음 단계는 혈액을 깨끗하게 하고, 여분의 체액을 제거하고, 혈압을 조절하는 데 도움이 되는 투석이다. 필요에 따라 혈액에서 단백질을 걸러내는 혈장분리교환술(Plasmapheresis)이 시행된다.

2021-11-09 17:10:52

남성에게 전립선염은 아주 은근하게 불편한 증상이 질리도록 나타나게 하고, ‘성병’이라는 뉘앙스를 줘 떳떳하게 내보이게 할 수 없게 만들며, 갖은 치료를 해봐도 잘 낫지 않는 질환이다.  전립선염은 전립선에 염증이 생기거나 붓는 것, 또는 두 가지 다 나타나는 질환을 말한다. 세균 감염이 있는 경우도 있고 없을 수도 있다. 증상이 있는 경우도 있고 증상 없이 염증만 갖고 있을 수도 있다. 1995년 미국국립보건원(NIH)은 전립선염을 △제1군; 급성 증상을 동반한 세균감염인 ‘급성 세균성 전립선염’(Acute bacterial prostatitis) △제2군; 재발성 세균성 전립선 감염인 ‘만성 세균성 전립선염’(Chronic bacterial prostatitis) △제3군; 명확하게 확인할 수 없는 ‘만성 비세균성 전립선염 및 만성 골반통증증후군’(Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome) △제4군; 주관적 증상은 없지만 전립선 염증이 우연히 발견되는 ‘무증상성 염증성 전립선염’(Asymptomatic inflammatory prostatitis) 등으로 분류했다. 1군은 세균이 염색 후 현미경으로 관찰되며 일반적으로 갑자기 발생해 고열, 오한, 오심, 구토 등을 포함한 감기 유사 증상을 보인다.2군은 세균이 원인이긴 한데 항생제를 투여해도 웬만해서는 세균이 잘 제거되지 않는다. 증상이 두드러지는 기간의 사이에는 증상을 느끼지 못하거나 경미하다.3군은 국내외 남성들이 흔히 병원에서 진단받는 전립선염의 형태다. 세균에 의해 유발되는 것도 아니고 정확한 원인을 추정할 수도 없으며 상당수 남성에서 비슷한 증상이 반복적으로 나타난다. 또다른 그룹에서는 더 주기적으로 나타긴 하지만 증상의 강도는 덜한 패턴을 보이기도 한다.4군은 증상을 보이지도 않으며 우연하게 다른 것을 검사하다가 발견되는 경우가 흔하다. 대체로 특별한 치료가 필요하지 않다. 전립선염 진단은 요검사 및 요배양검사전립선염 진단은 보통 증상, 신체검사 결과, 소변검사, 요배양 분석검사에 의해 쉽게 진단된다. 직장을 통해 의사가 촉진할 때 전립선이 붓거나 만지면 아픈 경우에는 급성 세균성 전립선염을 의심해볼 수 있다. 소변이나 전립선 마사지 후 음경에서 흘러나오는 체액을 검체로 삼아 그대로 또는 배양해 분석한다. 소변검사에 염증 상태가 높음을 알려주는 백혈구나 감염 여부를 알려주는 박테리아가 드러날 수 있다. 요배양은 요로 어딘가에 박테리아 감염이 일어났는지 입증해준다. 반면 아주 드믈게 시행되는 전립선 체액 배양을 통해 감염이 발견되면 전립선이 분명한 감염 원인임을 확인하게 된다. 전립선염이 박테리아 감염에 의한 게 아니라면 요배양에서 아무런 감염이 나타나지 않는다. 또 혈액검사에서 감염이 확인됐다면 다른 질환에 의한 것일 가능성이 상당하다. X-레이나 컴퓨터단층촬영(CT)으로 요로나 전립선을, 초음파로 전립선을 관찰하기도 한다. CT는 방사선사진으로 볼 수 없는 더 상세한 것을 보여준다. 세균성 아니어도 항생제는 필수적 … 무증상 비세균성은 치료 필요 없어 세균감염에 의한 전립선염이라면 그 종류와 유형에 맞게 항생제를 투여하게 된다. 전립선염의 가장 일반적인 약물치료이지만 항생제가 필요 없는 경우가 50%를 넘는다. 로슈의 ‘박트림정’(trimethoprim- sulfamethoxazole)의 제네릭에 해당하는 약물과 퀴놀론계 항생제가 주로 투여된다. 보통 4~6주 동안 경구 항생제를 복용해야 하지만 만성 또는 재발성 전립선염에 대해서는 8주 가량의 더 긴 치료가 필요할 수 있다. 증상이 심한 경우 정맥주사(IV) 항생제가 투여될 수도 있지만 극히 드물다. 직접 전립선에 항생제를 주사하는 것은 먹는 약과 비교해 별반 차이를 보이지 않는다. 제3형 만성 비세균성 전립선염 혹은 만성 골반통증 증후군은 비세균성임에도 항생제가 필요하다. 항생제 이외의 치료는 만성골반통증 증후군의 치료와 거의 동일하다.  약물로는 항생제, 알파차단제, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 대증요법적으로 사용함으로써 증상을 완화시킬 수 있다. 항생제는 이유는 알 수 없지만 종종 비세균성 전립선염 증상을 완화해준다. 항생제에도 일정한 소염 효과가 있다고 연구돼 있다.알파 교감신경 차단제는 방광과 전립선이 연결되는 방광경부의 근육섬유를 이완시킴으로써 고통스런 배뇨통을 완화할 수 있다. 독사조신, 테라조신, 탐술로신, 알푸조신, 실로도신 등이 이 계열에 속한다. 연화제 같은 변비치료제가 배변으로 인한 통증을 완화하므로 전립선염 증상 완화에 도움이 된다. 근육이완제도 전반적인 근육긴장도를 낮춰 염증과 통증 완화 해소를 유도한다. 정신적인 침체를 개선하기 위해 항우울제를 투여하는 경우도 있다.비세균성 전립선염의 비약물치료로는 바이오피드백, 물리치료, 근육이완치료, 침치료, 좌욕, 전립선마사지, 성생활, 적당한 운동 등이 추천된다. 전립선마사지는 오래 전부터 사용돼 온 방법으로 전립선 안의 고름이 잘 나오도록 해주는 효과가 있으며 주2~3회가 적당하다. 규칙적인 성생활로 정액이 배출되면 그 중 3분의 1~4분의 1에 해당하는 전립선액도 함께 흘러나와 그 속의 고름이나 노폐물도 배출되는 효과를 기대할 수 있다. 온수로 목욕 또는 좌욕을 하거나 온열패드를 대는 것은 전립선염 부위의 순환을 개선해 증상을 완화할 수 있다.  이밖에 의학적 근거는 부족하지만 도움이 될 건강기능식품 또는 영양 성분으로는 아연, 종합 비타민제제, 꽃가루 추출물, 마늘, 에키나제(Echinacea), 쏘팔메토(Saw Palmetto), 골든씰(Goldenseal, 학명 Hydrastis canadensis, 미나리아재비과 식물로 히드라스티스라고도 함), 베타카로틴(Beta-carotene), 셀레늄, 크랜베리주스 등을 추천할 수 있다. 그러나 에키나세, 쏘팔메토, 골든씰의 경우 항균, 소염, 면역증강 효과를 나타낸다고 하는데 실제 임상에서 효과가 없다는 반론도 많으므로 유념할 필요가 있다. 제4형은 무증상성 염증성 전립선염은 치료가 필요하지 않다. 다만 불임이 있는 환자에서는 항생제 투여 등이 요구된다. 전립선염의 시술 또는 수술적 치료로는 전기자극치료, 경요도고주파온열치료(Transurethral radio frequency thermotherapy, TURF, 흔히 RF응고술, 극초단파 온열요법), 체외충격파(extracorporeal shock wave therapy, ESWT), 경요도침소작술(Trans Urethral Needle Ablation, TUNA), 방광경부 절제술이나 전립선절제술 등이 있으니 증상의 강도와 의사의 권유에 따라 선택한다. 전기자극치료(호아타요법 등)나 TURF 같은 게 덜 침습적이며 전립선 신경섬유와 교감신경을 자극하는 치료로 전립선 내부의 국소 염증반응을 회복시키는 효과가 있다. 즉 통증을 유발하는 전립선 신경섬유에 변화를 줘 통증을 경감시키고, 교감신경 수용체를 차단해 장기간  증상이 재발하지 않도록 돕는다. 전립선염 생활수칙1. 방광을 자극할 수 있는 알코올, 카페인, 맵거나 산성인 음식을 제한하거나 피한다. 2. 오래 앉아 있거나 자전거를 타는 등 전립선을 자극할 수 있는 활동은 피한다. 3. 카페인이 없는 음료를 많이 마신다. 소변을 많이 배출해서 방광에서 박테리아를 씻어내는 데 도움이 된다.4. 주기적으로 성생활을 한다. 1주에 1~2회가 적절하다.5. 온수좌욕을 주기적으로 시행한다. 

2021-11-04 21:27:11

만성신부전은 당뇨병, 사구체신염, 고혈압 등 다양한 원인으로 신장 기능이 정상 수준의 10~15% 이하로 감소되는 질환이며 궁극적으로 혈액투석 또는 복막투석, 신장이식 등이 필요하다.  국내의 경우 만성신부전 환자의 72%가 혈액투석을 받고 있다(2016년 한국신장학회 통계). 그러나 사구체 여과율이 저하된 신부전 환자는 투석만으로 인이 효과적으로 제거되지 않아 고인산혈증이 나타난다. 미국 제약사 아델릭스(Ardelyx) 자료에 따르면 현재 이용 가능한 약물치료에도 불구하고 환자의 40%는 특정 기간에 주어진 목표 범위를 벗어난 인 수준을 계속 유지한다. 투석 환자의 77%가 6개월 동안 목표 수준을 지속적으로 유지할 수 없는 것으로 나타났다. 이에 따라 새로운 대안이 나오는 게 절실한 상황이다. 인산은 칼슘 또는 철과 화합물 형태로 결합돼 있다. 고인산혈증으로 인한 만성신부전 환자의 사망률은 혈청 인산칼슘calciumphosphorus(Ca×P) 농도가 높을수록 증가한다. 고인산혈증(Hyperphosphatemia)은 2차성 부갑상선항진증, 신장성 골형성장애, 심혈관 석회화를 악화시켜 사망률을 높인다. 특히 인 5.0 mg/dL 이상, 칼슘 10.0 mg/dL 이상인 경우 사망률이 더 높은 것으로 나타나고 있다. 만성신장질환에서 고인산혈증의 발병 원인일반적인 하루 인 섭취량은 1500mg 정도로, 이 중 900mg가량이 신장으로 배출된다. 그러나 CKD 환자는 신장 사구체 여과기능이 떨어져 인 배설이 감소하기 때문에 혈청 인 농도가 상승해 고인산혈증이 발생하게 된다. 고인산혈증은 저칼슘혈증, 골절, 2차성 부갑상선기능항진증 등 미네랄 대사이상을 일으킬 수 있다. 또 인과 칼슘이 함께 혈관에 침착되는 혈관석회화가 발생해 심혈관질환을 유발할 수도 있다. 이 같은 합병증은 CKD 환자의 예후에 막대한 영향을 미치기 때문에 적절한 치료가 필요하다. 인을 적정하게 조절하려면 1일 인 섭취량을 600~800mg으로 제한하는 식사요법이 기본이다. 그러나 대체로 식이요법만으로는 인 조절이 충분하지 않으며, 투석으로도 인을 모두 제거할 수 없기 때문에 경구용 인 결합제 투여가 병행되는 상황이다. 미국신장학회는 2009년 지침서에는 혈청 인의 정상 수치를 3.5~5.5 mg/dL, 혈청 칼슘은 8.4~9.4 mg/dL, 혈청 인산칼슘의 농도(Ca×P)를 55mg²/dL² 이하로 유지하도록 권고했다. 국내 건강보험급여 기준은 혈청 인 수치가 5.5㎎/㎗ 이상인 경우에 가능하고 이후 4㎎/㎗ 이상이면 계속해서 급여를 받을 수 있다. Ca×P 기준은 삭제됐다. 고인산혈증은 인 결합제(phosphate binder)를 투여해 혈중 인을 제거하는 치료를 한다. 크게 칼슘계 인 결합제, 비칼슘계 인 결합제, 철분계 인 결합제 등으로 나뉜다. 칼슘계 인 결합제로는 탄산칼슘(Calcium carbonate, CaCO₃), 초산칼슘(아세테이트산칼슘, Calcium acetate) 등이 있다. 이 중 탄산칼슘은 고인산혈증 적응증이 없으며, 초산칼슘 성분의 한올바이오파마의 ‘포슬로정’(Phoslo)만이 말기 신부전환자의 고인산혈증 치료제로 급여를 받고 있다. 인과 결합해 대변으로 배출하는 작용을 한다. 그러나 잉여분의 약물이 고칼슘혈증 및 이로 인한 혈관석회화 등을 유발 또는 악화시킬 수 있으므로 고칼슘혈증 환자에게는 금기다. 철분계 인 결합제로는 프레제니우스의 ‘벨포로츄어블정’(Velphoro 성분명 수산화철자당 Sucroferric oxyhydroxide)이 혈액투석 또는 복막투석을 받는 만성신장질환 환자의 혈청 인 조절 용도로 적응증을 갖고 있다. 인과 결합해 대변으로 배출시키는 작용을 한다. 하지만 잉여분의 약물이 철분을 증가시키므로 혈색소증(철분제 과다 투여 또는 과도한 수혈로 인한 철분 과부하가 걸려 헤모글로빈이 효율적으로 생성되지 못함) 및 철분축적장애 환자에게는 금물이다. 미국에선 2013년 11월, 한국에서는 2018년 3월 승인됐다. 구연산제2철(Ferric citrate)은 52주간 복막투석을 받는 혈중 인산농도가6.0mg/dL 이상인 환자를 대상으로 한 표지 개방 안전성 평가 3상 임상에서 대조약(탄산세벨라머·sevelamer carbonate 및 초산칼슘) 대비 비슷한 인 농도 감소를 보였다(각각 -2.04±1.99 대 –2.18±2.25 mg/dL). 혈청 칼슘 수치는 각각 0.22±0.90 대 0.31±0.95 mg/dL)로 유사하게 증가했다. 초산칼슘 환자를 투여받은 환자 중 4명에서 고칼슘혈증을 보였다. 총콜레스테롤 및 저밀도지단백 콜레스테롤 수치는 구연산제2철 및 초산칼슘을 투여받은 피험자보다 세벨라머 투여군에서 더 낮았다. 구연산제2철에 무작위로 배정된 참가자는 활성 대조군과 비교하여 심각한 부작용이 덜했다. 결론적으로 구연산제2철은 안전하고 단백질 대사를 통한 에너지 낭비나 염증, 또는 알루미늄 독성의 증거는 없었다. 미국에서는 아케비아테라퓨틱스(Akebia therapeutics)가 ‘아우릭시아정’(Auryxia)으로 시판 중이지만 국내서는 고인산혈증 치료제로 허가되지 않았다. 수산화알루미늄(Aluminum hydroxide, Al(OH)₃)도 인 결합제로서 미국에서는 신부전에 의한 2차성 고인산혈증 치료제로 쓰인다. 국내서는 일동제약의 ‘암포젤정’, ‘암포젤현탁액’ 등이 있으나 위십이지장궤양, 위염, 위산과다 적응증만 갖고 있다. 그마저도 알루미늄이 뇌나 뼈에 축적돼 치매 등 알루미늄뇌증, 알루미늄골다공증 등을 유발한다고 알려지면서 현재 생산을 중단한 상태다. 비칼슘 및 비철분계 인산결합제의 맞수 ‘렌벨라’ vs ‘포스레놀’ 현재 고인산혈증 치료제 시장을 양분하고 있는 것은 사노피아벤티스코리아의 ‘렌벨라정’(Renvela 성분명 탄산세벨라머 sevelamer carbonate)과 JW중외제약의 ‘포스레놀정’ ‘포스레놀산’(Fosrenol 성분명 탄산란타넘 Lanthanum carbonate)이 있다. 이들 비 칼슘계 인 결합제는 칼슘계 인 결합제와 비교해 고칼슘혈증 위험이 낮지만 상대적으로 가격이 비싼 편이다.사노피젠자임의 ‘레나겔필름코팅정’(Renagel 성분명 염산세벨라머 sevelamer hydrochloride)는 과거에 많이 쓰였으나 대사 과정에서 염산염이 형성돼 대사성 산증을 유발하는 게 문제다. 2019년 10월 유효기간 만료로 허가가 취소·취하된 상태다. 지금은 렌벨라정과 그 제네릭인 SK케미칼의 ‘인벨라정’ 이 쓰인다.  레나겔은 혈액투석 또는 복막투석을 받는 성인 만성신장병 환자의 고인산혈증 조절 목적으로 미국에서 허용됐지만 투석을 받지 않는 환자에서는 안전성과 유효성이 입증되지 않았다. 렌벨라와 포스레놀은 만성신장질환(chronic kidney disease, CKD) 환자의 고인산혈증 치료에 투여된다. 렌벨라는 투석을 받는 CKD 환자의 혈청 인 조절에 사용하도록 명시돼 있는 반면 포스레놀은 투석을 받는 CKD 환자뿐만 아니라 투석을 하지 않지만 식이요법만으로 혈청 인 수치가 조절되지 않는(1.78 mmol/L(약 5.6 mg/dL) 이상) CKD 환자에게도 쓸 수 있도록 명시돼 있다. 약물 기전 상의 차이 인 결합제는 음식물 중 인산염과 결합해 장에서 흡수되는 것을 억제하고 대변으로 배출되도록 한다. 이들 약물은 체내에서 거의 흡수되지 않는다. 세벨라머는 아민 중합체(polymeric amine)로서 인의 흡수를 억제함으로써 혈청 인 농도를 감소시킨다. 란타넘(란타늄 또는 란탄으로도 발음)은 원소기호 La, 원자번호 57의 희토류 은백색 금속성 물질로서 인산염과 강력한 불용성 복합체를 형성해 인의 흡수를 억제한다. 두 약물의 이상반응 차이 세벨라머는 주로 오심, 구토, 설사, 소화불량, 비인두염, 사지통증, 발진, 관절통, 기관지염, 호흡곤란, 고혈압 등의 이상반응(부작용)을 초래할 수 있다. 또한 장관 내에서 팽윤해 장관이 천공될 우려가 있으므로 장폐색 환자에서는 사용 금기다. 장관 협착이나 변비가 있는 환자에겐 신중하게 투여해야 한다. 삼킴(연하)곤란 및 약물의 식도 내 정체 사례가 보고된 바 있어 연하곤란 환자는 산제 또는 가루낸 것을 복용하는 게 좋다.  란타넘은 복통, 변비, 설사, 두통, 고혈압, 오심, 구토 등이 나타날 수 있다. 위장관계 부작용은 식사와 함께 투여하면 줄어들 수 있다. 일반적으로 투여가 지속될수록 약해진다. 심각한 이상반응으로 위장관폐색, 장폐색증, 위장관천공 등을 꼽을 수 있다.  이러한 이상반응은 정제를 씹지 않고 복용했을 때 관련이 있다고 보고돼 환자들은 츄어블정을 완전히 씹어서 복용하거나 산제를 복용토록 한다. 통째로 삼키지 않는 게 필요하다.  란타넘은 뼈와 위장관 점막 등 다른 조직에 침착될 가능성이 있다. 또 어지럼증을 유발하므로 자동차 운전이나 위험이 수반되는 기계 조작 시 주의해야 한다. 두 약 모두 인산이나 물의 섭취량을 줄이기 위한 식이요법을 준수하며 복용하는 게 필요하다. 약물이 식이에 들어있는 인과 결합해야 하므로 식사 중 또는 식사 직후에 즉시 복용해야 한다. 또 다른 약물이나 영양소의 흡수를 억제할 가능성이 있으므로 다른 약물과 2시간 정도 간격을 두는 게 좋다. 연하곤란이나 다른 부작용을 유발할 수 있으므로 꼭꼭 씹어 먹거나 가루 상태로 복용하는 게 권장된다. 유망 신약 아델릭스의 고인산혈증 저하제 ‘테나파노르’ 미국 캘리포니아주 프레몽(FREMONT) 소재 바이오기업인 아델릭스(Ardelyx)가 개발 중인 고인산혈증 치료제는 지난 5월과 8월 두 차례에 걸쳐 미국 식품의약국(FDA) 승인 연기 통보를 받았다. 새로운 메커니즘의 약물인 까닭에 5월에는 추가자료를 내라고, 8월에는 (Hyperphosphatemia) 개선 만성신장병  치료제인 테나파노르(tenapanor)에 대한 추가 임상을 시행하라고 FDA는 통보했다. 3상 PHREEDOM 임상연구 결과 테나파노르 투여군은 세벨라머 투여군에 비해 사망 및 입원 비율이 낮았다. 구체적으로 테나파노르로 치료하면 혈청 인 농도가 지속적으로 감소하고 평균 혈청 인이 7.7mg/dL에서 5.1mg/dL로 감소하는 것으로 나타났다.테나파노르는 계열 최초 약물로 특이한 기전을 가졌다.  장에서 국소적으로 작용해 나트륨 수소 교환기 3(sodium hydrogen exchanger 3, NHE3)을 억제한다. NHE3는 나트륨을 세포 안으로, 수소를 세포 밖으로 내보내는 역할을 한다. 테나파노르는 상피세포 밀착 접합부의  형태적 변화를 초래한다. NHE3를 억제함에 따라 나트륨 흡수와 인산염의 세포외 투과성(배출)을 상당히 감소시키는 동시에 주요 경로를 통한 인산염 흡수를 감소시킨다. 따라서 장내 나트륨과 인산염의 흡수도를 낮추며 그 결과 세포외 체적이 줄어들고 교감신경계 작용이 낮아져 혈관 저항성 및 혈압이 떨어진다. 대변을 통한 염 분비(배출)이 늘어나 대변의 함습도가 증가해 변비 개선에 도움을 준다. 아델릭스는 2019년 9월 12일에 테나파노르 성분의 ‘입스렐라’(IBSRELA)를 변비를 동반한 과민성장증후군(irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C) 치료제로 FDA 승인을 받았다. 하루에 두 번 50mg을 아침(또는 첫 식사), 저녁 식사 직전에 복용한다. 아델릭스는 일본의 쿄와기린(Kyowa Kirin), 중국의 포선파마(Fosun Pharma), 캐나다의 나이트테라퓨틱스(Knight Therapeutics)에 각각 테나파노르의 개발 및 상업화를 라이선스를 부여했다. 

2021-10-25 16:13:28

유방암 중 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암은 약 75~80%를 차지한다. 즉 에스트로겐에 의해 유방암이 성장하는 패턴을 보인다. 에스트로겐 수용체에 의지하는 특성을 겨냥해 개발된 게 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)와 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(selective estrogen receptor degrader, SERD)이다. SERM은 에스트로겐과 경쟁하도록 설계된 항 에스트로겐으로서 에스트로겐과 관련된 보조인자를 변경해 ER 활성을 조절(억제)한다. 반면 SERD는 에스트로겐 수용체에 달라붙어 ER이 작동하는 것을 방지하고 결국 ER 분해에 이르게 한다. 에스트로겐을 유방종양으로 끌어들이는 수용체의 생성을 억제하는 게 핵심이다. 에스트로겐 수용체 양성 종양의 30~50%는 SERM에 내성을 갖기 때문에 SERD와 같은 대안이 요구되는 상황이다. 10종의 경구용 SERD 신약후보물질이 임상시험 단계에서 경쟁 중이다. SERD는 SERM 제제 또는 아로마타제 억제제(AI) 치료에도 불구하고 진행된 전이성 유방암을 치료하기 위한 임상시험에서 연구되고 있다.현재 유일하게 미국 식품의약국 승인을 받은 SERD 제제는 아스트라제네카의 ‘파슬로덱스주’(Faslodex 성분명 풀베스트란트 fulvestrant)는 호르몬수용체(HR, 에스트로겐 및 프로게스테론) 양성, 사람상피세포성장인자 수용체(HER2) 음성, 폐경 후 국소진행성 또는 전이성 유방암 치료에 쓰이고 있다. 그러나 경구제가 아닌 주사제여서 활용에 한계가 있다. 임상시험 전문병원인 사라캐논(Sarah Cannon Research Institute)의 유방암 및 부인암 책임자인 에리카 P. 해밀턴(Erika P. Hamilton) 박사는 2021년 7월에 열린 제20회 유방암의 미래에 관한  제회의 연례대회(20th Annual International Congress on the Future of Breast Cancer) 미국 동부 학술대회에서 “SERD 제제가 임상을 마치기도 전에 한 눈에 놀라운 효과를 알아볼 수 있다”며 “다양한 치료제와 병용으로 쓰이게 될 것”이라고 말했다. SERD는 약 10종이 소수의 선택적 에스트로겐 수용체 공유 길항제(selective estrogen receptor covalent antagonist. SERCA), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)와 경쟁 중이다. ER 양성 유방암 환자는 SERM 제제 및 아로마타제 억제제를 30년 이상 치료에 사용해왔다. 불행히도 환자의 최대 절반은 3~5년 이내에 약물 내성이 발생한다. 풀베스트란트는 내분비(호르몬) 저항성 유방암 치료에 대해 FDA 승인을 받은 유일한 SERD 제제이지만 열악한 약동학 특성 때문에 주사제로만 가능했고 기존 AI, SERM 약물의 내성을 극복하기 위한 차세대 경구 SERD 개발에 영감을 줬다. 경구 SERD를 사용한 초기 데이터는 객관적반응률(ORR)이 아주 인상적이지는 않았지만 고무적인 임상 활성도를 보여줬다. 1상 임상에서 대부분의 신약후보물질들의 ORR은 5~15%에 불과하다. 그러나 해밀턴 박사는 ORR이 SERD의 효능을 측정하는 데 적합하지 않은 척도라고 말했다.해밀턴은 “우리에게 의미있는 것은 6개월이라는 보수적인 의미의 PFS 중앙값과 임상적이익률(clinical benefit rate, CBR)”이라며 “환자들이 기존 아로마타제 억제제와 CDK4/6 억제제를 잘 사용하려 하지 않는 경향이 있는 만큼 이후에 쓸 수 있는 화합물을 확보하는 게 관건”이라고 말했다. CBR은 전체 환자 중 완전반응 또는 부분반응 또는 24주 이상 지속되는 안정적인 질병이 확인된 환자의 백분율로 정의된다.현재 3상에 들어가 풀베스트란트의 벽을 깨려 노력 중인 신약선도물질로는 로슈(제넨텍)의 기레데스트란트(giredestrant, GDC-9545), 사노피의 암세네스트란트(amcenestrant, SAR439859), 아스트라제네카의 카미제스트란트(camizestrant,   AZD9833), 라디어스헬스(Radius Health)의 엘라세스트란트(elacestrant, RAD1901) 등이 있다. 이밖에 노바티스의 LSZ102, G1테라퓨틱스의 린토데스트란트(RINTODESTRANT, G1T48, 흔히 rinodestrant로 오기), 릴리(계열사 록소온콜로지)의 LY3484356, 제노알파(Zeno Alpha Inc)의 Zn-c5, 인벤티스바이오(InventisBio Inc)의 D-0502, 로슈(제넨텍)의 GDC-0927, 브릴라네스트란트(Brilanestrant, GDC0810) 등이 있다. 이들 화합물 중 먼저 개발된 게 사이드 체인이 아크릴산이었던 GW5638, GW7604, GDC-0810, AZD9496, LSZ102, G1T48 등으로 임상결과가 좋지 않았다. 이에 업그레이드 버전으로 나온 게 사이드 체인이 아미노산인 것들로 RAD1901, GDC-0927, GDC-9545, SAR439859, AZD9833 등이다. 가장 선도적인 RAD1901, GDC-9545, SAR439859, AZD9833 등의 임상개발 현황을 분석해본다.로슈 ‘기레데스트란트’ 로슈의 기레데스트란트(GDC-9545)가 2상 임상에서 기존 아로마타제 억제제(AI: aromatase inhibitor)인  아나스트로졸(anastrozole)보다 유효성에서 크게 앞서는 것으로 나타났다. 미국 캘리포니아주립대 로스엔젤레스 캠퍼스(UCLA) 존슨종합암센터의 유방암 임상연구실장 새러 허비츠 박사 연구팀이 에스트로겐 수용체 양성(ER-positive)과 인간표피성장인자 수용체2 음성(HER2-negative) 유방암 초기, 이전에 치료받은 적이 없는 폐경 후 환자 191명(108명 안전성 평가 가능자(53명 대 55명), 83명의 유효성 평가 가능자(44명 대 39명))를 대상으로 이 중 각각 기레데스트란트, 아나스트로졸을 2주 동안 투여했다. 이후에는 유방암 절제술 전 신보조요법의 일환으로 화이자의 CDK 억제제 경구용 유방암 치료제 ‘입랜스캡슐’(Ibrance 성분명 팔보시클립, palbociclib)이 수술 전까지 14주 동안 투여됐다.이와 함께 연구팀은 치료 전후에 유방조직 생검을 통해 유방암 세포가 분열, 증식할 때 만들어지는 Ki67 단백질 수치를 비교 평가했다. 기레데스트란트 투여군은 이 수치가 80% 떨어진 데 비해 아나스트로졸 그룹은 67% 낮아지는 데 그쳤다. 장기적으로 유방암 재발 위험이 낮아질 수 있음을 시사한다. Ki67은 치료 시작 2주 전과 2주 후에 각각 측정했다.이 임상시험 결과는 지난 9월 열린 유럽임상종약학회(European Society for Medical Oncology, ESMO 2021)에서 발표됐다. 미국암학회(ACS: American Cancer Society)에 따르면 미국의 경우 전체 유방암 환자의 3분의 2 이상이 ER 양성 유방암으로 이 중 절반 이상이 현재 사용 가능한 치료법에 저항을 나타내고 있어 기데레스트란트의 가능성이 엿보인다. GDC-9545는 아크릴산 사이드체인을 가진 GDC-0810, 1세대 아미노산(염기성) SERD인 GDC-0927의 미흡한 약효를 극복하기 위해 개발됐다.  에스트로겐2(E2)와 경쟁적으로 강력하게 ER에 결합하고 ER 내에서 길항제 형태를 유도한다. 이를 통해 ER 대사(turnover) 유도, ER 전사 활성(transcriptional activity) 억제를 이끌어내고 강력한 항증식 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 직접적인 E2 길항제 특성 외에도 GDC-9545는 프로테아좀 매개 분해를 통해 ER 단백질 수준을 감소시키는 것을 입증했다. GDC-9545 데이터는 ESR1-야생형 및 ESR1-돌연변이 질병의 ER 양성 유방암 동물모델에서 강력한 활성도(암 억제력)를 입증했다. GDC-9545는 GO39932 1b/2상 연구에서 기레데스트란트 단독요법(40명)과 기레데스트란트+팔보시클립 병용요법(48명)을 표지개방, 다기관, 무작위 방식으로 연구했다. 단독요법은 객관적치료반응률(ORR) 중앙값은 13%, 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 7.8개월이었다. 내약성은 좋았으나 1~2 등급의 치료관련 부작용(TRAE)이 잦았으나 이로 인한 치료중단은 없었다. 병용요법군은 ORR 33%, PFS 중앙값이 9.3개월이었다. 3등급 부작용이 한 명 나왔으나 화학요법 연장에 따라 기존에 있는 심장관장동맥 이상이 두드러진 사례였다. 사노피의 ‘암세네스트란트’ 암세네스트란트(SAR439859)는 강력한 경구 생체이용률을 보여주는 선택한 ERα 억제제로서 E2와의 결합을 억제한다. ERα가 비활성 형태로 전환하는 것을 촉진해 시험관내 분석에서 수용체의 98%까지 분해하는 것으로 나타났다. 이같은 이중 효과는 ERα를 더 심층적으로 억제해 ERα 의존성 유방암 세포주에서 다른 ERα 억제제와 비교해 돌연변이 또는 야생형 ERα에 의해 유발되는 유방암의 증식을 억누르는 것으로 나타났다. 현재 진행 중인 1/2상 AMEERA-1 시험(NCT03284957)에 보고된 중간 결과가 2020 샌안토니오 유방암 심포지엄(SABCS)에서 입증됐다. 150mg 이상의 암세네스트란트를 매일 투여한 59명의 환자는 8.5%의 객관적반응률을 보였고 CBR은 33.9%였다. 또 적어도 3가지 이상의 다른 치료제를 투여한 전이성 유방암 환자 33명을 대상으로 한 결과는 놀랍게도 ORR이 15.2%, CBR이 42.4%였다. 또 이들 중 과거에 CDK4/6 억제제, mTOR 억제제, 풀베스트란트를 퉁받지 않은 14명 환자의 ORR은 21.4%, CBR은 64.3%였다.이 임상시험의 A군은 용량은 하루 20mg에서 600mg으로 점차 증량됐다. B군은 용량 점증 시험에서 하루 400mg으로 결정됐다. 400mg 용량에서 62.9%가 치료로 인한 부작용(TRAE)을 경험했다. 3등급 이상의 부작용은 없었고, 하루 150mg 투여 시 5% 이상에서 나타나는  고빈도 부작용은 고열 발진( 16.1%, 변비 9.7%, 관절통증 9.7%, 식욕 감퇴 8.1%, 구토 8.1%, 설사 8.1%, 오심 8.1%, 피로 6.5%였다. 암세네스트란트 200mg 투여군(9명), 400mg 투여군(6명), 저용량에서 시작해 200mg으로 증량한 연장 투여한 30명을 팔보시클립 표준용량과 비교 평가한 AMEERA-1 시험 결과는 2021 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표됐다, 메모리얼슬로언케터링암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 사라 샨달라파피(Sarat Chandarlapaty)가 제1저자를 맡았다. 이 중 투여량이 200mg으로 고정된 시험군(35명)의 ORR은 34.3%, 12명이 부분반응이었다. CBR은 무려 74.3%였다. 이들 환자는 ER 양성, HER2 음성 전이성 유방암 환자로 과도하게 사전치료를 받은 폐경 후 여성이었다. 진행성으로 화학요법을 받았고 6개월 이상 내분비요법(항호르몬) 치료를 받은 환자들이었다. 이에 대해 사라캐논의 에리카 해밀턴 박사는 “상당한 비율의 환자가 투여 6개월째에 효과를 얻었으며 그 결과는 매우 인상적이었다”며 “더욱이 환자의 5%만이 CDK4/6 억제제를 투여받은 것을 감안하면 암세네스트란트의 효과가 높은 활성도를 보인 것”이라고 강조했다. 이런 긍정적 효과에 힘입어 1차 치료제로서 ER+, HER2- 국소진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 암세네스트란트+팔보시클립 병용요법을 아로마타제 억제제인 레트로졸(letrozole)+팔보시클립 병용요법과 비교하는 3상 AMEERA-5(NCT04478266) 임상이 작년 7월에 시작됐다. 이에 앞서 암세네스트란트를 의사들이 선택한 항암제(physician’s choice of therapy: anastrozole, letrozole, or exemestane, tamoxifen,  fulvestrant 중 택일)와 비교하는 표지 개방, 2상 임상인 AMEERA-3(NCT04059484) 임상이 372명을 대상으로 진행됐다. AMEERA-4 2상 임상은 기회탐색(window of opportunity: 진단 후 표준치료에 들어가기 전에 2~4주간 짧게 신물질 또는 여러 신물질을 여러 가지 용량으로 투여) 방식의 임상시험으로 2주간 암세네스트란트와 레트로졸을 투여받는다. 이들 환자는 유방보전 항암제 치료를 받았거나 이미 유방절제수를 한 ER+, HER2- 국소진행성 유방암 환자로 14일간 항암제를 투여받는다. 단기간의 항암치료효과를 Ki67 지표로 평가한다. Ki67은 종양핵이 14% 이상인 컷오프 포인트를 의미하는 것으로 높게 발현될수록 빈약한 암특이적 생존기간과 관련 있어 단명함을 시사한다. 아스트라제네카의 ‘카미제스트란트’ 카미제스트란트(AZD9833)는 ERα 길항제이자 SERD 제제이다. 아스트라제네카가 이전에 개발한 AZD9496, AZD9833보다 더 강력한 ERα 분해제로 작용한다. 전임상에서 먼저 개발된 파이프라인보다 용량 대비 ER+ 세포주에서 용량 대비 풀베스트란트와 비교해 가장 최대치의 ERα 분해능력을 보여줬다. 시험관시험에서 에스트라디올(estradiol)에 의해 유도된 유방암을 완벽한 길항성으로 억제하는 것을 입증했다. 게다가 ER 활성도(촉진)를 전혀 보여주지 않았다. 자궁내막암 세포 및 동물모델에서도 전혀 ER을 자극하지 않았다. AZD9833은 또 몇몇 환자유래조직 이종이식(Patient-Derived Xenograft, PDX) ER+, ESR1 변이 유방암 모델에서도 의미 있는 항종양 효과를 보여줬다.SERENA-1(NCT03616587) 1상 임상연구에서 AZD9833은 단독요법 또는 다른 항암제(팔보시클립, 에베로리무스, CDK 억제제인 아베마시클립(abemaciclib), AKT 억제제인 카피바서팁(capivasertib) 등)와의 병요요법으로 이전에 치료받은 경험이 있는 전이성 유방암 환자 304명를 대상으로 평가받고 있다. SABCS 2020에 발표된 바에 따르면 단독요법의 ORR과 CBR은 각각 10.0%, 35.3%였다. PFS 중앙값은 5.4개월이었다. CDK4/6 억제제를 투여받지 않은 환자군에서 병용요법은 ORR 14.3%, CBR 71.4%였다.  부작용은 1등급 또는 2등급이 대부분이었으며 가장 흔하고 심한 부작용은 빈혈, 피로, 림프구감소증(lymphopenia), 오심, 호중구감소증(neutropenia), 혈소판감소증, 백혈구감소증 등이었다. 부작용으로 치료를 중단한 경우는 없었다.이를 바탕으로 풀베스트란트와 비교하는 2상 임상 SERENA-2(NCT04214288)가 진행되고 있다. 또 수술 전 이런저런 항암제의 효과를 단기간에 알아보는 기회탐색 2상 SERENA-3(NCT04588298)도 진행 중이다. 또 ER+, HER2– 진행성 유방암에서 AZD9833+팔보시클립을 아나스트로졸+팔보시클립과 1차 치료제로 평가하는 3상 SERENA-4(NCT04711252) 임상시험이 올해 1월 시작됐다. 라디어스헬스의 ‘엘라세스트란트’ 엘라세스트란트(RAD1901)는 2015년에 염기성 아미노산 사이드체인을 가진  SERD 제제로 처음 보고됐다. 보다 선택적으로 ER에 결합해 ER의 분해를 유도함을 전임상시험에서 입증했다. 용량 비례적으로 종양의 감소를 보여줬다. 더욱이 여러 ER 양성, 이전에 내분비요법 치료를 받은 ESR1 변이 및 CDK 억제제 내성 환자들의 조직을 이종이식한 PDX 모델에서 임상적 가능성을 입증했다. 이어 몇몇 임상 결과가 나왔다. 1상(NCT02338349)에서 엘라세스트란트는 폐경 후 ESR1 변이를 가진 ER+/HER2 전이성 유방암 환자에서 양호한 결과를 보였다. 이를 바탕으로 2상 권장용량(recommended phase II dose, RP2D)이 매일 한번 400mg 복용으로 정해졌다. 2상 피험자는 중앙값 연령이 63세였고 이전에 3가지(CDK 억제제 52%, SERD(풀베스트란트) 52% 등) 가량의 항암제로 투여받는 경험이 있었다. ESR1 변이는 환자의 50%에서 발견됐다. 용량한계독성(dose-limiting toxicity, DLT)은 나타나지 않았고 가장 흔한 1~2 등급 부작용은 오심(33.3%), 혈중 중성지방 증가 및 혈중 인감소가 각각 25.0%였다. ORR은 19.4%였고 이전에 풀베스트란트로 치료받은 환자는 15.0%였다. 이전에 CDK억제제를 투여받는 경우에는 16.7%였다. ESR1 변이 환자의 ORR은 33.3%였다. RP2D를 투여받은 환자 47명의 24주차의 CBR은 42.6%였고, ESR1 변이 환자만으로 추산하면 56.5%였다. CDK 억제제로 투여받은 경험이 있는 환자에서는  30.4% 였다. 이런 임상적 이점은 ESR1 변이의 알렐레 분획(allele fraction) 감소와 비례관계가 있었다. 결론적으로 엘라세스트란트 하루 400mg 경구 복용자는 안전하고 과거에 과도하게 치료받은 경험이 있는 ER 양성 전이성 유방암 환자에서 단일요법으로 부분반응을 유도할 가능성이 있는 것으로 판명됐다. 특히 CDK억제제나 풀베스트란트로 치료받은 경험이 있는 ESR1 변이 환자에서도 통할 수 있는 것으로 추정됐다. 엘라세트란트 유효성은 3상(NCT03778931)을 통해 평가 중이다. 엘라세스트란트 단독요법과 표준치료(풀베스트란트와 또는 아로마타제 억제제 단독요법)을 비교 중이다. 과거에 CDK억제제와 풀베스트란트 또는 아로마타제 억제제를 병용한 치료를 적어도 한 번 받은 적이 있고 화학요법은 1가지 이하로만 받은 ER+ HER2- 국소진행성 또는 전이성 폐경후 유방암 환자를 대상으로 진행하고 있다. ESR1 변이의 역할도 이 과정에서 평가될 예정이다. 

2021-10-14 00:38:39

암을 유발하는 RAS-PI3K-AKT-mTOR 신호전달 캐스케이드에서 AKT를 억제하는 표적항암제는 비교적 최근에 연구됐고 아직 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻은 게 없다. AKT억제제는 PI3K/AKT 경로라는 약리기전을 따르는 만큼 부작용도 PI3K억제제와 비슷한 양태를 보이는 측면이 있다.  대표적 PI3K 억제제인 이델라리십(idelalisib)과 비슷하게 AKT억제제도 설사 부작용이 심하다. AKT억제제로 유발되는 설사의 발병기전은 아직 불분명하지만 ATP-경쟁적 억제제에서 관찰된 부작용 중 모든 등급에서 가장 흔한 게 설서였다.로슈(제넨텍)의 ATP 경쟁적 AKT억제제인 이파타서팁(ipatasertib, GDC0068)과 세포독성 항암제인 파클리탁셀(paclitaxel)을 병용하는 LOTUS 임상시험에서 실험군의 설사 발생률은 93%에 달했다. 이는 AKT의 3가지 아형(이성체)의 상동성을 고려할 때 특정 아형만 억제하는 개발함으로써 독성 부담을 줄일 수 있을 것으로 추정된다. 다만 설사 부작용으로 인해 용량 감소 및 치료 중단을 결정하기도 하지만 대부분의 경우 경증 또는 중등도였으며 3등급 이상 설사 발생률은 8~23%였고 최악인 4등급 설사는 드물게 발생했다. 일반적으로 초기에 발병했으며 치료 중단 및 로페라미드(loperamide)와 같은 지사제를 사용한 적절한 관리 후에 가역적으로 회복됐다. 피부 독성은 AKT억제제를 사용할 때 나타나는 또 다른 부작용이다. 발병기전은 아마도 각질세포 분화 및 생존이 PI3K/AKT에 의존하기 때문인 것으로 추정된다. 모든 AKT억제제에서 피부 독성이 관찰되었지만 MK-2206에서 특히 일반적이었고, 적정 투여용량 탐색 임상시험(dose-finding trials, DLT)에서 가장 빈번하게 나타나는 요인이었다. 3등급 이상의 피부 독성이 29%에서 나타났다. 피부 발진은 아스트라제네카(AZ)의 ATP 경쟁적 AKT억제제인 카피바서팁(capivasertib, 코드명 AZD5363) 또는 이파타서팁 1~2상에서도 발생했지만 3등급 이상의 발생률은 낮은 편이었다. 임상 연구에서 발진은 일반적으로 반구진 모양을 가졌으며 가려움증과 일관성(비례관계)이 없었다. 필요한 경우 용량 감소 여부와 관계없이 국소 스테로이드 투여 또는 약물 투여 중단으로 관리됐다. 그러나 더 심한 경우에는 전신 스테로이드가 필요하고 일부에선 치료를 아예 중단했다. MK-2206 투여 시 자주 나타나는 발진을 다스리기 위해 사전 예방적 경구용 프레드니손이 투여됐만 명확한 이점이 없었다.고혈당증도 PI3K/AKT 경로 억제로 인해 나타난다. GSK3β 및 FOXO를 통한 PI3K 신호AKT억제제의 임상시험에서 모든 등급의 고혈당 발생률은 MK-2206+아나스트로졸(anastrozole) 병용요법 92%에서, 이파타서팁+파클리탁셀 병용요법 4%까지로 천차만별이었다. 다만 카피바서팁 및 이파타서팁의 1상 임상에서 케톤산증 또는 고삼투압 혼수에 대한 보고는 없었고 3등급 이상의 고혈당 부작용은 상당했다. AKT억제제의 미래 하이브리드 공유 알로스테릭(covalent-allosteric) AKT억제제인 보루써팁(borussertib)이 합성돼 세포주 및 종양이식 동물모델 전임상시험에서 활성을 나타냈다는 연구결과가 2019년에 나왔다.나노입자 캡슐화 버전의 카피바서팁은 방사선 치료제 저항성을 보이는 구강암 동물모델에서 평가됐다. 그러나 여전히 유방암에서 AKT억제제 활성을 증가시키는 가장 직관적인 접근은 암세포 생존 및 증식을 선호하는 다양한 경로를 표적으로 하는 생물학적제제와 병용하는 것이다. AKT 변이는 CDK4/6 억제제에 대한 내성을 부여할 수 있기 때문에 CDK 억제제로 치료받은 경험이 있는 HR 양성 전이성 진행성 유방암 환자에서 화이자의 CDK억제제인 팔보시클립(palbociclib, 입랜스캡슐 )을 포함하거나 포함하지 않는 내분비요법(항아로마타제(AI)인 아나스토로졸 등 또는 항에스트로겐 제제인 풀베스트란트(fulvestrant))에 이파타서팁을 추가하는 TAKTIC 1b상 임상이 진행 중이다. 작년에 열린 미국임상종양학회(ASCO 2020)에서는 이파타서팁+팔보시클립팁+풀베스트란트 병용요법의 12명에 대한 예비 임상결과가 보고됐다. 이 삼중요법은 2명의 부분반응(PR)과 3명의 안정질병(SD)을 입증했고 CDK 억제제에 대해 과도한 투여로 내성을 보인 환자에서도 임상적 활성 신호를 보여줬다. IPATunity150 3상 임상은 CDK4/6 억제제를 사용하지 않은 내분비요법 저항성 HR양성 유방암 환자군에서 이파타서팁 + 풀베스트란트 + 팔보시클립 병용요법과 위약 + 풀베스트란트 + 팔보시클립 병용요법을 비교하는 무작위 배정방식의 임상시험이다. 아직 데이터가 나오지 않았다. 면역관문억제제인 PD-1/PD-L1 억제제를 AKT억제제와 조합하면 약리활성이 시너지를 일으킬 수 있다. 전이성 TNBC 치료를 위해 이파타서팁+로슈의 항 PD-L1 억제제인 아테졸리주맙(atezolizumab 티쎈트릭주 )+ 화학요법제(아드리아마이신+사이클로포스파미드, 파클리탁셀 또는 나노입자-알부민 결합 파클리탁셀) 등을 병용하는 1b상 CO40151(NCT03800836) 임상에서 고무적인 결과가 나타났다.114명의 환자에 대한 업데이트 결과는 PD-L1 발현 및 PI3K/AKT/PTEN 돌연변이와 관계없이 54%의 ORR과 7.2개월의 PFS 중앙값을 보여줬다. 이밖에 HR+ 진행성 고형종양 또는 전이성 삼중음성유방암 환자를 대상으로 한 Ice-CAP 임상(각각 MORPHEUS HR+ 및 MORPHEUS TNBC)에서 이파타서팁과 아테졸리주맙을 병용하는 평가가 이뤄지고 있다. 또 다른 연구에서는 HR+ 고형종양에 이파타서팁+아테졸리주맙을 신보조요법제로 평가하는 ECLIPSE 임상, TNBC에 보조요법제로 이 병용요법을 평가하는 NCT04434040이 이뤄지고 있다. 또 진행성 TNBC에 AKT억제제(capivasertib 또는 ipatasertib), 항 PD-L1 억제제(durvalumab(사노피의 임핀지주 ) 또는 atezolizumab)+화학요법제를 추가하는 BEGONIA, IPATunity170, NCT03853707 등의 임상시험이 진행 중인데 아직 결과가 나오지 않았다. 폴리아데노실디포스페이트리보스폴리머라제(poly ADP-ribose polymerase, PARP)와 PI3K/AKT 경로를 동시에 억제하는 요법도 전임상에서 효과가 입증됐다. 이 접근법은 BRCA 돌연변이 상태에 관계없이 PARP 억제제에 대한 민감성을 부여할 수 있다.  아룰 입증하기 위해 진행된 1상 ComPAKT 임상은 진행성 고형종양 환자를 대상으로 PARP 억제제인 아스트라제네카의 올라파립(olaparib)과 카피바서팁을 병용했다.  확장 코호트에는 BRCA1/2 돌연변이 및 BRCA1/2 야생형(비변이)가 있는 대상이 포함됐다. 야생형이면서 DNA 손상 복구 결핍(DNA damage repair deficiency, DDRD) 또는 PI3K/AKT 경로 변경이 있거나 없는 후자는 64명 중 18명은 유방암이 진행된 상태였다. 이들 중 8명(44%)은 임상적 이점(즉, 부분반응 또는 4개월 이상 안정질병)을 경험했다. 2상 OLAPCO 임상은 PI3K, AKT, PTEN, ARID1A 변이를 보유한 진행성 고형종양 환자에서 올라파립과 카피바서팁의 병용을 평가하고 있다. 다른 하나(NCT03840200)는 진행성 유방암, 난소암, 전립선암에서 PARP 억제제인 루카파립(rucaparib, 클로비스온콜로지(Clovis Oncology)의 루브라카·Rubraca)과 이파타서팁을 평가 중이다. 이들 연구는 이미 종료돼 분석을 기다리고 있다. 또 카피바서팁+두랄루맙+올라파립을 병용하는 1상 MEDIPAC 임상이 진행 중이다. 유방암에서 PI3K 억제제(alpelisib 등)나 mTOR 억제제(everolimus 등)는 이미 임상치료에 투입됐지만 RAS-PI3K-AKT-mTOR 경로에서 AKT억제제는 지난 10년 이상 연구됐지만 아직 빛을 보지 못하고 있다. AKT는 유방암 아형 중 HER2 음성, HER2 풍부, 삼중음성유방암 등에 걸쳐 표적이 되는 것으로 보이며 이들 표적의 억제는 어느 정도 효과적인 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고  유효성과 안전성 면에서 미흡한 여러 문제가 드러나고 있다. 카피바서팁 또는 이파타서팁과 내분비요법 및 화학요법을 병용한 일부 2상 및 3상 임상의 실망스러운 결과는 AKT 억제만으로는 PI3K 경로의 과활성화를 해결하기에 충분하지 않다는 것을 나타낸다. 이는 AKT 돌연변이가 암세포의 동인(動因)이 되지 않을 수도 있음을 의미한다. 이에 대한 잠정적인 설명은 원발성 종양 내성 또는 습득된 (변이) 회피 메커니즘의 빠른 시작(출현) 때문이다.  AKT억제제에 대한 반응 및 내성의 바이오마커를 식별(확립)하는 게 중요하지만 현재는 수수께기다. 실제로 AKT 억제제의 혜택을 받았어야 하는 AKT 변이 양성 바이오마커 보유군에서는 임상결과가 일관성이 없고 때로는 반(反) 직관적이다. 전반적으로 AKT억제제의 효과에 미치는 PI3K/AKT 변이의 영향은 특정 ​​생물학적 맥락(속성)에 크게 의존하는 것으로 보인다. 사실 HR+ 환경에서 AKT억제제의 이점은 PI3K/AKT/PTEN 변이 여부와 관련이 없는 반면 이들의 변이가 있는 TNBC에서는 상당한 역할을 한다. 미래의 변혁적 및 상관적인 연구는 이러한 복잡하고 논쟁의 여지가 많은 문제를 밝힐 수 있을 것으로 기대된다. 생체 내 PI3K 경로의 억제는 종종 관리하기 어려운 잘 알려진 독성 스펙트럼(설사, 장점막염, 피부발진, 고혈당증 등)을 초래한다. AKT억제제의 안전성 데이터는 이전에 mTOR 또는 PI3K 억제제에서 관찰된 것과 일치한다. 임상시험 및 실제 치료경험에 따르면 환자의 삶의 질을 유지하고 치료 지연 또는 중단을 최소화하기 위해 이러한 유해 사례에 대한 사전예방적 태도가 중요한 것으로 여겨진다. 기존 치료제와 병용하는 AKT억제제의 확증적인 3상이 여전히 진행 중이다. AKT억제제를 CDK4/6억제제, 면역관문억제제, PARP억제제와 병용해야 하는 생물학적 근거가 존재하지만 좀 더 나은 입증이 필요하다. 왜냐하면 투여하는 약물의 종류가 늘어날수록 추가 또는 누적되는 독성의 위험이 높아지기 때문이다. 이런 우려는 실제 안전성에 영향을 미칠 수 있다. 이는 임상 중인 AKT억제제가 유방암과의 실전에 투입될 수 있을지, 즉 승인될지를 결정하는 관건이 될 수 있다. 

2021-10-09 18:09:26

암을 유발하는 RAS-PI3K-AKT-mTOR 신호전달 캐스케이드에서 AKT를 억제하는 표적항암제는 비교적 최근에 연구됐고 아직 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻은 게 없다.  세린/트레오닌 특이적 인산화효소(serine/threonine-specific protein kinases)인 AKT는 PI3K-AKT-mTOR 신호전달경로의 핵심 구성요소로 세포 성장, 증식, 자살(apoptosis), 전사. 당대사 등에서 중추적인 역할을 한다. 단백질키나제B(Protein kinase B, PKB)라고도 한다. 이 경로의 이탈(Deregulation, 비정상화)은 호르몬수용체 양성(HR+, 에스트로겐 및 프로게스테론 양성) 질환, HER2 증폭, 삼중음성유방암(TNBC, 에스트로겐+프로게스테론+HER2 모두 양성)을 포함한 유방암에서 흔하게 관찰된다.이에 따라 AKT를 표적으로 하는 유방암 아형, 특히 기존 치료법에 내성이 있는 유방암에 대한 매력적인 치료 옵션으로 부각되고 있다. 최근 연구되는 가장 대표적인 ATP 경쟁적 AKT억제제로는 로슈의 자회사인 제넨텍의 이파타서팁(ipatasertib, GDC0068)과 아스트라제네카(AZ)의 카피바서팁(capivasertib, 코드명 AZD5363)이 있다.  단독요법제 및 화학요법제 또는 호르몬억제제와 함께 투여하는 병용요법제가 이미 광범위한 적응증에서 각각 2상과 1상을 진행 중이다. HR+ 유방암 및 삼중음성유방암에서는 이미 3상을 진행 중이다.AKT 억제에 대한 치료반응 및 내성을 예측하는 바이오마커 식별은 아직 충족할 만한 정도가 아니다. 다만 새로운 병용요법을 창출하기 위해 CDK4/6 억제제, 면역관문 억제제, PARP 억제제 등과 병용하는 임상시험이 현재 진행 중이다. AKT의 구분과 관련된 바이오마커들AKT에는 3가지 이성체(isoform)인 AKT1, AKT2, AKT3 등 3가지가 존재한다. 높은 염기서열 상동성을 가진 서로 다른 유전자에 의해 암호화되고 보존된 단백질 구조를 나타낸다. AKT1 및 AKT2는 여기저기 산재한(ubiquitous distribution) 반면 AKT3는 신경세포에서 우세하게 발현된다. 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암에서 볼 수 있듯이 모든 이성체의 활성화는 종양 발달 및 진행과 관련될 수 있다. 암세포에서 AKT1은 증식과 성장에 관여하여 종양 개시를 촉진하고 세포자살을 억제한다. 반면 AKT2는 세포골격 역학(cytoskeleton dynamics)을 조절해 침습성과 전이를 촉진한다. 암에서 AKT3 과활성화는 ​​논란의 여지가 있지만 세포증식을 자극할 가능성이 있다고 추정된다. AKT의 활성화는 알로스테릭(Allosteric) 또는 ATP-경쟁적(competitive) 등 두 가지 기전의 AKT억제제에 의해 저지될 수 있다. 알로스테릭 억제제로는 2019년 12월 9일 27억달러에 미국 머크(MSD)에 인수된 아큘(ARQULE)의 미란서팁(miransertib, ARQ092), 바이엘의 ‘BAY1125976’. MSD의 MK-2206, 타이호파마슈티컬스(Taiho pharmaceuticals)의 ‘TAS-117’ 등이 있다. 여러 고형종양에서 1상 또는 2상을 진행 중이다. 이들 알로스테릭 억제제는 AKT1, AKT2, AKT3를 특정해 억제하지 않는 범 AKT억제제다.ATP 경쟁적 억제제 중에서 카피바서팁과 이파타서팁은 각각 2017년과 2018년에 특정하지 않은 여러 종양에서 1상 단일요법제로 항암 활성징후와 유리한 안전성 프로필을 보여줬다. 두 화합물은 추가 개발로 옮겨졌으며 내분비요법제(호르몬제제), 화학요법제, 항-HER2 제제와 함께 유방암 환자에서 광범위하게 테스트됐다. 이밖에 ATP 경쟁적 억제제로는 글락소스미스클라인(GSK)의 아푸레서팁(Afuresertib, 코드명 GSK2110183), 유프로서팁(uprosertib, 코드명 GSK2141795), GSK690693 등이 있다. 호르몬수용체 양성(HR+) 유방암의 최대 50%, 삼중음성유방암의 약 25%가 PI3K/AKT 경로 과활성화를 나타낸다. 주로 HR+ 종양의 PIK3CA 점 돌연변이 및 TNBC의 PTEN 결손에 의한 것이다. PTEN은 광범위한 종양억제 기능을 갖는 유전자로 결손될 경우 PI3K–AKT (phosphoinositide 3-kinase–RAC-alpha serine/threonine-protein kinase) 경로가 활성화돼 암을 일으키게 된다. 이 경로는 또한 주로 PIK3CA 돌연변이로 인해 항 HER2 제제에 대한 내성 발달에 관여하는 인간표피성장인자수용체2(HER2)가 풍부한 유방암에서 이탈(비정상화)된다. 이런 생물학적 배경을 감안할 때 PI3K/AKT 경로를 표적으로 하는 유방암 치료제는 합리적인 전략으로 보인다. 그러나 mTOR억제제 및 PI3K억제제가 진행성 HR+ 유방암 환자의 치료를 위해 이미 승인되었지만 AKT억제제는 희망의 불씨만 키우고 있는 정도다. HR+/HER- 유방암에서 AKT억제제의 효과PI3K/AKT/mTOR 경로의 과활성화는 발암성을 유발하는 동인이며 HR+ 유방암의 내분비요법제에 대한 내성을 초래한다. AKT는 HR+ 유방암의 약 7%에서만 변경되기 때문에 내분비요법제 또는 화학요법제와의 병용요법에서 이용될 수 있는 잠재적인 표적치료제가 될 수 있다. AKT억제제인 카피바서팁과 항에스트로겐 제제인 풀베스트란트(fulvestrant)는 HR+, AKT E17K 돌연변이, 전이성 유방암에서 수행된 1상 연구에서 치료 경험이 없는 여성(15명)과 풀베스트란트로 사전 치료한 여성(28명)에서 각각 20%와 36%의 객관적반응률(ORR)을 보였다. 이와 비슷하게 MK-2206은 ER+, HER2- 전이성 유방암에서 풀베스트란트 또는 아나스트로졸(anastrozole) 또는 풀베스트란트+아나스트로졸과 병용했다. 31명 환자의 15.4%였으며 PIK3CA 돌연변이 상태와 치료반응과의 상관관계는 없었다. 카피바서팁과 풀베스트란트 병용요법은 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor, AI) 투여 이후 또는 진행 중인 HR+/HER2- 폐경 후 진행성 재발성 유방암 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 위약대조 방식의 2상 임상(FAKTION)에서 추가로 조사됐다. 무진행생존기간(PFS)이 1차 평가지표로 등록된 140명의 환자 중 69명은 카피바서팁+풀베스트란트를, 71명은 위약+풀베스트란트를 투여받았다. 전자는 PFS 중앙값이 10.3개월, 후자는 4.8개월로 5.5개월이 통계적으로 유의하게 증가했다. 그러나 PI3K/PTEN 변이 종양(엑손 9 또는 20 PIK3CA 돌연변이, 면역조직화학(IHC)적으로 PTEN 결손)에서는 동일한 이점이 관찰되지 않았다.카피바서팁+풀베스트란트를 병용하는 대규모 무작위 확정적 3상 CAPItello-291 임상시험은 AI 기반 요법 실패 후 HR+/HER- 전이성 유방암 환자를 대상으로 진행 중이다. 이파타서팁+풀베스트란트에 대한 또 다른 3상 무작위, 위약대조 시험이 진행 중이며 AI 및 사이클린 의존성 키나제 4/6(CDK4/6) 억제제를 사용한 1차 요법 후 진행되는 전이성 HR+/HER- 유방암에서 평가 중이다. 초기 단계의 HR+ 유방암에서 AKT억제제와 내분비요법제의 병용은 여전히 효과 입증에 미진한 게 사실이다. MK-2206과 아나스트로졸 병용요법은 2~3기 HR+/HER2- PIK3CA 돌연변이 유방암 환자 16명에게 신보조요법제의 하나로 투여한 결과 완전반응이 관찰되지 않았으며 연구는 무익한 것으로 종료됐다. AKT억제제+화학요법제 병용요법의 하나로 HR 양성 전이성 유방암 환자에게 카피바서팁+파클리탁셀(paclitaxel)을 매주 투여한 BEECH 1b/2상 임상에서 PIK3CA 변이를 가진 경우 1차 평가지표인 무진행생존기간(PFS)은 각각 10.9개월, 10.8개월로 별반 차이가 나지 않았다.  또 진행 중인 3상 다중 코호트 시험(IPATunity130)은 PI3K/AKT1/PTEN 변이 전이성 유방암 환자를 무작위 배정해 이파타서팁+파클리탁셀과 위약+파클리탁셀을 비교했다. 내분비요법에 적합하지 않은 HR+/HER2 환자를 등록한 코호트B 소속 환자를 2대1로 무작위 배정한 결과 1차 평가지표인 ㅔPFS는 대한 결과가 최근에 보고되었습니다. 222명의 환자가 이 코호트에 포함되었으며 2:1로 무작위 배정되었습니다. 1차 평가변수인 무진행생존(PFS) 중앙값은 9.3개월로 동일했다. 전체생존기간(OS) 데이터는 아직 도출되지 않았다.MK-2206은 표준치료인 수술 전 신보조요법제의 하나로 투여한 무작위 2상 I-SPY2 임상에서 병리학적 완전반응(pCR)을 달성할 것으로 추정되는 확률이 HR+/HER2- 하위집단에서 실험군과 대조군이 각각 17% 대 13%로 큰 차이가 없었다. TNBC에서 AKT억제제의 효과전임상시험 결과 AKT억제제는 TNBC에서 화학항암제의 민감성을 증가시켜 화학요법제로 인한 저항성을 극복할 수 있을 것으로 예상됐다. 이에 카피바서팁+파클리탁셀, 이파타서팁+파클리탁셀의 병용요법을 진행성 TNBC의 1차 치료제로서 매주 투여한 PAKT, LOTUS 임상시험을 진행했다.PAKT 임상에서 카피바서팁 병용군(70명)은 위약 병용군(70명) 대비 치료의도집단의 무진행생존기간이 5.9개월 대 4.2개월로 유의미하게 실험군이 더 길었다. 그러나 PIK3CA/AKT1/PTEN 돌연변이 하위집단에서는 이 수치가  9.3개월 대 3.7개월로 격차가 더 벌어졌다. 중앙값 40개월의 추적관찰 후 업데이트된 결과는 PIK3CA/AKT/PTEN에 관계없이 카피바서팁 병용군이 전체생존기간 중앙값은 19.1개월로 위약 병용군의 13.5개월보다 길었다. 이 요법의 유효성을 추가로 입증하기 위해 2020년 5월에 진행성 TNBC에 대한 1차 치료제로서 평가하는 CAPItello290 임상이 시작됐다. PAKT 임상결과는 이전에 진행성 유방암에 대한 치료를 받지 않은 124명의 TNBC 환자를 대상으로 이파타서팁+파클리탁셀을 위약+파클리탁셀과 비교한 LOTUS 임상결과의 거의 일치한다.전체 환자(124명) 중 치료의도군의 PFS 중앙값은 6.2개월 대 4.9개월로 차이가 났다. 이 중 면역조직화학적으로 저 PTEN 환자군(48명)은 6.2개월 대 3.7개월도 격차가 더 났다. 이파타서팁 병용요법의 이점은 PIK3CA/AKT/PTEN 변이 집단(42명)에서 더 두드러졌다. 이 집단에서 PFS 중앙값은 9.0개월 대 4.9개월로 차이가 났다. 연장된 추적조사 후에 수행된 최종 분석에서 전체 환자의 전체생존기간은 각각 25.8개월 대 16.9개월로 차이가 났다. 이는 PTEN 발현 및 PIK3CA/AKT/PTEN 돌연변이 여부와 관계없이 수치적으로 생존 이점이 관찰됐다. 이파타서팁과 파클리탁셀의 병용요법은 이전에 치료를 받지 않은 진행성 PIK3CA/AKT/PTEN 변이 TNBC 환자를 대상으로 한 확증적 3상 무작위 IPATunity130 임상시험의 코호트A 추가 임상이 현재 진행 중이다. 3상의 1차 분석 데이터는 이파타서팁 병용군과 위약 병용군이 각각 PFS 중앙값 7.4개월 대 6.1개월로 유의미한 차이를 입증하지 못했고 OS 결과는 아직 도출되지 않았다. 또 전이성 TNBC 환자에서 이파타서팁(ipatasertib)과 비 탁산(파클리탁셀이 속한 계열) 기반 화학요법제의 병용요법이 현재 2상 PATHFINDER 임상을 진행 중이다.초기 TNBC에서 AKT억제제의 사용을 평가하는 무작위 2상 FAIRLANE 임상은 12주간 선행 보조요법으로 이파타서팁+파클리탁셀을 위약+파클리탁셀과 비교했다. 공통 1차 평가지표는 면역조직화학에 의해 정의된 전체 환자(151명) 및 저 PTEN 환자군(이 중 35명)에 대한 병리학적 완전반응 달성 비율이었다. 전체 모집단에서 pCR은 이파타서팁 병용군은 17%, 위약 병용군은 13%로 나타났다. 저 PTEN 환자군에서도 16% 대 13%로 유사했다. 2차 평가지표인 자기공명영상(MRI)로 평가된 치료반응률은 저 PTEN 환자군에서 이파타서팁 병용군보다 수치적으로 더 우수했다. HER2+ 유방암에서 AKT억제제의 효과PI3K 경로에서는 주로 PIK3CA 돌연변이 또는 PTEN 결손의 결과로 HER2가 풍부한 유방암이 최대 50%에서 나타난다. 이 경로의 과활성화는 HER2 표적 요법제에 대한 1차적 및 습득된 내성 발달을 초래한다. 따라서 HER2 양성 유방암에서 AKT를 표적으로 치료는 여러 임상시험 가운데 생물학적 근거가 높다. 초기 연구에서는 HER2가 풍부한 유방암 등 여러 종양에서 HER2 표적항암제인 트라스투주맙(trastuzumab) 또는 EGFR/HER1 및 HER2 수용체 차단제인 라파티닙(lapatinib)을 MK-2206과 병용하는 요법을 테스트했다. MK-2206+트라스투주맙 병용요법은 HER2 양성 진행성 유방 및 위식도암에서  수행된 1상 시험에서 효능에 대한 예비 신호를 보여줬다. 등록된 27명의 유방암 환자는 모두 이전에 트라스투주맙으로 치료받았던 사람이었으며 1명의 완전반응과 1명의 부분반응이 나타났다. 또 다른 1b상 시험은 12명의 유방암 환자를 포함한 HER2+ 고형종양 환자를 등록하여 MK-2206+트라스투주맙+파클리탁셀(매주 투여) 병용요법을 평가했다. 3명의 완전반응과 9명의 부분반응 등 HER2+ 유방암에서 75%라는 놀라운 ORR을 보였다. 반면 8명의 HER2 양성 BC 환자를 등록한 MK-2206+라파티닙 1상 임상에서는 객관적인 치료반응이 나타나지 않았고 2명의 환자만이 6개월 이상 안정질병(SD)를 경험했다. 탁산 기반 화학요법 후 트라스투주맙+퍼투주맙(pertuzumab)을 사용한 표준 1차 유지관리요법에 이파타서팁을 추가하는 것은 HER2+/PIK3CA 돌연변이 진행성 BC 환자를 대상으로 한 단일군 1b상 임상(SOLTI-1507/IPATHER)에서 평가 중이다. 이파타서팁의 최대 허용 용량(1차 평가지표)을 확인하는 동시에 이 요법의 잠재적 효능에 대한 예비 데이터를가 나올 것으로 기대하고 있다. 무작위 2상 I-SPY2 플랫폼 임상은 2~3기 유방암 환자에서 MK-2206과 수술 전 표준요법의 병용을 평가했다. 전체적으로 44명의 환자가 HER2 양성이어서 이 중 34명은 실험군, 10명은 대조군에 배정됐다. 적응형 베이지안 연구 설계 (adaptive Bayesian study design)에 따르면 표준요법에 MK-2206을 추가함으로써 pCR을 얻을 사후 확률은 48% 대 29%로 높았다. 특히 HR 음성/HER2 양성 집단에서는 62% 대 35%로 더 좋았다.

2021-10-08 10:02:53

지난 13일 손영래 중앙사고수습본부 사회전략반장은 중앙재난안전대책본부 브리핑에서 먹는 신종코로나바이러스감염증(COVID-19, 코로나19) 치료제가 도입되면 본인부담금이 얼마나 될지 묻는 질문에  “코로나 치료는 전액 국가가 지원하는 중”이라며 “자부담이 없는 체계로 운영될 것”이라고 말했다. 먹는 치료제 비용은 대략 1인당 90만원이 들 것으로 예상되는 가운데 현재 전세계적으로 가장 먼저 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받을 경구약 자리를 놓고  화이자, 미국 머크(MSD), 로슈가 경쟁을 벌이고 있다. MSD ‘몰누피라비르’ 경증 환자의 감염 예방 또는 확산 저치 목표 먼저 MSD는 지난해 5월 리지백바이오테라퓨틱스(Ridgeback Biotherapeutics)와 제휴를 맺고 항 바이러스 제제인 몰누피라비르(molnupiravir, 개발코드명 MK-4482, EIDD-2801)를 공동 개발 중이다. 이 신약후보는 미국 에모리대(Emory University)가 최초 개발해 이 대학이 100% 출자한 비영리 생명공학 회사인 Drug Innovations at Emory(DRIVE)를 거쳐 리지백바이오테라퓨틱스로 라이선스를 넘긴 코로나19 항바이러스제다. 경구용 리보핵산 유사체(ribonucleoside analog)로 코로나19 바이러스 복제 과정에서 오류를 범하게 하여 증식을 막는 기전이다. 코로나19를 포함한 다양한 RNA 바이러스의 복제를 억제할 수 있는 것으로 기대되고 있다. 현재 FDA가 공식 허가한 코로나19 치료제는 길리어드사이언스의 항바이러스제 ‘베클루리’(Veklury 성분명 렘데시비르 remdesivir)와 몇몇 항체 치료제가 있다. 베클루리는 항바이러스제제이긴 하지만 정맥주사제다. 항체는 바이러스를 직접 살멸하는 항바이러스제제와 달리 입원 기간을 단축하거나 사망을 방지하는 수준에 그치고 있다. 반면 후발 경쟁 3사가 개발 중인 약물은 중증 입원 환자가 아닌 경증~중등도의 외래 환자를 겨냥하고 있다. MSD는 지난 7월 9일 인도에서 진행된 3상 임상시험 중간 데이터를 근거로 인도 보건당국에 긴급사용승인을 신청했다. 그러나 아직 승인이 나오지 않고 3상을 완료하기 위해 매진 중이다. 인도에는 지난 4~5월 델타변이 확산에 따른 2차 대유행이 극에 달했고 이후 감소세를 보이고 있으나 오는 10월 3차 대유행이 예고되고 있다. 이런 상황에서도 몰누피라비르가 허용되지 않고 있는 것으로 보면 약효는 ‘평범한’ 수준인 것으로 보인다.지난 3월 발표된 2상 결과, 외래 코로나19 환자 202명 중 몰누피라비를 복용한 47명은 복용 5일 후 바이러스가 검출된 경우가 0명인 반면 표준치료만 받은 사람은 25명 중 5명에서 바이러스가 나왔다. 이를 바탕으로 MSD는 지난 6월 9일 몰누피라비르가 긴급사용승인을 얻게 될 경우 즉시에 미국 정부에 170만명 분, 12억달러 어치를 공급키로 선구매 계약을 맺었다. MSD와 리지백은 이달 2일 성인 환자 1332명을 대상으로 5일간 12시간마다 800mg의 몰누피라비르 또는 위약을 경구 투여하는 3상 MOVe-AHEAD 임상연구를 시작했다. 이와 관련, 닉 카트소니스(Nick Kartsonis) MSD 부사장은 “바이러스에 노출된 개인이 질병에 감염되지 않도록 보호하는 새로운 방법을 조사하는 게 중요하다”며 “개발에 성공하면 몰누피라비르는 지역사회에서 코로나19에 대한 부담을 줄이는 중요한 대안이 될 것”이라고 말했다.코로나19 양성 판정을 받은 사람과 같은 가구원으로 코로나19 관련 증상이 하나 이상 있고 5일 이상 징후나 증상이 없는 사람들이 임상에 참여하게 된다. 투여 후 14일까지 코로나19에 걸린 피험자의 비율, 이상반응 건수, 이상반응으로 인한 복용중단 건수 등이 임상평가의 주요 목표로 설정됐다. 머크와 리지백은 아르헨티나, 브라질, 콜롬비아, 프랑스, ​​과테말라, 미국 등 여러 국가에서 임상시험을 진행할 예정이다. 이르면 오는 10월말에 FDA에 긴급사용승인을 신청해 연말께 미국에서 허가가 나올 것으로 예상되지만 일정상 지연이 불가피할 것으로 보인다. 앞서 지난 7월 12일 유럽 ​​임상 미생물학 및 전염병 회의(ECCMID)에서 발표된 몰누피라비르 2/3상 임상(MOVe-OUT 및 MOVe-IN)의 중간결과를 발표했다. 몰누피라비르를 800mg씩 하루 2번 투여하면 위약대조군 대비 중등도 진행에 따른 입원 및 사망 확률을 낮출 수 있다는 유의미하지만 다소 상징적인 데이터를 보이는 데 그쳤다. 화이자 ‘PF-07321332’+리토나비르 병용요법 … 2/3상 이달 시작, 7월엔 고위험 기저질환자 3상 착수화이자는 코로나19 감염 진단을 받고 중증 위험이 없는 입원하지 않은 성인 1140명을 대상으로 2/3상 임상시험을 진행할 예정이라고 지난 25일 밝혔다. 피험자들은 ‘PF-07321332’로 명명된 화이자 경구용 신약후보와 에이즈바이러스(HIV) 환자의 병용치료에 널리 사용되는 오래된 약물인 리토나비르(ritonavir) 저용량을 함께 투여받게 된다. 국내서도 한국화이자가 임상시험 계획서 3건을 승인 받아 관련 절차를 진행 중인 것으로 알려졌다. 리토나비르는 코로나19 유행이 막 시작된 지난해 3월 임의적인 1차 치료제로 국내외에서 선정됐던 애브비의 ‘칼레트라정’(KALETRA 성분명 로피나비르·리토나비르 lopinavir·ritonavir 각 100/50mg)의 한 성분이다. PF-07321332는 코로나19 바이러스가 증식하는 데 필요한 핵심 효소의 활성을 차단하도록 설계됐다. 2/3상 임상에서는 중증 질환으로 진행될 위험이 높은 코로나19 감염증이 있는 비입원 유증상 18세 이상 성인 피험자(코로나19 확진자의 가족 등) 2660명을 대상으로 PF-07321332/리토나비르 병용요법과 위약의 유효성 및 안전성을 평가한다.  화이자는 앞서 지난 7월 당뇨병과 같은 기저질환으로 인해 중증 코로나19에 걸릴 위험이 높은 성인 환자를 대상으로 PF-07321332+리토나비르를 투여하는 별도의 임상을 시작했다. 이르면 올 가을에 임상결과가 나올 전망이다. 결과가 성공적이면 연내에 긴급사용승인을 신청할 계획이다.로슈 ‘AT-527’ 직접작용항바이러스제(DAA)로 양산에 유리 … 중증 환자서 바이러스 신속제거 입증 스위스 로슈는 미국 매사추세츠주 보스턴 소재 아테아파마슈티컬스(Atea Pharmaceuticals)와 손잡고 경구용 항바이러스제인 ‘AT-527’을 공동 개발 중이다. 로슈는 2020년 10월 22일 3억5000만달러 선불금을 주고 AT-527의 미국 외(外) 라이선스를 사들였다. 올해 6월에 나온 AT-527의 글로벌 2상 중간 데이터는 입원 환자의 바이러스 부하를 낮추는 것으로 나타났다.  AT-527 550mg을 하루 두 번 코로나19로 입원한 고위험 환자 70명에게 투여해  바이러스 분석평가가 가능한 62명을 대상으로 바이러스 로그값을 조사한 결과 위약 대비 기저점(치료시작 시점)에서 2일 경과 후 0.7(80%) 더 감소했다. 더욱이 AT-527의 강력한 항 코로나19 활성은 위약과 비교 시 바이러스 로그 중앙값이 5.26 이상인 중증 코로나19 환자에서 입증됐다. 이는 중증 환자에서 더 빠르게 코로나19를 제거할 수 있음을 의미한다. AT-527은 일반적으로 안전성과 내약성이 우수했다. 아테아는 현재 외래 환자를 대상으로 한 글로벌 3상 MOONSONG, MORNINGSKY 등 2건 임상시험을 진행 중이며 연내에 관련 데이터가 나올 것으로 예상된다. AT-527은 바이러스 복제에 필요한 RNA 중합효소를 차단하는 기전을 가진 직접 작용 항바이러스(direct-acting antiviral DAA) 제제다. 로슈는 이미 경구용 항바이러스제 ‘타미플루캡슐’(오셀타미비르)을 개발한 경험이 있어 이번 코로나19 치료제 개발 성공에 대한 기대감이 높다.AT-527은 저분자 DAA 제조공정을 통해 많은 양을 생산할 수 있는 게 장점이다. 장 피에르 소마도시(Jean-Pierre Sommadossi) 아테아 창업자 겸 최고경영자(CEO)는 “AT-527은 RNA 바이러스 복제 핵심 구성 요소인 바이러스 RNA 중합효소를 방해해 바이러스 복제를 억제하므로 코로나19와 싸우는데 매우 적합할 것으로 예상된다”며 “AT-527을 대규모로 신속하게 생산할 수 있는 게 최대 경쟁력”이라고 강조했다.로슈의 인터루킨-6(IL-6) 억제제 계열 류마티스관절염 치료제 ‘악템라주’(Actemra) 성분명 토실리주맙, tocilizumab)는 2021년 6월 24일 코르티코스테로이드를 투여받고 있고 산소 보충, 비침습적 또는 침습적 기계환기, 체외막산소공급이 필요한 2세 이상 소아 및 성인 입원 환자의 코로나19 치료제로FDA 긴급사용승인(EUA)을 얻었다. 투여 후 28일차에 통상적인 치료 대비 사망위험을 감소(30.7% 대 34.9%)시키고 입원기간을 단축(19일 대 28일)시켰다고 하지만 유효성 논란 끝에 승인이 이뤄졌다. 로슈는 또 작년 8월에 미국 리제네론의 중화항체 치료제인 REGN-COV2(casirivimab–imdevimab 칵테일)의 미국외 판권도 확보했다. 이어 같은 해 11월 21일 긴급사용승인을 받았다. 경증 및 중등도의 12세 이상 소아 및 성인 코로나19 환자 중 중증으로 갈 위험이 높은 환자(만성기저질환, 고도비만, 면역기능저하 등)를 대상으로 허가됐다. 미국 메이요클리닉이 ‘란셋’의 자매지인 ‘역학의학’(EClinicalMedicine)에 지난 8월말 발표한 논문에 따르면 이 칵테일 중화항체 요법 치료군은 무치료군보다 14일째에 모든 원인으로 인한 입원율이 1.3% 대 3.3%로 낮았다. 또 21일차에는 1.3% 대 4.2%, 28일차에는 1.6% 대 4.8%로 차이를 보였다. 

2021-09-29 02:09:16

암을 유발하는 신호전달 캐스케이드(RAS-RAF-MEK-ERK)에서 MEK 억제제는 현재 주로 악성피부암인 흑색종 치료제로 주로 쓰이고 있다.  지금까지 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 MEK 억제제는  노바티스의 ‘매큐셀정’(Meqsel 또는 Mekinist, 성분명 트라메티닙, trametinib, 코드명 GSK1120212, JTP-74057), 화이자(어레이바이오파마)의 ‘멕토비’(Mektovi, 성분명 비니메티닙, binimetinib, 국내 미시판, 코드명 MEK162, ARRY-438162), 아스트라제네카의 ‘코셀루고캡슐’(Koselugo 성분명 selumetinib 셀루메티닙, 코드명 AZD6244, ARRY-142886), 엑셀리시스 및 로슈(제넨텍)의 ‘코텔릭정’(Cotellic 성분명 코비메티닙, cobimetinib, 코드명 GDC-0973, XL518) 등이 있다. 그 중 매큐셀만 단독 또는 BRAF 억제제와 병용으로 절제수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종에 투여된다. 나머지 MEK 억제제는 병용요법으로만 허가돼 있다. BRAF 억제제 + MEK 억제제는 BRAF 억제제 단일요법에 비해 절제 불가능한 흑색종 환자에서 현저한 생존율 또는 치료반응률을 보이고 있다. 노바티스 BRAF억제제 ‘라핀나캡슐’+ 노바티스 MEK억제제 ‘매큐셀정’매큐셀(트라메티닙)은 BRAF V600E 또는 BRAF V600K를 표적으로 한다. 매큐셀은 2013년 5월 29일 국소진행성 또는 전이성 흑색종 단일요법 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 내성으로 인한 BRAF억제제의 한계를 극복하기 위해 2014년 1월 9일 FDA로부터 노바티스의 BRAF억제제인 ‘라핀나캡슐’(Rafinlar 또는 Tafinlar  성분명 다브라페닙, dabrafenib)과 병용요법도 가속승인을 받았다. 암 성장과 전이와 관련된 생화학적 경로를 차단함으로써 종양 성장을 늦추고 재발 없는 생존기간을 늘리는 것으로 나타났다. BRAF V600E/V600K 변이를 가진 진행성 흑색종 환자 423명을 대상으로 한 COMBI-d 3상 임상시험에서 라핀나 단독치료 시 5년 생존율은 21%인 반면 라핀나+매큐셀은 28%로 향상됐다. 5년 무진행생존율은 전자가 3%에 불과한 반면 후자는 13%나 됐다.  또 BRAF V600E/V600K 변이를 가진 절제불가 전이성 흑색종 환자 704명을 대상으로 라핀나+매큐셀을 로슈의 BRAF억제제인 ‘젤보라프정’(Zelboraf 성분명 베뮤라페닙, Vemurafenib) 단독요법과 비교한 COMBI-v 임상시험 결과  3년 생존율이 45%대 31%로 차이가 났다. 2018년 4월 30일에는 이 병용요법이 BRAF V600E 또는 V600K 변이를 가진 흑색종 3기 환자 중 완전 절제수술 후 림프절을 침범한 흑색종 환자 870명을 대상으로 한 COMBI-AD 임상결과를 바탕으로 절제수술 후 보조요법제로 승인받았다. 병용군(438명)은 위약군(432명)과 비교해 질병 재발 또는 사망위험을 53% 낮췄다. 추적기간 중앙값 2.8년의 시점에서 3년 무재발 생존율은 병용군이 58%, 위약군이 39%였다. 3년 전체생존율은 각각 86%, 77%였다. 이밖에 이 병용요법은 2017년 6월 22일 BRAF V600E 돌연변이 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 치료제로, 2018년 5월 4일에 BRAF 양성 역형성(Anaplastic) 갑상선암 치료제로 각각 FDA 승인을 받았다. 국내서 갑상선암 적응증은 아직 인정받지 못하고 있다.로슈 BRAF억제제 ‘젤보라프’+ 로슈의 MEK억제제 ‘코텔릭정’젤보라프+코텔릭 병용요법은 BRAF V600E 또는 V600K 변이 양성 진행성 흑색종 치료제로 2015년 11월 10일 FDA 승인을 받았다. 한편 젤보라프는 BRAF V600 변이가 있는 진행성 흑색종에서 단일치료제로 2011년 8월 17일 승인받았다. 2017년 11월 6일에는 BRAF V600 변이를 보이는 에르트하임체스터병(Erdheim-Chester Disease, ECD)의 단독치료제로 허가받았다. ECD는 포말 대식세포가 침습해 황색육아종증을 일으키는 다발성 장기 침범 조직구증을 보이는 희귀 혈액암으로 전세계에 600~700명의 환자가 존재하며 약 54%가  BRAF V600 변이를 갖고 있다.임상시험에서 무진행생존기간 중앙값은 젤보라프+코텔릭 병용요법이 12.3개월이었고 위약+젤보라프 병용요법은 7.2개월에 그쳤다. 또 평균 전체생존기간은 전자가 22.2개월인 반면 후자는 17.4개월에 불과했다. 2017년 9월 노바티스의 다브라페닙+트라메티닙 병용요법은 3기 흑색종 환자에서 재발이나 사망 위험을 53%가량 낮추는 것으로 나타났지만 로슈의 베뮤라페닙+코비메티닙 병용요법은 이를 입증하지 못해 사실상 노바티스에 판정패 당하는 곤욕을 치렀다.화이자 BRAF억제제 ‘비라토비’+ MEK억제제 ‘멕토비’화이자는 2019년 6월 총 114억달러에 어레이바이오파마를 사들이면서 이 회사가 2018년 6월 28일에 절제 불가 또는 전이성 흑색종의 병용요법제로서 FDA 승인을 받은 BRAF억제제 ‘비라토비캡슐’(Braftovi 성분명 엔코라페닙, encorafenib)와 MEK 억제제 ‘멕토비’(Mektovi, 성분명 비니메티닙, binimetinib, 국내 미시판) 파이프라인도 획득했다. 한편 비라토비는 2020년 4월 8일 세툭시맙(Cetuximab)과 병용요법으로 이전에 치료받은 경험이 있는  BRAF V600E 변이 전이성 결장직장암(대장암) 치료제로 승인받았다. 국소 진행성 또는 절제불가 전이성 흑색종 환자 577명을 대상으로 한 임상에서 비라토비+멕토비 병용요법은 48.8개월의 추적기간(중앙값) 동안 객관적반응률 63%를 보인 반면  비라토비 단독요법은 51%, 젤보라프 단독요법은 40%에 그쳤다. 또 병용요법은 33.6개월의 전체생존기간을 보여 비라토비 단독요법의 23.5개월, 젤보라프 단독요법의 16.9개월과 큰 격차를 보였다. 병용요법은 무진행생존기간(중앙값)을 14.9개월로 늘려 비라토비 단독요법 9.6개월, 젤보라프 단독요법 7.3개월에 비해 시너지 효과를 입증했다.한편 나머지 한 가지 FDA 승인을 얻은 아스트라제네카의 MEK 억제제인 ‘코셀루고’는 2020년 4월 10일 제1형 신경섬유종증(neurofibromatosis type 1, NF1) 치료제로 승인받았다. 구체적 허가 적응증은 2세 이상의 증상이 뚜렷하며 수술이 불가능한(symptomatic, inoperable) 망상(網狀) 신경섬유종plexiform neurofibromas: PN)을 가진 NF1 치료다. 

2021-09-29 02:03:31

암을 유발하는 신호전달 캐스케이드(RAS-RAF-MEK-ERK)에서 RAS와 RAF(주로 BRAF) 발암 유전자를 억제하는 표적항암제는 각각 대장암과 비소세포폐암(NSCLC)에서 상당한 역할을 하고 있다. 그러나 MEK 억제제는 상대적으로 덜 연구돼 있다.   BRAF 돌연변이를 지닌 흑색종 환자에서 BRAF 억제제 및 MEK 억제제를 병용요법 다수가 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 그러나 비소세포폐암(NSCLC)에서는 노바티스의 MEK 억제제인 ‘매큐셀정’(Meqsel 또는 Mekinist, 성분명 트라메티닙, trametinib)과 같은 회사의 BRAF억제제인 ‘라핀나캡슐’(Rafinlar 또는 Tafinlar  성분명 다브라페닙, dabrafenib) 병용요법만이 BRAF V600E 돌연변이 NSCLC 환자의 치료에 유일하게 승인됐다. 최근에는 MEK 억제제와 화학요법, 면역관문억제제, 표피성장인자수용체-티로신키나제억제제(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI), BRAF억제제 등과의 병용요법으로 NSCLC에서 임상적 효능을 향상시키고 약물 내성 발생을 지연시키는 데 매우 유의미한 임상평가 결과가 나오고 있다. MEK 억제제의 쓰임새 중 폐암을 중심으로 최근 약물동향을 리뷰해본다. NSCLC는 폐암의 약 80~85%를 차지하며 초기 진단시 국소진행성 또는 전이성인 경우가 환자의 70%가량이다. 이를 다스리는 바이오마커는 주로 EGFR, 역형성 림프종 키나제(anaplastic lymphoma kinase, ALK) 유전자 및 ROS원종양유전자1(ROS proto-oncogene1, ROS1, 돌연변이나 과발현을 통해 발암성 유전자로 변환될 수 있는 게 원종양유전자)의 재배열로서 강력한 예측성을 가진다.이에 못잖게 RAS-RAF-MEK-ERK도 비소세포폐암의 종양 형성과 관련이 있다. 현재 NSCLC 환자에서 BRAF 돌연변이의 유병률은 3~5%이며, 이 중 BRAF V600E 돌연변이가 약 50%를 차지한다. KRAS 돌연변이의 유병률은 폐 선암종을 가진 서구 및 아시아 인구에서 각각 25% 이하 및 15%이하다. 효과적일 것으로 기대되던 KRAS 표적치료제의 도전은 실망스럽게 귀결됐지만 MEK 억제제와 기타 표적치료제는 아직은 효과를 적극적으로 탐색 중이다. 지금까지 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 MEK 억제제는  노바티스의 ‘매큐셀정’(Meqsel 또는 Mekinist, 성분명 트라메티닙, trametinib, 코드명 GSK1120212, JTP-74057), 화이자(어레이바이오파마)의 ‘멕토비’(Mektovi, 성분명 비니메티닙, binimetinib, 국내 미시판, 코드명 MEK162, ARRY-438162), 아스트라제네카의 ‘코셀루고캡슐’(Koselugo 성분명 selumetinib 셀루메티닙, 코드명 AZD6244, ARRY-142886), 엑셀리시스 및 로슈(제넨텍)의 ‘코텔릭정’(Cotellic 성분명 코비메티닙, cobimetinib, 코드명 GDC-0973, XL518) 등이 있다. 이들 표적치료제는 전부 경구, 알로스테릭(allosteric), 선택적, ATP 비경쟁적 MEK1/2 억제제다. 다른 표적에 대한 교차 억제를 생성하기 쉽지 않다. MEK 단백질의 구조와 기능MEK 단백질은 ERK1 및 ERK2의 활성화 루프에서 세린/트레오닌 및 티로신 잔기를 선택적으로 인산화하는 이중 특이성 타이로신/트레오닌 단백질 키나제로서 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제(mitogen-activated protein kinase kinase, MAPKK)에 속한다. MEK 단백질은 7개의 다른 유전자에 의해 코딩되며, 그 중 MEK1 및 MEK2가 중요하다. MEK1 유전자는 인간 염색체 15q22.31에, MEK2 유전자는 염색체 9q13.3에 존재한다. MEK1/2 단백질에는 코어 단백질 키나제 도메인, N-말단 도메인(약 80개 아미노산), 이보다 더 짧은 C-말단 도메인(30개 아미노산 이내)  등 3개의 주요 도메인이 있다.단백질 키나제 도메인은 ATP 결합 사이트와 촉매 영역을 포함한다. ATP 결합 부위 근처의 포켓 구조는 MEK 분자를 비활성 상태로 변경할 수 있는 소분자 표적치료제에게 이상적인 타깃이다. N-말단 도메인은 ERK 기질에 결합하는 D-도메인(도킹 부위)을 포함해 신호 전달에서 조절 역할을 한다. 추가적으로 미토겐 활성화 단백질 키나제( mitogen-activated protein kinase, MAPK)는 자극되지 않은 세포에서 MAPKK의 N-말단 1-32 잔기와 특이적으로 결합해 세포질에 자리잡는다. C-말단 영역은 MAPK 신호전달 경로의 업스트림 장치에 대한 중요한 결합 부위인 다목적 도킹(domain for versatile docking, DVD)을 위한 도메인을 포함한다. MEK의 분자경로와 MEK 억제제MEK는 RAS/RAF/MEK/ERK 신호전달경로 중 하나로 세포의 증식, 분화, 세포자살, 스트레스 대응 등을 고도로 조절한다. 다단계 인산화를 통해 세포 외부에서 핵으로 유사분열 신호를 전달한다. 종양세포에서 특정 성장인자는 세포 표면의 막관통 수용체와 결합해 세포에서 RAS 구아노신삼인산(GTP) 결합 단백질을 증가시킨다. 이로써 RAS가 활성화되면 세포의 원형질막은 다운스트림 분자인 RAF 키나제를 분비 및 활성화하고 일련의 단백질 키나제를 자극해 RAS/RAF/MEK/ERK 신호전달경로를 형성한다. MEK억제제는 크게 보면 티로신 키나제 억제제의 하나다. MAPKK의  MEK1 그리고/또는 MEK2, 일부 암에서 종종 과민성을 보이는 MAPK/ERK 경로에 영향을 미쳐 BRAF 돌연변이 흑색종, KRAS /BRAF 돌연변이 결장직장암을 치료할 수 있다. 비소세포폐암의 BRAF V600E 변이를 눌러 이를 치료할 수도 있다. NSCLC 환자에서 MEK 억제제 단독요법의 효과초기 2상 연구에서 아스트라제네카의 코셀루고를 NSCLC 환자의 2차 또는 3차 치료제로 릴리의 세포독성 화학항암제인 ‘알림타주’(Alimta  성분명 페메트렉시드, pemetrexed)와 비교했다. 84명의 환자가 등록된 가운데 객관적반응률은 각각 5%와 4.5%로 별 차이가 없었다. 그러나 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 90일 대 67일로 코셀루고가 앞섰다. 심각한 부작용 발생률은 6.8% 대 2.5%로 코셀루고가 더 흔하게 나타났다. 가장 빈번한 독성은 코셀루고의 경우 여드름형성(acneiform, 43%), 설사(30 %), 메스꺼움(18%), 구토(18%) 등이었다. 스프링웍스테라퓨틱스(Spring Works Therapeutics)의 MEK1/2 억제제인 미르다메티닙(PD-0325901)는 단일요법으로 단일군에 대한 2상 임상이 진행됐다. 34명의 환자 중 13명(스케줄A)에겐 간헐적으로 투여됐고(3주 투여, 1주 휴식), 21명(스케줄B)에겐 조정된 스케줄(3주 동안 5일 투여, 2일 휴식, 1주 휴식)대로 투여됐다. 모두 객관적인 치료반응은 관찰되지 않았고 7명의 환자에서 안정적질병(SD)가 관찰됐다. 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 1.8개월, 전체생존 기간(OS)은 7.8개월)이었습니다. 가장 흔한 치료 관련 독성(스케줄A/스케줄B)은 설사(54%/76%), 피로(31%/48%), 발진(46%/33%), 구토(38%/33%), 메스꺼움(38%/29%) 등이었다.또 다른 2상 연구에서는 KRAS 돌연변이 NSCLC 환자를 대상으로 매큐셀(트라메티닙)과 세포독성 항암제인 도세탁셀(docetaxel)의 안전성과 유효성을 평가했다. 129명이 등록된 이 임상에서 무진행생존기간 중앙값은 12주 대 11주로 별 차이가 없었다. 전체생존기간 중앙값은 중앙값은 8개월 대 미달로 도세탁셀이 다소 나았다. 부분반응(PR)은 12% 대 12%로 대등했다. 가장 빈번한 3등급 이상의 독성은 트라메티닙의 경우 고혈압(9%), 발진(9%), 설사(5%), 패혈증(5%), 무력증(5%) 등이었고 도세탁셀은 호중구감소증(35%)이었습니다. 트라메티닙은 치료 관련 사망 1건이었고 도세탁셀은 없었다.초기 2상 바구니임상(basket trial)은 분자 프로파일링을 시행한 NSCLC 환자를 대상으로 코셀루고(셀루메티닙)의 효능을 평가했다. 110명의 환자가 KRAS 돌연변이(24.9%), BRAF 돌연변이(2%), HRAS 및 NRAS 돌연변이(0.7%)를 갖고 있었다. 이 중 RAS/RAF 돌연변이를 가진 10명의 환자가 코셀루고 투여군에 배정됐고 9명의 환자가 코셀루고 단독요법으로 1차평가지표를 충족하지 못했다. 오직 한 명만이 부분반응(PR)을 보여 객관적반응률(ORR)은 11%로 산출됐다. PFS 중앙값은 2.3개월, OS 중앙값 6.5개월이었다. 이런 2상 연구결과는 단독요법에서 코셀루고가 화학요법제 대비 NSCLC 환자에게 좋지 않은 유효성과 더 많은 독성을 나타내는 것으로 보인다. NSCLC 환자를 위한 BRAF 억제제 + MEK 억제제 병용요법의 효과BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용은 현재까지 NSCLC 환자에서 효과적인 것으로 입증됐다. 초기 2상 임상에서 이전에 치료를 받은 BRAF V600E 돌연변이 NSCLC 환자 57명에게 BRAF 억제제인 다브라페닙(라핀나)과 트라메티닙(매큐셀)을 병용투여한 결과 ORR은 63.2%, PFS 중앙값은 9.7개월, 반응지속 기간(DOR) 중앙값은 9.0개월이었다. 3/4등급의 심한 이상반응은 호중구감소증(9%), 저나트륨혈증(7%), 빈혈(5%)이었다. 또한 동일한 연구팀은 이전에 치료를 받은 적이 없는 BRAF V600E 돌연변이 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 다브라페닙 및 트라메티닙 치료의 효능과 안전성을 평가하기 위한 또 다른 2상 연구를 진행했다. 이 연구엔 36명의 환자가 등록됐고 1차 치료제로서 이들 병용요법제가 투여됐다. ORR은 64%, DOR 중앙값은 10.4개월, PFS 중앙값은 10.9개월이었다. 3등급 또는 4등급 이상반응은 발열(11%), 간염증효소(ALT) 수치 증가(11%), 고혈압(11%), 구토(8%) 등이었다. NCI-MATCH Trial Subprotocol H 임상에선 5명의 폐선암종 환자를 포함한 고형종양 환자에서 다브라페닙 및 트라메티닙 병용요법을 평가한 결과 1명의 환자는 32.5개월까지 무진행 상태를 보였다. 평가할 수 없는 것으로 간주된 1명의 환자는 측정된 병변의 합계가 81% 감소했고 12.7개월의 PFS를 가졌다. 3명의 환자는 선택적 BRAF 억제제를 조사하기 위해 15.6개월, 6.6개월, 3.6개월 동안 안정병변(SD)을 가졌다. 이같은 임상 데이터는 MEK 억제제 및 BRAF 억제제가 치료되지 않은 또는 치료를 받았던 BRAF V600E 돌연변이 전이성 NSCLC에서 유효성을 보여줬다. 이는 의사가 1차치료제 투여 또는 화학요법 이후에 이들 표적치료제 요법을 선택함으로써 환자를 유연하게 치료할 수 있는 전략을 제공할 수 있음을 시사한다.

2021-09-28 10:19:20

전설적인 미국 메이저리그 야구선수인 뉴욕 양키스의 1루수이자 전설적 4번 타자인 루 게릭(Lou Gehrig 1903~1941)과 천재 물리학자  물리학자인 스티븐 호킹(Stephen Hawking 1942~2018)이 걸려 유명해진 근위축성측삭경화증(筋萎縮性側索硬化症 amyotrophic lateral sclerosis, ALS)은 뇌와 척수에서 운동뉴런이 죽어 근육 무력증, 사지 마비, 호흡 부전, 언어장애 등으로 결국엔 조기 사망으로 이어지는 치명적 희귀질환이다.  루게릭병의 원인은 정확히 밝혀지지 않았지만 외상·세균·바이러스·원충·기생충·가공음식·유해화학성분·중금속·농약·약물 등이 발병 원인일 것으로 추정되며 극히 드물게 부모로부터 유전되는 경우도 있다. 전적으로 유전성 질환이지만 오히려 치료가 쉬울 수도 있지만 반드시 그런 것도 아니다. 발병 후 5년 내 사망률 65~75% … 운 좋은 10%만 10년 이상 생존전 세계적으로 ALS의 발병률은 연간 5만명 중 약 1명 꼴이다. 이는 연간 약 5760~6400명의 신규 진단 환자가 발생함을 의미한다. 일반적으로 50~70세에 진단된다. ALS은 대부분 원인 없이 산발적으로 발생하지만 약 8~10%는 유전(가족력)에 따른 것이다.  통계에 따르면 3년 이상 생존할 확률은 약 50%, 5년 내 사망률이 65~75%, 10년 내 사망률이 90%에 달하는 불치병이다. 다만 약 10% 정도는 운 좋게 10년 이상 장기 생존하기도 한다. ALS는 1880년에 윌리엄(William Osler) 경이 미국 버몬트주의 파(Farr)씨 일가에서 우세하게 유전되는 ALS 형태가 존재함을 파악했고 1세기가 조금 넘은 1993년에 가족성 ALS와 관련된 첫 번째 유전자인 SOD1 유전자가 확인됐다. 이후 10여개의 가족성 ALS/운동뉴런질환과 관련된 유전자가 파악됐다.1994년 SOD1 유전자의 발견은 ALS에 대한 최초의 동물모델인 형질전환 SOD1 마우스의 확립(엔지니어링)으로 이어져 발병 기전을 이해하고 신약후보물질을 테스트하는 데 유용하게 쓰였다. 현재 루게릭병 치료제로 미국 식품의약국(FDA)이 정식 승인한 것은 두 가지 약물밖에 없다. 질병의 진행을 늦추는 정도의 효능에 그치고 있다. 1995년 첫 승인된 약물은 사노피 젠자임의 ‘리루텍정’(Rilutek 성분명 릴루졸 Riluzole)이었다. 리루텍은 글루타메이트의 방출을 차단함으로써 작용하며 너무 많은 양의 글루타메이트가 운동신경세포를 손상시키는 것을 방어한다. 환영할 만한 발전이었지만 생존기간을 2~3개월 연장하는 이점을 제공하는 데 그치고 있다.다음으로 2017년에 허가받은 ‘라디컷주’(Radicut 성분명 에다라본 Edaravone, 미국 브랜드명은 라디카바 Radicava, 코드명 MCI-186)였다. 일본 미쓰비시다나베제약(Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)이 개발한 이 약은 2015년 일본과 한국에서 먼저 승인받았고 2016년에 FDA 희귀의약품 지정, 유럽의약품청(EMA) 승인, 2017년 FDA 정식 승인을 취득했다.에다라본은 하루 한 번 주사로 루게릭병의 발병 원인 중 하나인 자유라디칼(유해활성산소 등)을 제거한다. 자유라디칼에 의한 산화 스트레스 손상을 억제하는 효과가 있다. 이러한 효과를 활용해 일본에서는 2001년 4월 뇌경색 급성기 치료제로 허가를 받은 후 2015년 루게릭병 치료제로 추가 적응증을 획득했다.에다라본은 3상 임상에서 가사‧노동이 가능한 ALS 환자, 가사노동은 어렵지만 일상생활에서 자립할 수 있는 환자, 강제폐활량 80% 이상의 환자 등을 대상으로 일상생활 기능의 평가척도인 근위축성측삭경화증기능평가척도(Revised ALS Functional Rating Scale, ALSFRS-R) 점수의 투여 전후 변화량을 비교했다. 그 결과 위약군과 유의한 효과(6개월 후 점수 차: 2.49±0.76, p=0.0013)를 보였다. ALSFRS-R은 12개 범주에 걸친 점수를 더한 48점 만점 기준이며, 점수가 높을수록 기능이 원활함을 의미하며 1점 차이도 실제 기능에선 큰 차이를 보인다.  미쓰비시다나베파마코리아 관계자는 “라디컷을 24주(6개월) 투여했더니 ALS에 의한 기능장애 진행을 2개월가량 늦췄다”며 “특별한 부작용은 없었다”고 말했다. 이어 “리루졸은 나온 지 25년이 넘은 굉장히 오래된 성분”이라며 “라디컷은 리루졸의 협소한 용도를 넓혀줄 새로운 치료 옵션”이라고 주장했다.하지만 에다라본은 정맥주사제로 한 달(4주) 중 2주간 매일 1시간씩 2앰플(앰플 당 30mg)을 투여해야 한다.  경구용인 리루졸보다 투여 부담이 크다. 약값도 비급여라 매우 비싸다. 리루텍은 하루에 2정(100mg)을 복용하며 정당 국내 보험약가는 4499원이다. 반면 에다라본은국내 실제 치료비가 병원마다 책정하기 나름이어서 제각각이다. 미국에선 한 앰플에 1000달러씩 연간 14만6000달러가 든다고 알려져 있다. 이에 미쓰비시다나베는 2020년에 투여에 대한 거부감 및 비용 부담 절감을 위해 에다라본 경구 현탁액 제형(MT-1186)의 효과를 평가하는 3상 임상시험을 시작한다고 발표했다. 그러나 에다라본은 리루졸과 마찬가지로 ALS를 멈추거나 치료하지는 못하며 초기 ALS 환자에서 진행을 완만하게 늦춘다. 그게 한계다.새로 나올 신약 결국 루게릭병 환자라면 기존 약보다 새로 등장할 신약에 관심이 집중될 수밖에 없다. 바이오젠의 ‘토퍼센’  바이오젠은 미국 캘리포니아주 산디에이고 북쪽 칼스바드(Carlsbad) 소재 아이오니스파마(Ionis Pharma)로부터 2018년 12월에 라이선스를 사들인 ALS 유전자치료제 신약후보인 토퍼센(tofersen, BIIB067)과 BIIB078(IONIS-C9Rx)이 있다. 토퍼센은 SOD1 단백질 합성을 감소시키기 위해 SOD1(superoxide dismutase 1) mRNA와 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오티드(Antisense Oligonucleotide, ASO)다. BIIB078는 C9orF72 유전자의 돌연변이를 목표로 하며 역시 아이오니스와 제휴해 얻은 ASO로서 올해 9월 1상이 완료될 예정이다. 또 단백질 엑스포틴 1(XPO1)을 차단하는  BIIB100도 보유하고 있다. 바이오젠은 이들을 포함, 총 12개 이상의 ALS 후보들을 탐색 중이다. 다른 ALS 약물 개발업체처럼 바이오젠도 2013년 소분자 약물인 덱스프라미펙솔(dexpramipexole)의 3상 연구에 실패하는 쓴맛을 봤다. 다국가, 위약 대조, 중추적 1/2/3상 임상시험인 VALOR는 SOD1 돌연변이가 있는 가족성 ALS가 있는 성인 178명을 대상으로 토퍼센을 평가하고 있다. 이 치료제는 척추관에 직접 주입되어 SOD1 mRNA에 결합하여 단백질 생성을 억제한다. 변이 SOD1 단백질 수준을 감소시킴으로써 ALS의 진행을 늦출 수 있다는 가설 아래 임상이 진행 중이다.SOD1 유전자는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase)라는 효소를 암호화한다. 일반적으로 이 효소는 세포 대사 중에 생성되는 과산화물 라디칼을 분해한다. 그러나 ALS에서 생긴 SOD1 돌연변이는 독성 산소 분자가 지속됨에 따라 잘못 접힌 SOD1 단백질을 생성하여 운동뉴런의 죽음을 초래할 수 있다.작년 7월 9일에 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM)에 공개된 1/2상 데이터는 토퍼센이 뇌와 척수를 둘러싸고 있는 뇌척수액(CSF)에서 SOD1 수준을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다.바이오젠과 아이오니스는 2021년 4월 27일 신약승인 신청서 제출에 앞서 질병 진행이 가장 빨라 죽음이 다가오는 사람들에게 접근성을 높이기 위해 긴급환자에 조기사용을 허용하는 접근 프로그램을 제공한다고 밝혔다. 앞서 웹사이트 ‘change.org’에는 토퍼센을 죽기 전에 사용하게 해 달라는 요청이 쇄도했지만 바이오젠은 윤리적 문제 등 여러 가지 이유로 거부하다가 결국 조기 접근 프로그램(EAP)을 허락했다. EAP는 7월 중순에 시작될 예정이며, 현재 후기 단계 연구의 위약군 참여자는 공정성을 위해 토퍼센 치료군으로 전환할 수 있다.VALOR 임상의 최종 데이터는 올해 말에 나올 것으로 예상된다. 바이오젠은 토퍼센이 안전하고 효과적이라고 판단되면 FDA에 승인을 요청할 계획이다. 바이오젠은 3상 연구 결과 토퍼센이 안전하고 효과적이며 추가 연구가 필요하지 않은 경우 광범위한 SOD1-ALS 인구를 대상으로 EAP의 2부 임상연구를 시작할 계획이다. 그러나 토퍼센은 유전적 원인이 아닌 루게릭병이나 유전적이더라도 SOD1 변이 양성이 아니면 의미가 없다. 토퍼센이 커버할 수 있는 루게릭병 환자는 많아야 전체의 2~5% 정도일 것으로 추산된다. ALS 발병의 5%~10%만 유전되고, 이 중 SOD1 변이는 15%~20%를 차지하고 있다.ALS의 유전적 요인은 다양하다. 예컨대 2006년에 단백질 TDP-43 응집은  ALS와 전두측두엽치매(FTD) 모두에서 관찰되며 같은 질병 스펙트럼임을 확인시켜줬다. 2008년에 TDP-43을 코딩하는 유전자인 TARDBP의 돌연변이가 가족성 ALS의 원인이라는 게 규명됐고 2014년에는 ALS의 95%가 TDP-43 응집을 보여 핵의 기능적 단백질 손실을 유발하는 것으로 파악됐다.또 2011년에는 C9ORF72 유전자 결함이 ALS 환자와 FTD 환자에게 공통적으로 존재한다는 게 밝혀지는 등 루게릭병의 유전자치료에는 아직도 풀려야 할 기본적 물음이 산재해 있다. 아미릭스의 ‘AMX0035’미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 아미릭스파마슈티컬(Amylyx Pharmaceuticals)의 근위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS, 일명 루게릭병) 치료 신약후보인 ‘AMX0035’도 토퍼센과 마찬가지로 임상시험에서 효능이 좋아 환자단체들이 FDA에 조기승인하라고 청원할 정도로 유망한 신약후보다. AMX0035는 필수 단백질을 세포 안에 올바르게 삽입하는 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 증강제인 소듐 페닐부티레이트(Sodium Phenylbutyrate)와 뉴런의 에너지를 생산하는 미토콘드리아를 보호하는 타우루소디올(Taurusodiol)의 혼합제제이다.작년 9월에 발표된 2/3상 임상 결과 6개월에 걸쳐 AMX0035를 복용한 환자들은 걷고, 옷을 입고, 먹는 일상능력을 측정하는 지표인 ALSFRS-R의 점수 감소폭이 위약 대비 낮은 결과를 보였다. 임상 결과 AMX0035 복용군은 매월 1.24포인트를 잃는데 비해 위약군은 1.66포인트를 잃었으며 이는 24개월 이후 2.32포인트 차이로 이어졌다. 이 결과는 NEJM에 게재됐다. 아미릭스의 공동 창업자이자 공동 CEO인 저스틴 클리(Justin Klee)는 “ALSFRS-R의 항목들을 보면 왜 1점만 떨어져도 일상에서 큰 기능 차이를 보이는지 알 수 있다”며 “예를 들어 언어구사 능력을 보면 불편이 있어도 말을 할 수 있는 수준에서 아예 말을 할 수 없는 수준으로 기능이 빠르게 떨어지거나, 식사 능력은 (씹고 소화시키기 어려워) 음식의 종류를 바꾸는 수준에서 튜브로 영양분을 공급해야 할 정도로 악화되는 기능의 격차가 매우 크다”고 피력했다. AMX0035 효과는 기준의 모든 범주에서 나타나 모든 신경계에 작동한다고 입증했지만 특히 제일 민감한 범주는 소근육 운동로 가장 효과가 큰 것으로 나타났다. 이밖에 환자들의 폐 기능과 근력의 감소 속도를 낮춰 병원 입원 횟수를 줄이는 것으로 분석됐다. 위약과 비교하면 심각한 부작용 빈도는 낮았으며 안전성은 대등했다.이같이 고무적인 연구결과에 미국 루게릭병협회(ALS) 등 관련 환자단체는 작년 9월 FDA가 이 약이 모든 루게릭병 환자들의 치료 옵션으로 긴급히 사용할 수 있게 해달라고 탄원서를 제출했다. 현재도 왜 미국이 캐나다나 유럽연합(EU)보다 승인 속도가 느리냐는 불만이 들끓고 있다. FDA는 임상기간이 짧아 안전성을 리뷰하기 곤란하고 약리기전이 불투명하기 때문에 입증된 바이오마커가 없어 가시화된 지표가 부족하다며 보완 임상을 요구하고 있다. 이에 환자단체는 바이오젠의 알츠하이머병 치매 신약인 ‘애듀헬름’(Aduhelm 성분명 아두카누맙 aducanumab)은 유효성 근거가 부족한데도 알츠하이머병은 충족되지 않은 의학적 수요가 있고 약의 혜택에 대해 약간의 불확실성이 있음에도 불구하고 임상적 혜택이 기대되는 심각한 질병이라는 이유로 가속승인을 내주더니 이와 비슷한 어쩌면 생명에 더 큰 위협을 주는 ALS 신약승인에는 이런 원칙을 적용하지 않느냐며 계속해서 FDA를 두들기고 있다. 특히 수명연장이라는 1차 평가지표를 충족했고 안전성 데이터도 강력하다고 주장하고 있다.  AMX0035는 알츠하이머병 환자들과 경도인지장애(mild cognitive impairment, MCI) 환자들을 대상으로도 연구되고 있다. 브레인스톰의 줄기세포 치료제 ‘누어아운’ 이스라엘 브레인스톰(BrainStorm Cell Therapeutics)는 올해 2월 22일 FDA로부터 자사의 ALS 줄기세포 치료제인 ‘뉴어오운’(NurOwn/자가 MSC-NTF 세포)에 대해 현 수준의 임상데이터가 생물학적제제 허가신청(Biologics License Application, BAL) 요건을 충족하지 못했다는 피드백을 받고 사실상 심사 반려 판정을 받았다. 이 치료제는 2상까지는 긍정적 데이터가 나왔으나 3상(NCT03280056)에서 치료반응 환자군이 예상보다 낮게 나타나면서 FDA 승인이 어려울 것으로 전망됐다.  뉴어오운은 2014년 10월 FDA 패스트트랙으로 지정됐다. 이 치료제는 골수 유래 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell, MSC)를 신경영양인자( neurotrophic factor, NTF를 분비시키는 특수 뉴런-지원 MSC-NTF 세포로 분화시켜 다시 환자의 척수나 근육으로 이식하는 치료제다.이에 뉴어오운의 잠재적 라이벌로 지목돼 온 코아스템의 ‘뉴로나타-알’이 주목받고 있다. 2020년 7월과 8월 국내 식품의약품안전처와 미국 식품의약국(FDA)으로부터 임상 3상을 승인받아 2023년에 결과를 내놓을 예정이다. 줄기세포치료제로서는 국내 최초로 한·미 양국에서 동시에 진행되는 임상이다. 뉴로나타-알은 2014년 식약처로부터 조건부 판매 승인을 받아 현재 국내에서 판매 중이다. 뉴로나타-알은 임상 2상에서 투여 후 4개월 동안 신경세포의 사멸 억제와 항염증, 면역조절을 동시에 달성해 투여 환자의 신체기능 저하 속도를 약 73% 정도 감속시키는 효과를 보였다. 투여 후 6개월 후에도 신체기능 저하 속도를 약 50%이상 완화했다.기타 잠재적으로 주목받는 ALS 치료제 8개국 주요 시장(8MM: 미국, 프랑스, ​​독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 캐나다,  일본) 등에서 연구되고 있는 ALS 신약후보는 현재 267개로 추산된다. 이 중 14개 약물(5%)이 개발 후기(3상) 단계에 있으며 향후 5년 안에 몇 개가 시장에 진입할 가능성이 있다.노바티스와 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 유전자치료제 개발사 보이저테라퓨틱스(Voyager Therapeutics)는 SOD1 표적 ALS 유전자 치료제를 개발을 계획하고 있다.MeiraGTx와 파트너인 화이자 및 상가모테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics) 는 SOD1에 특정하지 않은 유전자 치료제들을 개발하고 있다.일부 다른 전략들은 변이된 SOD1 단백질의 생산 감소를 목적으로 개발되고 있다. 스위스 바이오텍 뉴리이뮨(Neurimmune)은 α-miSOD1란 재조합 항체를 평가하고 있다. 이 항체는 건강한 노인에게서 발견되며 잘못 접힌 SOD1을 보호하는 기억 B세포를 기반으로 개발했다. ALS의 마우스 모델에서 이 약물 은 동물의 수명을 최대 2개월까지 연장했다.바이오헤븐의 베르디퍼스타트(verdiperstat)는 뇌의 산화 스트레스와 염증의 주요 드라이버인 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)를 억제한다. 바이오헤븐은 이 약물후보를 2018년 9월 아스트라제네카로부터 라이선스 도입했다.드날리테라퓨틱스(Denali Therapuetics)의 신경염증 억제제 DNL747, 오파짐(Orphazyme)의 아리모클로몰(arimoclomol) 등도 가능성 높은 ALS 치료제로 평가받고 있다. 이밖에 미국 머크(MSD)가 신경퇴행성질환 파이프라인을 확보하기 위해 매사추세츠주 보스턴 캠브리지 소재 유매니티테라퓨틱스(Yumanity Therapeutics), 캘리포니아주 산디에이고 인근 라호야(La Jolla) 소재 칼포타테라퓨틱스(Calporta Therapeutics)와 제휴를 맺었다. 이 파이프라인에는 ALS도 들어 있다. 또 올해 7월 12일 네덜란드 노르트홀란트주의 나르던(Naarden) 소재 신경퇴행성질환‧신경발달 장애 치료제 개발 전문 생명공학기업 프릴레니아테라퓨틱스(Prilenia Therapeutics B.V.)는 신약후보물질인 프리도피딘(pridopidine)이 FDA로부터 ALS에 대한 ‘희귀의약품’으로 지정됐다고 발표했다. 지난달 20일 아스트라제네카(AstraZeneca)의 자회사의 알렉시온파마슈티컬스(Alexion Pharmaceuticals)가 유망 ALS 후보로 개발했던 ‘울토미리스’(Ultomiris, 성분명 라불리주맙 ravulizumab)는 임상 실패로 3상 진행을 중단한다고 밝혀 업계에 적잖은 충격을 줬다. 이 약은 이미 발작성 야간 혈색소뇨증( paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH),  비정형 용혈성 요독증후군(atypical hemolytic uraemic syndrome, aHUS) 치료제로 미국 승인을 받았다.

2021-09-15 02:42:06

5년 생존율이 7%에 불과한 뇌종양의 일종인 교모세포종은 노보큐어(Novocure)가 2000년 이후 개발해온 신개념 ‘종양전기장치료(Tumor treatment fields, TTFields)’가 이뤄지고 있다.  이 기기는 2011년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 재발성 교모세포종(GBM) 치료기기로 첫 승인됐다. 화학요법제인 아스트라제네카의 ‘테모달캡슐’(테모졸로미드 Temozolomide, TMZ) 투여와 함께 병행하면 전체생존기간(OS)이 18.2개월로 나타나 단독 화학요법(12.1개월) 대비 6개월 더 살았다는 임상결과를 바탕으로 허가가 이뤄졌다. TTField는 교모세포종에서 두피를 면도로 드러나게 한 뒤 그 위에 부착하는 휴대용 치료기기다. 종양세포의 체세포분열을 방해하는 저강도(1~3V/cm), 중간 주파수(200kHz) 교류 전기장을 두피를 통해 뇌로 전달한다. 일반적인 독성으로는 피부 독성(43%)과 발작(7%)이 가장 흔하다. 2015년에 발표된 스터프(Stupp) 박사팀의 연구에 따르면 GBM 환자에 대해 TTFields+TMZ 병용요법을 TMZ 단독요법과 비교했을 때 전체생존기간(OS)은 20.5개월 대 15.6개월로 우위를 보였다. 무진행생존기간(PFS)도 7.1개월 대 4.2개월로 크게 개선됐다. 후속 연구들도 이런 결과를 뒷받침했다. 한 연구는 6개월 시점의 무진행생존기간(PFS6)이 56%대 37%로 개선됐음을 입증했다.2015년엔 신규 진단된 GBM 치료기기로 적응증이 확장됐다.앞서 2004년 TTFields는 중피종에서 릴리의 ‘알림타주’(Alimta 성분명 페메트렉시드 Pemetrexed) 및 백금착제(시스플라틴 또는 카보플라틴)을 병용하는 요법이 1차 치료제로 승인받았다. 2019년 5월엔 TTFields 단독요법이 흉막중피종 2차 치료제가 됐다. 이런 유효성에도 불구하고 교모세포종 환자와 의사들은 유용성에 중등도 정도의 공감만 하고 있다. 스터프 박사팀을 비롯한 후속 연구진은 전기장치료가 표준요법(SOC)의 일부가 되어야 한다고 주장했다. 세계 유수의 뇌종양 전문가들 사이에 회의가 열렸다. 그들은 생존기간의 한계적 유익성, 비싼 비용, 환자의 불편함 때문에 TTFields를 SOC에 추가하지 않기로 결정했다.국내서는 백선하 서울대병원 신경외과 교수, 김재용 분당서울대병원 신경외과 교수팀이 TTFields+테모졸로미드 병용치료 국제 임상시험에 일원으로 참가했으며 환자의 생존기간을 연장한다는 내용으로 2018년 2월 발표한 바 있다. 수술 중 조영제로 허가된 5-아미노레불린산5-아미노레불린산(.5-Aminolevulinic Acid, 5-ALA)은 2017년 FDA가 승인한 수술 중 사용 영상제다. 수술 전 형광유도수술(a fluorescence-guided surgery, FGS)을 통해 악성 교종 조직을 수술 중 시각화할 수 있다.5-ALA를 경구 투여하면 프로토포르피린IX(protoporphyrin IX)로 대사돼 형광을 유발한다. 2006년 스터머(Stummer) 박사팀은 고등급 교모세포종(HGG) 환자의 수술에서 기존 백색광 대비 5-ALA 사용한 형광유도법이 완전 대조도 증강 종양 절제(complete contrast-enhancing tumor resection) 정도에서 65% 대 36%로 우위를 보였다고 밝혔다. 또 PFS6 달성률도 41% 대 21.1%로 유의성 있게 증가시켰다고 결론내렸다. 추가 연구는 기존 백색광 미세 수술보다 5-ALA 형광유도수술이 더 완전한 절제와 더 나은 치료결과를 제시했다. 약 3시간의 짧은 반감기와 과도한 절제가 5-ALA 형광유도수술의 잠재적 부작용이다. 5-ALA는 잠재적으로 인접한 비 종양 뇌에서 일부 형광을 나타낼 수 있으므로 과도한 절제가 이뤄질 수 있음을 신경외과 의사는 명심해야 한다. 반면 초한계절제(supra marginal resection, 조영제 대조 증강 부위를 포함한 뇌 조직의 최소 1cm 제거)가 생존 편익을 추가할 수 있다는 강력한 데이터가 있다. 신경외과의가 최대한 안전한 절제술(최소 절제)에 집중하는 것은 매우 중요하지만, 일부 상황에서는 초한계절제(공격적인 절제)가 필요할 수 있다. 하지만 뭐가 옳은지는 아직 충분히 증명되지 않은 상태이며 현재 수술법에서 표준치료의 기준은 없다.현재 5-ALA FGS는 널리 쓰이지 않는다. 종양세포를 직접 죽이지는 않지만 일부는 절제량(extent of resection, EOR)을 더 늘릴 수 있어 이론적으로 OS를 개선할 수 있다. 그러나 5-ALA를 사용하면 OS가 개선되는 게 가시적이지만 데이터가 결정적이지는 않다. 그래서 현재는 신경외과 수술실에서 활용되는 수많은 외과용 부속품 중 하나로 남아 있다.교모세포종 치료제의 미래 … PD-1억제제·CTLA-4 억제제 임상 중현재 FDA가 승인한 HGG 치료제의 대다수는 비특이적이며 한계가 있는 생존 혜택을 제공한다. HGG 치료에는 외과적 절제 외에 다른 변형적인 추가 사항이 없다. 수술 대상이 아닌 환자들은 좋은 선택권이 없다. 하지만 유전체 시대의 도래가 희망을 가져왔다. 개별 환자의 교모세포종  유전체를 지도화하고 세밀하게 각 종양분자의 특징을 설명하는 게 가능해졌다. 종양학 분야에서 빠르게 커져가는 특이적 표적치료제들의  종류는 더 나은 효능과 낮은 독성을 보여줄 수 있는 잠재력을 갖고 있다. 다수의 표적치료제를 HGG에서 평가할 수 있지만 생존기간이 12~18개월로 제한된 극소수의 환자를 가진 질병의 특성상 연구가 순조롭지 않다. 대부분의 임상시험은 연령, 빈약한 KPS(Karnofsky Performance Status, 생존가능성을 반영하는 기능적 장애지표, 낮을수록 위중함) 지수, 환자의 유전자 분자 프로파일, 부수적 시험 등의 요인에 의해 연구 참가자를 제한하게 만든다. 2005~2016년에 GBM 환자의 8~11%만이 임상시험에 등록한 게 그 증거다. GBM 임상시험 기간 중앙값은 3년에서 4년 사이였다. 이 기간 58%가 2상 데이터를 집계했음에도 불구하고 유효성 데이터를 확보한 임상은 8개 중 1개에 불과했다. 따라서 비효율적인 치료법을 조기에 배제하고(예컨대 적응형(adaptive) 임상시험을 통해), 임상시험 참가자를 더 잘 모집하는 게(예컨대 덜 제한적인 등록을 통해) GBM에 대한 보다 효과적인 치료법을 찾는 데 도움이 될 수 있다. 신종코로나바이러스감염증(COVID-19, 코로나19) 대유행 기간에 초고속으로 출시된 관련 백신과 치료제가 충분히 이같은 교모세포종 관련 임상시험의 어려움을 해결하고 더 나은 성과를 올릴 수 있음을 입증해준다.HGG를 치료하기 위해 많은 요법이 연구되고 테스트되고 있다. 예컨대 종양융해(oncolytic) 바이러스 치료를 위해 유전자 재조합 소아마비 바이러스를 사용하는 것은 잠재적 유효성을 보여줬다.2018년 데자르댕(Desjardins) 박사팀은 재발성 GBM 환자에 대한 무작위 임상시험에서 재조합 비병원성 소아마비-라이노바이러스 키메라(poliovirus Sabin type-Rhinovirus/Poliovirus Chimera PV1, PVSRIPO, PVS-RIPO)의 종양내(intratumoral) 투여가 역사적 대조군(historical controls, 과거 환자를 기준으로 설정한 대조군)에 비해 24개월차 및 36개월차 전제생존기간 달성률을 제공했다고 결론내렸다. PVSRIPO 투여군의 24개월과 36개월 차 OS 달성 비율은 모두 21%여서 고원(plateau)을 이뤘다. 즉 24개월 이후 36개월까지 사망자가 나타나지 않았다. 이는 점차 지속적으로 OS 비율이 감소하는 역사적 대조군에 비해 PVSRIPO가 잠재적인 치료법이 될 수 있음을 암시한다. PVSRIPO 요법은 현재 HGG 치료제로 FDA 승인을 받지 않았지만 향후 장기 생존에 도움이 될 수 있을 것으로 기대된다. 임상적 중요성을 추가로 입증하기 위해서는 더 큰 규모의 다기관 임상연구가 필요하다.FDA는 PVS-RIPO의 뇌종양(교모세포종) 환자에 대한 임상시험을 승인, 2012년 5월부터 5명의 뇌종양 환자가 치료를 받았다. 놀랍게도 PVS-RIPO는 가능한 가장 높은 용량(100억 개의 감염성 바이러스 입자)에서도 독성 부작용이 전혀 없었다. 2016년 5월엔 FDA로부터 교모세포종의 혁신치료제로 지정받았다.면역항암제로는 브리스톨마이어스스큅(BMS) 및 일본 오노약품공업의 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo 성분명 니볼루맙, Nivolumab)는 T세포가 암세포를 공격할 수 있게 한다. 옵디보는 신규 GBM과 재발성 GBM 모두에서 임상시험을 진행 중이다.BMS의 CTLA-4 억제제 ‘여보이주’(Yervoy 성분명 이필리무맙 Ipilimumab)과 아스트라제네카(AZ)의 CTLA-4 억제제인 트레멜리무맙(tremelimumab)은 T세포 매개 면역반응 억제를 방지하는 유사한 단일클론항체이다. 이들 의약품 역시 교모세포종 임상시험을 진행 중이다.형질전환성장인자-베타(Transforming growth factor-beta, TGF-β)는  세포 증식에 관여하는 사이토카인이다. 임상연구에서 악성 교종 조직에서 과도하게 TGF-β가 발현함을 발견했다. 이에 교모세포종양을 타깃으로하는 다수의 TGF-β 표적치료제가 임상시험 중이다. 또 펩타이드 기반 백신과 거대세포바이러스(CMV) 유래 펩타이드·백신 등이 HGG 환자들을 대상으로 임상 중이다. 1969년 미국에서 승인된 오래된 약인 ‘마툴란캡슐’(Matulane 성분명 프로카바진 procarbazine, 국내서는 나툴란캡슐, 한국희귀의약품센터 관리)도 드물게 쓰인다. 호지킨림프종 및 뇌종양 치료에 쓰는 화학요법제다. 호지킨림프종에선 클로르메틴(chlormethine), 빈크리스틴(vincristine), 프레드니손(prednisone) 등과 병용한다. 뇌종양(GBM)에선 로무스틴(Lomustine, 화학식명 Cloroethylcyclohexylnitrosourea, CCNU), 빈크리스틴과 함께 투여된다. 표적치료제 및 면역항암제로 좋은 효과 나와야 수명연장 기대 현재 HGG의 표준치료는 최대 안전 외과적 절제술이며, 이어서 6주 동안 방사선치료(RT)와 테모졸로미드(TMZ)를 병행한 후 보조요법으로 6개월 동안 TMZ를 투여한다. 이 치료기준은 OS와 PFS6이 소폭 증가되는 것을 입증해 2005년에 확립됐다. 로무스틴 경구약, 카무스틴(Carmustine 화학식명 bis-chloroethylnitrosourea, BCNU) 정맥주사제, 카무스틴 함유 웨이퍼 임플란트(Carmustine Wafer Implant), 로슈의 ‘아바스틴주’(베바시주맙 Bevacizumab, BVZ)와 여러 바이오시밀러들, 전기장 치료기기 TTFields는 현재 주로 재발성 HGG 및 증상 치료에 사용되는 FDA 승인 치료제이다. 로무스틴, TTFields, 카무스틴 웨이퍼 임플란트만이 신규 진단된 교모세포종 치료제로 승인돼 쓰이고 있다. 기존 SOC 대비 OS와 PFS6를 개선한 사례는 TTFields가 유일하다. 현재 FDA가 승인한 치료법은 아주 제한적인 생존기간 연장 등의 효과를 제공하고 있다. 이에 표적항암제나 면역항암제 등의 임상시험을 통해 환자들의 선택권이 넓어진다면 HGG에서 효능이 향상되고 독성이 낮아지는 항암요법을 기대할 수 있다. 

2021-09-08 06:25:11

교모세포종(Glioblastoma, 뇌교아종, 뇌교종)은 뇌 조직에 풍부하게 존재하는 신경교세포에서 발생하는 종양으로 전체 뇌종양의 12~15% 정도를 차지한다. 신경교세포는 뇌내 혈관과 신경 사이에 존재하며 중추신경계의 조직을 지지한다. 신경세포의 물질대사에 관여하며, 상해나 염증이 생기면 증식해 세포의 회복을 돕는다. 신경교세포종(neuroblastoma) 중에서 가장 악질인 4등급을 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme, GBM)이라고 하는데 흔히 말하는 교모세포종과 같은 개념이다. 낮은 등급의 신경교세포종(신경아교종, 신경모세포)은 뇌종양의 일종이 아니다. 신경교세포종은 배아 단계에서 게놈이 손상돼 신경계가 망가질 때 발생한다. 15세미만 어린이에서 미국의 경우 매년 750명의 신규 환자가 발생한다. 반면 교모세포종은 성인에게 주로 나타나며 뇌세포의 유사분열이 이뤄진 후에 나타난다. 증상으로 뇌압 상승으로 인한 오심, 간질발작, 구토, 두통 등이 나타날 수 있다. 뇌의 어느 부위를 뇌종양이 압박하느냐에 따라 언어장애(브로카영역), 운동장애(운동영역), 감각이상(감각영역), 인지장애(전두엽), 청각장애(측두엽), 길찾기·피부감각·연산 능력 저하(두정엽), 시각장애(후두엽), 보행장애(소뇌), 발음장애(뇌간) 등이 온다. 교모세포종의 정확한 원인은 밝혀지지 않았지만 유전적, 환경적 요인과 관련이 있다고 알려져 있다. 바이러스 감염, 방사선 및 발암물질 노출, 면역 결핍 등에 의한 유전자 손상 및 신경섬유종증과 같은 유전성증후군이 원인으로 추정된다. 따라서 방사선 및 위험물질을 취급하는 근로자는 주의해야 하고 30세 이후 갑가지 뇌종양 의심 증상이 나타나면 자기공명영상(MRI)이나 컴퓨터단층촬영(CT)으로 조기진단에 나서야 한다.교모세포종은 수술로 최대한 종양을 제거하고 방사선치료 및 항암화학요법을 병행해 치료한다. 방사선치료와 항암제 투여를 동시에 진행하기도 하고, 환자 상태에 따라 추후에 항암제만을 투여하거나, 방사선치료 전에 항암요법을 시행하기도 한다. 교모세포종은 다른 종양보다 세포와 조직 사이로 촘촘히 뻗어나가는 성장 및 전이 속도가 빠르다. 교모세포종은 대부분 종양이 원래 생겼던 부분 근처에서 재발하고 다른 주위 뇌조직으로 침투하며 자란다. 또 중추신경계의 다른 부위로 쉽게 전이되기도 해서 5년 생존율은 7%가 안 될 정도로 낮다. FDA 승인된 치료제는 4종의 항암제와 1가지 치료기구미국 식품의약국(FDA)가 승인한 고등급 신경아교종(high-grade gliomas, HGG) 치료제로는 4가지 성분의 약물과 1가지 치료장치가 있다.신규 진단된 HGG에 쓸 수 있는 아스트라제네카의 ‘테모달캡슐’(Temodal 또는 Temodar 성분명 테모졸로미드 Temozolomide, TMZ)와 카무스틴을 웨이퍼 형태의 임플란트(carmustine wafer implant)에 담아 뇌수술 과정에서 절개 부위에 삽입하는 제제, 전자기장 치료기기(tumor treatment fields, TTF) 밖에 없다. 나머지는 모두 재발한 교모세포종을 위한 치료제다. 모든 HGG는 진행성이며 이러한 재발에 대해 확립된 진료표준(SOC)은 없다. 반복된 수술은 증상을 완화시킬 수는 있지만 전체생존기간(OS)을 증가시킨다는 결론은 없다. 메타분석 결과 반복적인 방사선치료가 긍정적 영향을 미친 것으로 나타났지만 확실하게 효능을 입증하려면 무작위 통제시험이 필요하다. 먼저 허가된 순서대로 교모세포종 치료 항암제를 소개한다.로무스틴(Lomustine, 화학식명 Cloroethylcyclohexylnitrosourea, CCNU)1976년 FDA가 HGG 치료제로 첫 승인했다. 원개발사는 브리스톨마이어스스큅(BMS)로서 ‘시뉴’(CeeNU)라는 브랜드로 판매했다. 특허가 만료되자 2013년 코르덴파마(CordenPharma)에 매각했고 코르덴은 현재 넥스트소스바이오테크놀로지(NextSource Biotechnology)를 통해 ‘글레오스틴’(Gleostine)이란 이름으로 판매 중이다. 국내서는 한국희귀필수의약품센터에서 ‘메닥로무스틴캡슐’로 소량을 수입해 유통 중이다.1979년 호흐베르크(Hochberg) 박사팀은 방사선치료와 항암화학요법의 병용치료 OS 중앙값이 11.5개월이라고 보고했다. 로무스틴(CCNU) 또는 카무스틴(Carmustine, bis-chloroethylnitrosourea, BCNU)은 단독으로 또는 다른 화학요법 약물과 병용해 2000년 전까지만 해도 수술 그리고/또는 방사선치료에 이은 SOC의 대명사였다.현재 CCNU는 재발성 HGG에 대해서만 승인되어 있다. CCNU는 분열 세포에서 DNA와 RNA의 교차(crosslinking)를 유발하는 비특이적 알킬화제(일명 머스타드제제,  nitrogen mustard)로서 종양세포에서 세포사멸을 유발한다. CCNU는 6주마다 한 번씩 80~110mg/㎡(체표면적)의 용량으로 경구 투여된다. 일반적인 독성은 자주 발생하며 혈액학적 독성(49.7%)을 포함한다. CCNU는 유럽에서 재발한 교모세포종(GBM)에 대한 SOC이며, 재발 GBM 임상시험에서 위약대조군으로 종종 사용된다. GBM에서 로무스틴의 유효성은 MGMT 촉진자 메틸화(O6-methylguanine DNA methyltransferase(MGMT, DNA 수리 효소) promoter methylation) 환자에서 개선된다. 2017년 윅(Wick) 박사 연구팀은 로무스틴을 로슈의 ‘아바스틴주’(성분명 베바시주맙 Bevacizumab)과 병용할 경우 로무스틴 단독요법 대비 생존 우위를 제공하지 않았다고 결론내렸다. OS는 9.1개월 대 8.6개월, 무진행생존기간(PFS)은 4.2 대 1.5개월의 차이를 보였다. 로무스틴은 FDA가 HGG 치료용 처방으로 승인한 PCV요법(P: procarbazine, C: lomustine, V: vincristine)의 핵심치료제다. 2010년 브라다(Brada) 박사 연구팀은 재발성 HGG 환자에서 PCV와 테모졸로미드(TMZ)를 비교한 결과 OS는 6.7개월 대 7.2개월, PFS는 3.6개월 대 4.7개월로 유의한 차이가 없었고 수치상 오히려 밀렸다. 삶의 질 또는 부작용에서도 유의한 차이가 없다고 결론내렸다. 또 다른 연구는 PCV 치료에서 최소한의 독성과 관찰된 부작용을 보고하지 않았다. PCV 치료법은 로무스틴 단독요법보다 덜 일반적이다. 카무스틴(Carmustine 화학식명 bis-chloroethylnitrosourea, BCNU)카무스틴은 1977년 FDA에 의해 HGG 치료제로 승인받았다. BMS에서 처음 개발해 생산하다가 현재는 엠큐어파마슈티컬스(Emcure Pharmaceuticals.)가 판권을 이양받아 제조 및 유통 중이다. 국내서는 과거 보령제약이 ‘비아이씨엔유주’로 생산하다가 단종돼 희귀의약품센터에서 관리 중이다.1978년 워커(Walker) 박사팀은 카무스틴의 OS 중앙값이 11.75개월이라고 보고했다. 이 약은 현재 재발 GBM 치료제로만 승인됐다. 로무스틴과 마찬가지로 BCNU는 DNA와 RNA의 교차를 일으키는 비특이적 알킬화제이다. 또 종양세포에서 글루타티온환원효소와 결합해 변형을 일으킴으로써 세포사멸을 초래한다. 카무스틴은 6주에 한 번씩 150~200mg/㎡ 용량으로 정맥주사한다. 일반적인 독성은 폐 독성(30% 이하), 안구 독성(10% 이상), 골수억제(10% 이상) 등이 있다. 높은 수준의 독성과 더 효과적인 치료제 등장으로 인해 정맥주사하는 불편함까지 갖고 있는 카무스틴은 다른 치료제보다 HGG에 덜 사용되고 있다.카무스틴 웨이퍼 임플란트(Carmustine Wafer Implant)카무스틴 웨이퍼 임플란트는 1996년에 FDA가 재발성 HGG, 2003년에 신규 진단된 HGG 치료제로 승인됐다. 국내서는 바이오프로파마슈티컬코리아가 ‘글리아델웨이퍼7.7mg’(Gliadel injection/implant)로 승인받아 생산하다가 2009년 3월 16일 자진취하했다. 생분해성 폴리머(polifeprosan 20)에 카무스틴을 탑재한 웨이퍼(원판)는 직경 약 1.45cm, 두께 1mm로 웨이퍼 당 카무스틴 7.7mg을 함유하고 있다.원판을 뇌종양 절제술을 한 공간(切除腔, resection cavity)에 수술 중에 끼어 넣어 종양 성장의 지연 또는 중단을 유도한다. 권장용량은 웨이퍼 8개, 총 61.6mg으로 절개강이 좁을 경우 최대한 많은 웨이퍼를 넣는 게 원칙이다. 이같은 웨이퍼는 보다 나은 국소부위 치료효과, 효과의 증강 및 독성 감소를 위해 절제수술 중 절제강에 직접 삽입된다. 일반적인 독성은 심각할 수 있으며 상처 치유 합병증(12%), 두개골내 감염(1~10%), 뇌 부종(1~10%) 등이다. 2003년 웨스트팔(Westphal) 박사팀은 HGG 환자에서 카무스틴 웨이퍼가 OS 중앙값을 크게 개선했지만(11.6개월 대비 13.9개월) PFS(5.9개월 대비 5.9개월)는 개선하지 못했다고 결론지었다. 2008년 10년 동안 GBM 환자를 대상으로 한 연구에서 OS 중앙값이 첫 절제수술 후 13.5개월로 스터프(Stupp) 박사팀의 연구결과보다 약간 나은 것으로 나타났다. MGMT 촉진자 메틸화를 보이는 70세 이상 환자에서 카무스틴 웨이퍼로 치료한 경우 OS 중앙값은 7.6개월 대 13.5개월로 OS 증가와 상관관계가 있었다.한 연구에서는 카무스틴 웨이퍼와 TMZ로 병용치료한 환자의 10년 (1997~2006) 치료 성적을 검토한 결과 Stupp 연구진의 카무스틴 단독요법(13.5개월 남짓)보다 상당히 나은 20.7개월의 OS 중앙값과 93%의 PFS6(6개월 시점에서의 무진행생존기간 달성)를 보였다고 보고했다. 카무스틴 웨이퍼 환자 795명을 대상으로 한 19건의 연구를 검토한 브레지(Bregy) 박사팀의 연구는 16.2개월의 평균 OS와 42.7%의 놀라운 합병증 발생률을 보고했다. 따라서 이 약제를 사용하지 않을 것을 권고했다. 게다가 카무스틴 웨이퍼는 상당히 고가이다. 효과가 입증됐음에도 불구하고 이 치료제는 표준치료가 되지 못했다. 고비용, 높은 합병증 발생률, 수술실 요원이 제제를 직접 다뤄야 하는 어려움 등이 원인일 수 있다. 로슈의 ‘아바스틴주’(베바시주맙 Bevacizumab, BVZ) 베바시주맙은 2009년 FDA로부터 재발하는 GBM 치료제로 승인받았다. 이 약은 종양세포의 혈관내피성장인자(VEGF) 단백질와 결합, 이를 억제하는 단일클론항체 표적치료제다. 악성 교모세포종은 특징적으로 VEGF 및 기타 항진 유발 인자의 과발현으로 인한 강력한 혈관신생 억제 능력을 갖고 있다. 베바시주맙은 종양 혈관구조와 혈액 공급을 감소시켜 종양세포의 확산을 늦춘다. 2주에 한 번씩 10mg/kg 용량을 정맥주사로 투여한다. 내약성이 좋은 편이긴 하지만 손상된 VEGF 기능으로 공통적인 독성, 즉 고혈압(5.5~11.4%), 혈전증(3.2~11.9%), 위장천공(1.5~5.4%), 뇌출혈(2~5.3%), 상처 치유 합병증(0.8~3.3%) 등이 나타날 수 있다.베바시주맙은 단일요법과 이리노테칸(irinotecan)과의 병용요법이 FDA 승인을 얻었다. 베바시주맙과 에토포사이드(etoposide), 카보플라틴(carboplatin) 등과 같은 다수의 세포독성제가 재발성 GBM 관련 임상시험에서 좋은 효과를 보였으나, 공식적으로 FDA가 승인한 것은 아니다. 2014년 길버트(Gilbert) 박사팀은 새로 진단된 GBM에서 베바시주맙+테모졸로미드(BVZ+TMZ) 병용요법을 TMZ 단독요법과 비교했다. BVZ는 OS를 증가시키는데 실패했다(15.7 대 16.1개월). PFS도 증가하지 않았다. 오히려 부작용 증가, 증상 부담 증가, 신경인지 기능 저하, 삶의 질 저하 등만 초래했다. 2018년 아메라퉁가(Ameratunga) 박사팀이 11개 항신생혈관 교모세포종 치료제에 대한 무작위 임상시험을 연구한 결과 항신생혈관제제(주로 베바시주맙)가 화학요법제와 비교해 OS나 PFS를 유의하게 개선하지 않는다고 결론지었다.더 많은 임상시험에서 1차 치료제로서 유효성 부족이 드러났는데도 교모세포종의 증상성 부종과 방사선 괴사 치료에 계속 사용되고 있다. 원발성 뇌종양은 종종 경막 뇌부종(peritumoral brain edema, PBTE)과 함께 나타나 국소적 증량 효과와 두개골내 압력을 증가시켜 다양한 신경학적 증상을 일으킨다. 2017년 멍(Meng) 박사팀은 베바시주맙이 불응성 뇌부종 환자의 84.74%를 대상으로 치료 다음날 임상 증상을 개선했다고 보고했다. 베바시주맙은 뇌 부종을 줄임으로써 스테로이드 약물 사용과 그에 따른 부작용을 감소시킬 수 있다. 뇌 방사선 괴사(Brain radiation necrosis, BRN)는 방사선치료를 받은 환자의 2.5~24%에서 발생하며 건강한 뇌 조직이 사망하는 증상이다.   MRI 영상에서 뇌척수액약화역전회복(Fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR, 뇌척수액의 영상값이 제로로 표시되도록 조작한 영상)의 비정상과 T1-가중치 가돌리늄(Gd) 투여 후 대조 조영 영상 비정상은 BRN의 진단 마커이다.2007년 곤잘레스(Gonzalez) 박사팀은 베바시주맙으로 BRN을 가장 먼저 치료했으며, FLAIR 이상과 T1-가중치 Gd-조영술 영상 이상을 보인 8명 중 8명에게서 유의미한 감소효과를 확인했다. 이후 연구들도 이 결과를 뒷받침했지만, BRN의 비가역성과 재발성에 대한 개선은 추가 연구를 필요로 한다. 유의할 점은 BRN은 MRI에서 검출하기 어렵고 현재로서는 재발과 유사한 진행을 신뢰성 있게 구분할 수 있는 방법이 없다는 점이다.  그러나 전체적으로 검토했을 때 임상의의 보다 명확한 판단을 안내하는 데 도움이 될 수 있는 보조도구가 있다. MRI 분광법(spectroscopy) 및 MRI 관류법(perfusion)은 이런 애매모호함을 구별하는 데 종종 활용돼왔다. FDG-PET(Fluorodeoxyglucose positron emission tomography(불소화데옥시글루코스 양전자방출단층촬영) 및 FET-PET(18-fluoride-fluoro-ethyl-tyrosine positron emission tomography 불소화불소에틸티로신 양전자방출단층촬영)도 BRN을 결정하는 데 유용하게 쓰인다. 아스트라제네카의 ‘테모달캡슐’(테모졸로미드 Temozolomide, TMZ)고등급 교모세포종의 표준치료(SOC)는 최대한 안전한 외과적 절제에 이어 6주 동안 방사선치료(RT) 및 테모졸로마이드(TMZ) 동시 병행치료, 그 후 6개월 동안 TMZ 추가 치료다. 이 표준치료는 2005년에 치료적 한계 초월을 입증하면서 확립됐다. 전체생존기간과 6개월 시점 무진행생존기간달성률(PFS6)의 증가를 확인했다.외과적인 절제량(extent of resection, EOR)가 OS의 가장 강력한 예측인자입였다. 잔류 침윤 신경교종 세포는 잘 증식하는 특성을 가져 수술만으로 치료할 수 없다. 방사선 사진에서 볼 수 없는 가시적인 종양 덩어리 이상으로 최대한 절제하되 신경계를 보존하는 게 목표다. 한 연구에 따르면 98% 이상의 EOR이 OS를 크게 향상시킨다. EOR 98% 이상인 환자와 그렇지 않은 환자의 OS 중앙값은 13개월 대 8.8개월로 차이가 났다. 많이 절제할수록 오래살 수 있다는 당연한 얘기다.그러나 보다 최근의 연구에서는 70% 이상의 EOR이 OS를 통계적으로 유의하게 개선한다는 증거를 보여줬다(14.4개월 대 10.5개월). PFS6 달성률은 83.3% 대 65.5%였다. 대부분의 전절제술에서는 MRI로 관찰된 증강 영상 종양의 95% 이상을 절제하고 있다. 방사선치료는 국소적으로 적용되고 종양세포에 비특이적 파괴를 유발하여 종양세포를 죽인다. 수술 후 뇌교모세포의 DNA 가닥은 빠르게 증식하는 양상을 보이므로 수술 후 RT는 일반적으로 6주 동안 진행된다.하루 2Gy, 주 5일, 6주에 걸쳐 총 60Gy가 조사된다. 6주간 30회 분할로 총 60Gy를 조사하는 표준치료는 블리헨(Bleehen)의 무작위 대조 임상시험을 바탕으로 1991년 고등급 교모세포종의 표준치료로 확립됐다.이 임상에서 60Gy는 45Gy(4주(20일) 남짓 20회 분할 치료)와 비교해 전체생존기간(OS)에서 통계적 유의성을 보여줬다(12개월 대 9개월). 60Gy RT의 일반적인 독성으로 중등도~중증의 피로(26%) 및 혈전색전증(5.5%) 등을 보였다. 60Gy를 초과한 RT는 생존시간을 증가시키지 못하는 것으로 나타났다. 방사선 조사량을 줄이거나 치료 횟수를 줄이는 것은 고령층에서 효과면에서 이점이 있는 것으로 확인됐다. 이에 따라 65세 이상 환자에서 15회 분할치료로 40Gy를 조사하는 게 SOC에서 대안으로 허용됐다. 테모졸로미드는 방사선치료와 동시에 시행되는 병용요법제로서 75mg/㎡(체표면적)을 매일 하루 한번씩 1주일간 경구 투여한다. TMZ는 종양에서 세포자살을 유발하는 구아닌의 6번 산소가 메틸화됨으로써 일어나는 DNA 불일치를 수리하는 비특이적 알킬화제다.일반적인 독성에는 혈소판감소증(12%), 백혈구감소증(7%), 호중구감소증(7%) 등이 있다. 6주간의 RT 및 TMZ 병행 치료 후에는 보조요법으로 TMZ를 6개월(1개월은 4주, 28일)간 하루에 150~200mg/㎡씩 주 5일 투여한다. 6주기(6개월) 이상의 TMZ 투여는 생존율을 증가시키는 것으로 나타나지 않았다. 이같은 일련의 표준요법으로 교모세포종 환자는 일반적으로 진단 후 약 1년 동안 생존했다. 2005년 스터프(Stupp) 박사팀의 무작위 대조임상연구에 따르면 RT +TMZ 동시 병행요법은 RT 단독요법과 비교해 OS를 유의하게 개선했다(14.6 대 12.1개월). PFS6 달성률도 53.9% 대 36.4%로 이런 결과를 뒷받침했다. 

2021-09-07 02:38:59