해외 외신에는 한국오츠카의 조현병(옛 정신분열증) 명약인 한국오츠카제약의 ‘아빌리파이정’, ‘아빌리파이메인테나주사’(Abilify, 성분명 아리피프라졸 Aripiprazole 의 계보를 잇는 ‘렉설티’(Rexulti 성분명 브렉스피프라졸 brexpiprazole)에 대한 소개 기사가 넘치지만 국내서는 왠지 출시도 되지 않고 홍보도 되지 않고 있다. 두 약의 재원을 비교하고 왜 출시가 안 되는지 분석해본다.    아리피프라졸은 1995년 일본 오츠카가 OPC-14597(개발코드명)으로 처음 공개했다. 오츠카가 독자 개발하다가 1999년 브리스톨마이어스스큅(BMS)와 공동 상용화 및 판매를 목표로 제휴했다. 2002년 11월 미국에서, 2004년 6월 유럽연합에서 조현병 치료제로 첫 허가를 얻었다. 이어 2004년 10월 1일에는 양극성장애 관련 급성 조증 및 혼재(복합성) 삽화(10세 이상 어린이), 2007년 11월 20일에 주요우울장애(단극성장애) 보조제로, 2009년 11월 20일에는 자폐증을 가진 아동의 과민증 치료제로 FDA 허가를 받았다.   2006년에는 치매관련정신증(dementia-related psychosis)을 앓고 있는 고령 환자에게 투여되면 사망위험이 높아질 수 있다는 블랙박스 경고문을 붙여야 했다. 이와 함께 아빌리파이에는 아동, 청소년, 젊은 성인이 우울증 약을 복용할 때 같이 복용하며 자살 사고 및 행동을 유발할 수 있으므로 항상 모니터링하라는 내용이 블랙박스에 담겼다. 자살 사고 및 행동 유발 성향은 아리피프라졸이 여타 우울증약보다 더 높다고 연구돼 있다.   2007년에는 소아와 치매를 앓는 고령에게 오프 라벨 처방을 조장했다는 이유로 BMS가 5억1500만달러의 배상금을 미국 정부에 내야 했다.   2011년 11월에는 오츠카와 덴마크의 룬드벡(Lundbeck)이 저장고를 가진 장기지속형 제제를 비롯해 중추신경계 약물을 공동 개발 및 마케팅하기 위해 손을 잡았다. 2013년에는 BMS가 오츠카에게 판권을 반납하고 생산 권한만 유지키로 했다.   2013년 3월 1일 오츠카와 룬드벡이 공동개발한 월 1회 투여 장기지속형 주사제인 ‘아빌리파이메인테나(Abilify Maintena)’가 조현병 치료제로 FDA 승인을 받았다. 2014년 12월 6일에는 메인테나가 급성 재발성 조현병 치료제로 추가 승인을 얻었다. 2017년 7월 28일에는 양극성장애 1형(조증이 우세한 형태, 2형은 우울증이 우세)의 단독 유지요법제로 추가 승인을 받았다.   2022년 9월에는 아리피프라졸 2개월 장기지속형주사제(Long-Acting Injection, LAI)를 성인 양극성장애 1형의 단독유지요법으로 추가 승인을 받기 위해 FDA에 신약승인신청이 접수됐다. 2023년4월 27일에 승인 여부가 결정될 예정이다. 약물동태 시험결과 효과가 2개월 지속되는 신제형은 기존 1개월용 LAI와 동등한 혈중약물농도를 보였다. 2개월용은 1개월용보다 복약 순응도가 높아져 재발률을 낮출 수 있다.   아리피프라졸은 체중 증가, 프로락틴 농도 상승 등 부작용 증상을 악화시키지 않아 당뇨병, 고지혈증, 고프로락틴혈증 등 질환을 가진 환자에 유리하다. 장기치료에 적합하고, 환자 성기능 부작용도 줄여주는 것으로 알려져 있다. 리스페리돈, 올란자핀, 클로자핀 등과 병용 시 이들 약의 부작용(대사 수치 악화)을 개선하는 효과도 있다.   오츠카와 룬드벡이 공동 개발하는 렉설티는 2015년 7월 10일 조현병 치료제, 주요우울장애 보조치료제로 FDA의 승인을 받았다. 2016년 9월 23일에는 조현병의 단독 유지요법제로 추가 승인을 얻었다.   2022년 1월 6일에는 조현병의 적용 연령을 13~17세의 소아로 확대하는 보충적 신약승인신청(sNDA)을 허가받았다.   렉설티는 ‘아빌리파이’의 일본 및 미국 특허가 2015년에 만료될 것에 대비해 개발됐다. 약리기전 면에서 약간의 차이가 있다.   아리피프라졸은 도파민 D2 수용체 및 세로토닌 5-HT1A 수용체의 부분작용제(부분효현제)다. 이들 수용체를 약하게 자극해서 오히려 이들 신경전달물질의 이송을 방해하는 복잡한 약리작용을 갖고 있다. 작용제와 길항제의 작용이 복합적으로 나타나지만 궁극적으로는 억제에 무게가 실려 있다.   5-HT1A 수용체는 5-HT1 수용체 중 가장 많이 발현되고 있으며 수용체 활성화에 의해 세포막의 과분극을 일으킨다. 글루탐산 작동성 흥분성 시냅스 전달을 억제하고 세로토닌 신경의 활동에 부정적인 피드백을 건다. 반면 세로토닌 5HT2A 수용체를 억제해 불안증, 감정변화, 환각 등을 줄이는 효과를 얻어낸다. 이 약은 비정형 도파민-세로토닌계 안정화제(Dopamine Serotonin System Stabilizer, DSS)로서 신경전달물질인 도파민·세로토닌·노르에피네프린의 발화(Firing)를 안정화시킨다.   우울증이 도파민, 세로토닌의 부족으로 야기된다면. 조현병은 이들 신경전달물질의 과잉으로 초래된다.   요컨대 아리피프라졸은 도파민 D2, 세로토닌 5-HT1A 수용체에 대한 부분 효현 작용 및 5-HT2A 수용체에 대한 길항 작용을 매개로 조현병을 치료한다. 특히 도파민 D2 수용체에 대한 부분 효현 작용은 도파민 시스템을 안정화시켜 조현병의 양성(이상한 행동, 환각, 망상 등) 증상뿐 아니라 음성(침울함, 게을러짐 등)에도 효과를 보이며, 인지기능의 개선도 기대할 수 있다. 브렉스피프라졸은 이러한 장점을 그대로 갖고 있으면서도 약리학적으로 세로토닌 5-HT1A, 5HT2A, 5HT1A 수용체 및 교감신경제 alpha 1B 수용체에서 아리피프라졸보다 훨씬 더 강력한 작용(결합을 통한 길항작용)을 나타낸다. 또 브렉스피프라졸은 아리피프라졸보다 D2 수용체에서 내재적 활성(intrinsic activity)이 더 적다. 즉 D2 수용체에 대한 부분작용제로의 기능은 더 약하고 길항제로의 기능은 더 강하다.   임상적 차이점은 개선된 내약성으로도 나타난다. 브렉스피프라졸은 아리피프라졸보다 정좌불능증(akathisia), 추체외로증상(extrapyramidal symptoms)이 덜 나타난다. 유효성은 두 약물이 정신분열증 및 우울증 보조치료제 영역에서 비슷하다.   아빌리파이는 개발 역사가 오래돼 소아에 대한 다양한 적응증을 갖고 있다. 조현병(13세 이상, 이하 국내 기준), 양극성장애 관련 조증 및 혼재삽화(10세 이상), 자폐장애 관련 과민증(6세 이상). 뚜렛장애(6세 이상) 등이다. 반면 렉설티는 이제 겨우 미국에서 소아 조현병(13세 이상)만 적응증을 획득했다. 아빌리파이의 우울장애 적응증은 소아에서 아직 허가되지 않았다.   두 약의 메타분석을 통한 간접 비교결과 유효성과 안전성에서 별반 다른 차이가 나타지 않았다. 직접 비교결과는 아직 없다.   아빌리파이는 우울증 및 자살성향 증가, 여러 정신분열증 약이 공통적으로 안고 있는 신경이완제 악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome) 및 지연성 운동이상증(Tardive Dyskinesia) 위험을 안고 있다. 치매성 정신 노인 환자에서 뇌졸중을 포함한 뇌혈관계 사고 발생 및 사망률을 증가시킬 위험성도 갖고 있다. 이밖에 고혈당, 당뇨병, 정맥혈전색전증, 체중증가, 불안증 등을 경미하게 초래할 수 있다.   국내에서 렉설티는 수출용으로만 2018년 2월 7일 허가가 났다. 더 나은 약효가 있음에도 아빌리파이 후속 제품으로 국내에 등판하지 않은 것은 명인제약, 대웅제약, 보령, 삼성제약, 한국파마, 파마사이언스, 신풍제약, 하나제약, 한미약품, 환인제약, 영진약품, 한국파비스, 유니메드, 산도스 등 국내 제약사들이 제네릭을 내놓았지만 아빌리파이의 시장점유율을 잠식하지 못한 탓이 크기 때문인 것으로 분석된다. 후발 제약사들이 맥을 못 추는데 굳이 마케팅 비용을 들여서 후속 신약을 들여올 이유가 없어서다.   한편으로는 브렉스피프라졸의 아리피프라졸 대비 유효성 우위가 확고하게 검증되지 않은 탓도 있는 것으로 보인다. 화학구조식이나 약물동태학적으로 브렉스피프라졸이 더 효과가 강하나 안전성 및 내약성에서 낫다고 주장하지만 임상적인 검증이나 1대1 비교는 아직 설익기 때문이다.   조현병 환자들은 왜 렉설티를 국내 시장에 내놓지 않느냐고 아우성인데 이에 대한 해명이나 언론보도는 아직 나온 게 없다. 기자도 한국오츠카제약에 전화로 물어봤으나 아직 타당성을 검토 중이란 대답만 얻었다. 

2022-09-23 12:56:52

“유방암 치료에서 가장 중요한 것은 환자를 얼마나 오래 생존하게 하냐는 것이다. 리보시클립은 3건의 3상 임상연구에서 일관된 전체생존기간(OS) 연장 혜택을 입증했다. 반면 다른 CDK4/6 억제제들은 유의미한 전체생존기간 연장을 입증하지 못했다.”    미국 매사추세츠종합병원(MGH) 유방암 센터 혈액내과·종양내과 데얀 유릭(Dejan Juric) 교수는 지난 2일 한국노바티스가 개최한 ‘키스칼리 미디어 에듀케이션 세션’에 참석해 키스칼리가 임상시험을 통해 입증한 전체생존기간 연장의 가치를 중점적으로 설명했다.   사이클린의존성키나제(cyclin-dependent kinase, CDK) 4·6 억제제는 내분비치료(호르몬억제제) 후에도 암이 진행된 HR 양성, HER2 음성 진행성·전이성 유방암 환자에 사용된다. 여기서 말하는 호르몬양성(HR양성)은 에스트로겐 수용체 양성 및 프로게스테론 양성을 말한다.   CDK4/6 억제제는 세포분화와 성장에 관여하는 단백질인 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 4와 6을 선별적으로 억제해 암세포 증식을 막는다. 화이자의 ‘입랜스캡슐’(Ibrance 성분명 팔보시클립, palbociclib), 한국노바티스 ‘키스칼리정’(Kisqali, 성분명 리보시클립, Ribociclib), 한국릴리 ‘버제니오정’(Verzenio 성분명 아베마시클립, Abemaciclib) 등이 3파전을 벌이고 있다.   HR 양성, HER2 음성 진행성·전이성 유방암은 전체 유방암 환자의 70%가량을 차지한다. 미국종합암네트워크(NCCN)는 내분비요법(스테로이드성 또는 비스테로이드성 아로마타제 억제제)을 이런 경우에 우선 적용토록 했으나 내성 발현이 대두되면서 지금은 CDK4/6 억제제, mTOR 억제제 등을 치료 옵션으로 제시하고 있다. 특히 CDK4/6 억제제는 내분비요법과의 병용 약제로 ‘Category 1’으로 설정해 최우선으로 권고하고 있다.   키스칼리는 MONALEESA-7, MONALEESA-3, MONALEESA-2 등 3건의 임상에서 늘어난 전체생존기간을 입증했다.   MONALEESA-7 임상은 폐경 전 및 폐경 이행기의 HR+/HER2- 진행성·전이성 유방암 환자 672명을 대상으로 진행된 3상 연구로, 키스칼리+내분비요법군(타목시펜+고세렐린 병용요법)과 내분비요법 단독투여군을 비교했다. 장기추적 결과, 키스칼리 병용군의 전체생존기간 중앙값(mOS)은 58.7개월로, 내분비요법 단독투여군 48.0개월 대비 10.7개월 연장했다.   MONALEESA-3 임상은 폐경 전 및 폐경 이행기의 HR+/HER2- 진행성·전이성 유방암 환자 726명을 대상으로 진행했다. 키스칼리+풀베스트란트(fulvestrant, 아스트라제네카 파슬로덱스주: 선택적 에스트로겐수용체분해제(Selective Estrogen Receptor Degrader, SERD)계열) 병용 투여군과 풀베스트란트 단독 투여군의 OS를 장기추적한 결과, 키스칼리 병용군은 67.6개월로, 단독군 51.8개월 대비 약 15.8개월 가량 연장했다.   MONALEESA-2 임상은 폐경 후 HR+/HER2- 진행성·전이성 유방암 환자 668명을 대상으로 진행했으며, 키스칼리+레트로졸(letrozole, 노바티스 페마라정 :아로마타제 저해제, AI) 병용군과 레트로졸 단독 투여군을 비교했다. 이 연구의 장기추적 결과 키스칼리 병용군의 OS는 63.9개월로, 대조군 51.4개월 대비 1년 이상 연장한 것으로 나타났다.   유릭 교수는 “유방암 치료에서 전체생존기간을 최대한 연장하는 게 가장 중요한 목표이며, 무진행생존기간(PFS)은 부수적인 지표”라며 “개인적으로 유방암 관련 임상시험을 지난 20년간 설계하고 진행하면서 OS 연장 효과를 입증한 것은 쉽지 않았고, 그런 의미에서 키스칼리의 연장 효과는 큰 의미를 지닌다”고 말했다. 그는 “리보시클립이 MONALEESA-2 임상에서 63.6개월의 OS를 보여줬는데, 유방암에서 전체생존기간 5년이라는 기준은 굉장히 중요한데 리보시클립이 처음으로 5년이라는 벽을 뛰어넘었다”라고 강조했다.   유릭은 자신이 근무하는 매사추세츠종합병원에서는 거의 리보시클립만을 처방하고 있다며 “객관적으로 수명 연장 효과가 입증된 리보시클립을 배제하고 OS 연장을 명확하게 입증하지 못한 다른 약을 설득할 방법이 없기 때문”이라고 말했다. 이어 뇌로 전이된 경우에서도 리보시클립을 적극적으로 사용한다고 덧붙였다.   데얀 유릭 교수는 “두 약제를 직접비교(head to head)하지 않고서 어떤 약제가 낫다고 단정적으로 말하기는 쉽지 않지만 실제 환자를 보는 종양 전문가 입장에서는 선택을 해야 한다”며 “그런데 리보시클립은 3건의 3상에서 OS 개선을 입증했고, 아베마시클립은 관련 임상이 1건 있으나, 팔보시클립은 OS 개선을 입증한 연구가 없다”고 지적했다.   팔보시클립은 레트로졸과의 병용요법을 평가한 PALOMA-1, PALOMA-2 임상에서 PFS 연장효과를 입증했으나 유의미한 OS 연장효과 확신에는 실패했다. 다만 PALOMA-3 임상시험에서 44.8개월(중앙값)의 추적관찰 결과 전체 치료의향집단(intent-to-treat, ITT)의 사전지정된 기준의 OS 차이가 통계적 유의성에 도달하지 못했으나, 병용요법이 과거에 내분비요법(ET)에 민감한 환자군의 OS를 10개월 연장하는 것으로 나타났다.   물론 레트로졸(단독요법 1차 치료제)의 OS 개선 효과가 33.3~34개월인 반면 풀베스트란트(동일 기준)는 54.1개월로 리보시클립이 병용 약제의 도움을 받은 측면을 감안해야 하지만 63.9~67.6개월이란 ‘마의 벽’(5년, 60개월)을 돌파한 것은 인정해줘야 한다는 게 유릭 교수의 견해다.   아베마시클립은 풀베스트란트와의 병용요법을 평가한 MONARCH-2 임상에서 OS가 46.7개월로 나타나 풀베스트란트 단독요법의 37.3개월 대비 뚜렷한 차이를 차이를 드러냈다.   아베마시클립은 물질의 구조적 특성 때문에 중추신경계 활성이 뛰어나 혈액-뇌장벽(BBB)을 넘어 목표물에 더 오래 머물 수 있다. 이는 뇌로 암이 전이된 환자에게 유익할 수 있다. 3등급 내지 4등급의 호중구감소증 및 백혈구감소증 부작용도 팔보시클립과 리보시클립에 비해 덜하다. 다만 설사 발생률이 팔보시클립과 리보시클립에 비해유의미하게 더 높았다. 복통 발생률도 더 높다.

2022-09-14 09:55:00

폼페병은 근육이 점차 약해지는 희귀질환이다. 리소좀 효소(lysosomal enzyme)인 산성 알파 글루코시다제(acid alpha-glucosidase, GAA)의 유전적 결핍 또는 기능장애로 인해 글리코겐 복합당이 골격근과 심근에 축적되면서 근육 약화, 호흡부전, 심부전으로 인한 조기사망을 유발한다. 현재 표준 치료법은 효소대체요법(ERT)이다.    미국에서 약 3500명의 사람에게 영향을 미치는 것으로 추산되는 희귀 유전질환이다. 영아기에 빠르게 발병하는 가장 심각한 형태의 질환인 영아 발병형 폼페병과 점진적으로 근육이 손상되는 후기 발병형 폼페병으로 나뉜다.   프랑스의 사노피(Sanofi)의 폼페병(Pompe disease) 파이프라인에 맞서려는 미국 아미커스테라퓨틱스(Amicus Therapeutics)의 행보에 차질이 빚어지고 있다.   아미커스의 신약후보물질은 ‘AT-GAA’(시파글로코시다제 알파+ 미갈라스타트, cipaglucosidase alfa and migalastat)로서 사노피의 ‘루미자임’(Lumizyme 성분명 알글루코시다제알파, alglucosidase alfa)와 경쟁했었다.   아미커스의 AT-GAA는 ‘루미자임’의 미국 지역 특허 만료를 노려 시장 진출을 꾀했다. 하지만 2021년 2월, 폼페병 환자를 대상으로 사노피의 루미자임과 비교한 3상 임상시험에서 1차 평가변수를 충족하지 못한 것으로 나타났다. 성인 폼페병 환자 123명을 대상으로 6분 걷기 테스트를 1차 평가지표로 사용했는데 AT-GAA는 투여 52주 시점에서 치료시작 시점보다 21m 더 걸을 수 있게 했다. 이는 알글루코시다제알파 투여군보다 7m 더 걸을 수 있는 것이지만 통계적 유의성을 확보하지 못했다.   이후 아미커스는 임상 데이터의 세부 사항을 수정해 다시 데이터를 분석한 결과 “명목상 통계적으로 유의미하다”는 결론을 내렸다.   이같은 결과를 바탕으로 아미커스는 FDA에 ‘AT-GAA’의 생물학적제제승인신청(BLA)를 신청했고, FDA는 이를 접수해 처방의약품신청자수수료법(PDUFA)에 따른 승인 여부 발표 시한을 올해 8월 29일로 정했다. 하지만 복합제의 특성상 FDA는 지난 5월 10일에 미갈라스타트의 신약승인신청(NDA)에 대한 심사기한은 8월 29일로 유지하되, cipaglucosidase alfa의 BLA에 대한 심사기한은 10월 29일로 재지정했다. 결국 두 물질의 복합제인 AT-GAA의 최종 승인 여부는 오는 10월 29일 결정될 전망이다.   ‘AT-GAA’는 재조합 알파글루코시다아제(rhGAA) 효소의 일종인 cipaglucosidase alfa(효소대체요법제, 코드명 ATB200)와 만노스-6-인산(M6P)의 일종인 미갈라스타트(AT2221)로 구성돼 있다. 참고로 미갈라스타트와 미글루스타트(miglustat, 대표 브랜드 Zavesca)는 다르다. 발음과 분자구조식이 유사하지만 미갈라스타트는 파브리병 치료제이고, 미글루스타트는 경증~중등도의 1형 가우셔병 치료제(Gaucher disease)다. 갈라폴드의 특허는 총 44개가 등재돼 2038년까지 지적재산권을 보호받을 수 있을 전망이다.   미갈라스타트의 상품명은 ‘갈라폴드’다. 미국에서 2004년 희귀의약품으로, 2019년 최초의 폼페병 대상 혁신치료제로 지정됐으나 아직 정식 허가가 나지 않은 상태다. 유럽에서는 2016년 5월 시판 승인이 나왔다.   유럽 의약품청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)는 2021년 AT-GAA의 폼페병 신약승인 신청서를 접수했으며, 승인 여부는 2022년말 결정될 예정이다. 이 회사는 중대한 전환점을 맞아 지난 8월 1일부로 CEO를 기존 존 크롤리(John F. Crowley)에서 브래들리 캄벨(Bradley Campbell)로 교체했다. 크롤리는 향후 2년간 집행이사회 회장을 맡고 이후에는 비상임 회장으로 전환된다.   사노피는 폼페병의 강자다. 효소대체요법제 ‘마이오자임’(Myozyme 성분명 alglucosidase alfa)은 2006년 FDA 최초의 폼페병 치료제(영아 발병형)로 승인됐다. 2010년 5월에는 동일 성분의 ‘루미자임’(Lumizyme)이 8세 이상 후기 발병형 폼페병 치료제로 승인받았다. 2014년 8월 1일에는 모든 연령의 폼페병 치료제로 확대 승인됐다.   이어 2021년 8월 6일에는 루미자임의 업그레이드 버전인 ‘넥스비아자임’(Nexviazyme, 아발글루코시다제-ngpt, avalglucosidase alfa-ngpt)이 후기 발병형 폼페병을 앓는 1세 이상 환자의 치료제로 FDA 승인을 얻었다. ‘루미자임’은 2020년 기준 11억1000만달러의 연 매출액을 기록한 블록버스터로, 2018년 미국에서 특허가 만료돼 바통을 이어받을 후속 제품이 필수적이었다.   반면 아미커스테라퓨틱스는 2013년 11월 20일 미국 칼리두스바이오파마(Callidus Biopharma)를 인수, 폼페병 효소대체요법 후보물질을 단숨에 확보했다. 인수 조건은 칼리두스 주주들이 아미커스 주식 1500만달러 어치를 받고, 폼페병 신약후보의 2상 통과 조건으로 최대 1000만달러의 마일스톤, 3가지 제품의 후기임상, 심사, 승인을 조건으로 최대 1억500만달러의 마이스톤을 지급받는 조건이었다.   이제 대결 구도는 사노피의 ‘넥스비아자임’과 아미커스의 ‘AT-GAA’이다. 넥스비아자임은 폼페병에서 핵심 경로인 만노스-6-인산(M6P) 수용체를 특이적으로 표적으로 하도록 만들어진 효소대체요법(ERT) 제제다. 즉 GAA 효소를 세포의 리소좀으로 운반하는 M6P 수용체에 작용해 기존 루미자임과 비교했을 때 M6P 수용체를 15배가량 증가시킨 것으로 나타났다. M6P 수용체 활성화로 GAA 효소의 원활한 기능을 기대할 수 있다. 세포의 효소 흡수를 높이고 근육 조직에서 개선된 글리코겐 감소율을 보였다.  

2022-09-01 10:23:36

역형성 림프종 인산화효소(anaplastic lymphoma kinase, ALK) 억제제는 넓게 보면  티로신키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor)에 속한다.  EML4-ALK 전좌(translocation)와 같은 ALK의 변이가 있는 종양에 작용하는 항암제다. 종양세포의 비정상적 성장에 관여하는 단백질을 억제하는 작용을 한다. 2번 염색체 EML4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4, 엑손 1~13 위치) 유전자와 ALK(엑손 20~29 위치) 유전자 일부가 서로 바뀐 환자에 ALK 억제제를 투여하면 치료반응률이 50~60% 이상으로 높다. EML4-ALK 융합유전자가 발현한 단백질 중 ALK 인산화효소(kinase)를 억제해 항암효과를 나타낸다. 현재 승인된 모든 ALK 억제제는 비정상적인 ALK 단백질의 ATP 포켓에 결합하여 에너지 대사를 차단, 비활성화하는 기전으로 작용한다. ALK 단백질에 티로신 키나제가 작용하면 ATP가 ADP로 전환되면서 인산(PO₄)이 떨어져나오고 에너지가 발생하면서 암이 촉진되는데 이를 억제하는 게  ALK 억제제다.ALK가 재배열된 비소세포폐암(NSCLC)의 대부분은 EML4-ALK 융합을 보유하고 있다. 2020년 현재 ALK 변이 양성 NSCLC에서 두 유전자의 융합 위치가 다른 92가지 이상의 융합 조합이 발견됐다. 융합된 위치에 따라 종양에 대한 치료반응과 환자의 예후가 달라질 수 있다. ALK 억제제는 크게 1세대, 2세대, 3세대로 나뉜다. 1세대 : 화이자의 ‘잴코리캡슐’(Xalkori, 성분명 크리조티닙, Crizotinib)크리조티닙은 2011년 8월 26일 동반진단과 함께 비정상 ALK 유전자가 있는 말기 비소세포폐암(NSCLC)에 투여되는 단일 경구약제로 승인받았다. NSCLC 환자의 약 1~7%는 ALK 유전자 이상을 갖고 있다.크리조티닙은 1세대 ALK 억제제이면서 ROS1 및 c-MET 억제제이기도 하다. 화이자는 잠재적인 c-MET 억제제로 크리조티닙을 연구하던 중 ALK 억제제로의 가능성이 알려지면서 화이자는 적응증 전환을 모색했다. 이후 4년이 지나 NSCLC 치료제로 정식 승인을 받았다. NSCLC 환자의 약 2~7%는 ALK 유전자 이상을 갖고 있다. ALK 유전자 변이는 EGFR과 마찬가지로 비흡연 여성 선암 폐암에서 흔히 발견되는데, 환자의 연령층이 비교적 젊은 게 특징이다. 크리조티닙의 효능은 승인 당시 3상 임상시험인 PROFILE 1007을 통해 입증됐다. 당시 표준요법 2차 치료제인 페메트렉세드 또는 도세탁셀 화학요법과 비교한 결과 크리조티닙은 90%에서 종양 안정화 또는 축소를 유도했다. 하지만 약물의 뇌 침투력 부족과 ALK에 대해 최적의 특이성을 갖지 못해 대부분(60~90%) 1년 이내에 약제에 내성을 갖는 게 한계다. 2019년 6월에 발표된 잴코리(1차 치료제)의 3상 임상연구 ‘PROFILE 1014’에 따르면 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 14.4개월, 전체생존기간(OS) 중앙값은 53.4개월이었다. 잴코리는 이어 2016년 3월 11일 ROS-1 양성 비소세포폐암 치료제로 두 번째 승인을 받았다. 세 번째는 ALK 양성 역형성대세포림프종(anaplastic large cell lymphoma, ALCL) 소아청소년 환자용으로 2021년 1월 14일 승인받았다. ALCL은 비호지킨림프종(NHL)의 드문 형태이며 젊은 NHL 환자의 약 30%를 차지한다. 또 젊은 사람들의 ALCL 환자의 약 90%가 ALK 양성이다. 2022년 7월 14일에는 ALK 양성 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 염증성근섬유모세포종(inflammatory myofibroblastic tumors. IMT)로 네 번째 적응증을 획득했다. 2세대 : 노바티스 ‘자이카디아’, 로슈 ‘알레센자’, 다케다 ‘알룬브릭’크리조티닙의 성공에도 불구하고 더 나은 뇌 침투력, 더 높은 ALK 특이성, 광범위한 내성 돌연변이 세트를 표적으로 하는 신약의 필요성 때문에 2세대 ALK 억제제가 개발됐다. 노바티스의 ‘자이카디아캡슐’(ZYKADIA, 성분명 세리티닙, ceritinib)이 2014년 4월 29일 전이성 비소세포폐암 치료제로 FDA 승인을 받았다. 이전에 크리조티닙을 투여받은 환자에 한해 2차 치료제로 승인받았다. 2017년 5월 26일에는 NSCLC의 1차 치료제로 적용 범위가 넓어졌다.첫 승인 당시 자이카디아는 3상 ASCEND-4 임상시험에서 1차 치료제로서 화학요법에 비해 우수한 뇌 투과성과 유의한 무진행생존기간(PFS) 이점을 입증했다. 허가 당시 전체생존기간(OS) 중앙값은 29.3개월(95% 신뢰구간 추정치), 무진행생존기간 중앙값은 16.6개월(실측치)였다.2021년 12월에 나온 세리티닙(1차 치료제)의 ALK 양성 비소세포폐암 환자에 대한 자료는 전체생존기간 중앙값이 14.9개월이었다. 임상시험이 아닌 임상현장에서 실제 데이터여서 더 짧게 산출됐다. 세리티닙과 알렉티닙(alectinib)을 비교한 이 임상에서 알렉티닙은 29.1개월로 더 오래 살았다.자이카디아는 타깃인 ALK 인산화효소 결합력이 잴코리 대비 20배 강하다. L1196M·G1269A 등 잴코리에 내성을 보이는 ALK 유전자 돌연변이가 있어도 효과적으로 작용한다. 임상연구 결과 잴코리보다 혈액·뇌장벽(Blood Brain Barrier, BBB) 투과율이 높아 일부 뇌전이 환자에서 종양 크기를 줄였다.로슈의 ‘알레센자캡슐’(ALECENSA, 성분명 알렉티닙, alectinib)은 2015년 12월 11일 크리조티닙으로 투여를 진행한 환자의 ALK 양성 비소세포폐암의 2차 치료제로 가속승인을 받았다. 2017년 6월 11월 6일엔 ALK 양성 NSCLC의 1차 치료제로 정식승인을 받았다. 알레센자는 세리티닙과 마찬가지로 우수한 뇌 투과율과 높은 반응률을 입증했다. 1차 화학요법 및 1차 크리조티닙에 대해 각각 분명한 이점을 입증했다. 크리조티닙과 비교한 3상 ALEX 임상(정식 승인 기준)에서 PFS 중앙값은 25.7개월로 크리조티닙 투여군의 10.4개월에 비해 압도적이었다. 2020년 5월에 도출된 전체생존기간 중앙값은 48.2개월로 크리조티닙의 23.3개월을 제압했다. 일본 다케다가 아리아드파마슈티컬스(Ariad Pharmaceuticals)를 2017년 2월에 완수하면서 획득한 ‘알룬브릭정’(Alunbrig 성분명 브리가티닙 Brigatinib)은 최신 2세대 ALK 억제제로서, EGFR 변이 억제제이기도 하다. 2017년 4월 ALK 양성 NSCLC 적응증으로 FDA 가속승인을 받았다. 당시 브리가티닙은 크리조티닙 투여 후 질병이 진행된 ALK 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 2상 임상시험에서 53%의 객관적반응률(ORR)을 보였다. 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 16.7개월이었다.브리가티닙은 알렉티닙에 대해 내성을 보이는 G1202R 돌연변이 등 일부 내성 돌연변이에 대해 억제 활성을 보이는 한편 효과가 알렉티닙과 매우 유사하다. 또 세툭시맙(cetuximab)이나 파니투무맙(panitumumab)과 같은 항 EGFR 항체와 병용하면 EGFR C797S 돌연변이에 의해 나타나는  아스트라제네카의 ‘타그리소정’(Tagrisso 성분명 오시머티닙 Osimertinib)에 대한 내성을 극복할 수 있다. 알룬브릭은 1차 치료제로서 2021년 9월 발표된 3상 ALTA-1L 임상시험의 BIRC(Blinded Independent Review Committee, 맹검독립평가위원회) 기준 최종 결과 무진행생존기간 중앙값이 24개월이었다. 크리조티닙의 11.1개월의 2배 이상이었다. 3년 PFS 달성률은 각각 43% 대 19%로 비슷한 경향을 보였다. 브리가티닙은 크리조티닙 대비 질환 진행과 사망 위험을 약 52% 낮췄다. 전체생존기간 중앙값은 두 그룹 모두 도달하지 못한 상황에서 뇌전이 환자에서 브리가티닙의 이점이 두드러졌다. ALK 양성 NSCLC의 핵심적 미충족 의료수요인 뇌전이에서도 임상 시작부터 뇌전이가 있는 모든 환자에서 두개내 질환 진행 또는 사망 위험을 약 71% 낮췄고, 두개내 무진행생존기간(icPFS) 중앙값은 브리가티닙 투여군이 24개월로 크리조티닙 잴코리 5.5개월보다 길었다.특히 브리가티닙은 EML4-ALK 변이와 TP53 돌연변이에 상관없이 크리조티닙에 비해 월등한 뇌전이 억제 효능을 보였다. 새로운 2차 ALK 돌연변이 진행도 브리가티닙 투여군에서는 드물게 나타났다. EML4-ALK 변이와 TP53 돌연변이는 PFS를 단축시키는 주범이다. 3세대 : 화이자의  ‘로비큐아정’(LORVIQUA, 성분명 로라티닙 lorlatinib)화이자의 로라티닙은 최초의 3세대 ALK 억제제로서 1세대 또는 2세대 억제제 투여 후에도 진행한 ALK 양성 NSCLC에 대한 2차 및 3차 치료제로서 2018년 11월 2일 FDA 가속승인을 받았다. 미국, 캐나다, 일본 내 브랜드명은 ‘로브레나’(Lorbrena)이고 유럽 등 기타 지역은 로비큐아다.  로라티닙의 거대고리(macrocyclic) 구조는 가장 불응성인(recalcitrant) 저항성 돌연변이를 다루기 위해 특별히 설계됐다. 그러나 여전히 대부분의 종양은 결국 다양한 메커니즘, 예컨대 2개 또는 3개의 변이가 동시에 나타나는 복합돌연변이(compound-mutation) 또는 c-MET 경로와 같은 대체 경로의 활성화를 통해 내성을 발생시키고 있다. 로비큐아는 내성 변이에 대한 효능을 유지하며 혈액뇌장벽(blood-brain barrier, BBB)을 통과하도록 개발돼 이전 ALK 저해제에 대한 내성이 발생한 환자와 뇌전이 환자에게 효과를 보이며 1일 1회 경구 투여로 복용편의성을 개선했다. 2세대 ALK 저해제 치료 이후에도 질병이 진행됐으나 치료 옵션이 부족했던 ALK 양성 진행성 비소세포폐암 환자에게 유용한 치료옵션이다. 로비큐아는 2세대 ALK 저해제를 포함한 1개 이상의 ALK 저해제 치료 경험이 있는 ALK 양성 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 2상 임상에서 1차 평가지표인 객관적반응률(ORR)은 47%, 두개내 객관적반응률은 63%로 나타났다.중추신경계 병변이 있는 환자에 대한 두개 내 반응기간 중앙값은 14.5개월로 분석 시점 51명 중 37명(73%)에서 반응이 지속됐다. 특히 로비큐아에 대한 객관적 반응과 두개 내 반응은 모두 빠르게 시작돼 첫 번째 종양 반응까지의 시간 중앙값과 첫 번째 두개 내 반응까지의 시간 중앙값은 각각 1.4개월이었다.로비큐아의 안전성 프로파일은 이전의 1상 연구에서 보고된 데이터와 유사했으며, 일반적으로 관리 가능한 경증~중등도 수준의 이상반응이 보고됐다. 고콜레스테롤혈증과 고중성지방혈증이 로비큐아와 관련된 가장 흔한 이상반응으로 나타났으나 용량조절 및 지질저하요법을 통해 관리할 수 있었다. 로비큐아는 2021년 3월 3일 3상 CROWN 임상을 바탕으로 FDA로부터 1차 치료제로 승격됐다. 이 임상에서 로라티닙은 과거에 치료받은 적이 없는 ALK 양성 NSCLC에서 암 진행 또는 사망 위험이 크리조티닙 대비 72% 감소했다. 뇌영상을 기반으로 측정 가능한 뇌 전이가 있는 환자에서 로라티닙 투여군(17명)은 두개 내 객관적반응률(IC-ORR)이 82%였던 반면 크리조티닙 투여군(13명)은 23%에 불과했다. 2022년 4월에 나온 후향적 연구에 따르면 진행성 NSCLC에서 로라티닙을 다른 ALK 억제제 투여 후에도 계속 치료하는 것이 임상적으로 유익한 것으로 나타났다. 2상(NCT01970865) 연구에서 과거에 1세대 크리조티닙만 치료했던 군(A그룹), 1개 이상의 2세대 ALK-억제제를 투여한 군(B그룹)을 대상으로 로라티닙 계속 투여(lorlatinib beyond progressive disease, LBPD)의 유익성을 검증했더니 치료지속기간 중앙값은 LBPD의 경우 32.4개월(A군), 16.4개월이었다. 반면 LBPD를 하지 않은 경우에는 각각 12.5개월, 7.7개월로 감소했다. 전체생존기간 중앙값은 LBPD의 경우 24.4개월(A군, 추정치), 24.4개월(B군, 실측치)이었다. 비(非) LBPD의 경우 통틀어 14.7개월에 머물렀다. LBPD의 경우 진행 후 생존기간(overall survival postprogression, Post-progression survival (PPS): 치료 도중 암이 진행한 뒤의 생존기간)은 14.6개월(A군, 추정치), 8개월(B군, 추정치)로서 비(非) LBPD 그룹의 5.3개월보다 길었다. 이는 1세대 치료 후 바로 3세대로 옮기는 게 2세대를 거쳐 3세대로 치료하는 것보다 생존기간을 더 연장시키는 데 유익한 것으로 해석될 수 있다. 일부 전문가들은 2세대 치료제를 1차 치료제로 먼저 써서 최대한 PFS를 연장한 뒤에 내성이 생긴 경우 3세대 치료제로 전환하는 것이 OS를 최대한으로 확보하는 방법이 될 수 있다고 제언하고 있다. 로라티닙 이후에는 PD-1 억제제나 PD-L1 억제제 같은 면역관문억제제에 기대를 걸어볼 수 있다. 

2022-08-31 15:41:39

미국에선 의사들의 65% 이상이 우울증에 1차 약제로 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI, Selective serotonin reuptake inhibitor)나 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI, Serotonin Noerpinephrine Reuptake Inhibitor)를 처방하지만 약을 받은 모든 환자에게 약발이 먹히는 것은 아니다.  우울증 가운데 기존 약물에 저항을 보이는 것을 치료내성우울증(treatment-resistant depression, TRD)이라 하며 불응성 우울증(refractory depression)이라고 한다. 미국 통계에 따르면 전체 주요우울증 환자의 30.9%, 전체 성인인구의 1.1%가 TRD를 갖고 있다. TRD에는 SSRI 제제와 SNRI 제제를 복합하거나, 이 계열이 아닌 다른 기전의 약물의 쓰는 게 원칙이다. SSRI 제제를 쓴다면 필수적으로 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루옥세틴(Fluoxetine), 서트랄린(sertraline) 등을 포함하고 다른 계열 약을 복합한다.SNRI 제제를 쓴다면 데스벤라팍신(desvenlafaxine), 둘록세틴(duloxetine), 레보밀나시프란(Levomilnacipran), 벤라팍신(venlafaxine) 등을 포함하고 다른 계열 약을 병용한다.노르에피네프린·도파민 재흡수 차단제(NDRIs)인 부프로피온(bupropion)이나 빌라조돈(vilazodone), 볼티옥세틴(vortioxetine)과 같은 독특한 기전을 가진 항우울제로 바꿔보기도 한다. 빌라조돈은 기전은 세로토닌 수송체를 억제해 세로토닌성 경로를 통한 세로토닌 방출을 향상시키고(SSRI와 기전 유사), 동시에 세로토닌(5-HT 1A) 수용체를 부분적으로 자극하는(불안완화제인 buspirone과 기전 유사) 기전을 갖고 있다. 볼티옥세틴 역시 빌라조돈과 유사하게 세로토닌 수용체 활성을 조절하고 세로토닌 수송체(Serotonin Transporter)에서의 세로토닌 재흡수를 저해하는 등 상호 보완적인 두 가지 메커니즘으로 작용한다.조현병(정신분열증) 치료제인 △아리피프라졸·Aripiprazole(도파민 D2와 5-HT1A 수용체 부분효능제 + 5-HT2A 수용체 길항제 복합작용: 대표상품명 아빌리파이·Abilify) △브렉스피프라졸·brexpiprazole (도파민D2 수용체 부분 효능제: 상품명 렉설티·Rexulti) △쿠에티아핀·quetiapine(도파민 D2 수용체 길항제 + 5-HT2 수용체 길항제 복합작용: 상품명 세로켈서방정·Seroquel XR) 등은 치료저항성 우울증에 대해 항우울제에 추가하는 요법제로 FDA 승인을 받았다.조현병 및 양극성장애(조울증) 치료제인 올란자핀(olanzapine, 상품명 Zyprexa)과 플루옥세틴(fluoxetine)을 복합한 ‘심비악스(Symbyax)’는 치료저항성 우울증의 급성 치료제로 FDA 승인을 얻었다. 최신약인 얀센의 비강용 스프레이 형태의 항우울제인 ‘스프라바토나잘스프레이’(SPRAVATO nasal spray, 성분명 에스케타민, esketamine)가 추천되기도 한다. 효과가 빠르며 기분장애와 관련된 염증을 낮출 수 있는 게 장점이다.이 약은 ‘물뽕’이라고 불리던 마약에 포함된  케타민(ketamine)의 분자 구조를 변형시킨 에스케타민이 주성분이다. 케타민은 일명 ‘버닝썬 게이트’에 등장하는 클럽 버닝썬에서 유통되며 유명해졌다. 이 약물은 1970년 FDA의 승인을 받은 환각 증상을 유발하는 해리성 마취제(dissociative anesthesia, 통증은 사라지고 의식도 없어지지만 겉으로는 눈을 뜬 듯한 모습을 보임)다. 케타민과 에스케타민은 뇌의 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체(글루마테이트 수용체)를 차단하여 뇌에서 가장 풍부한 화학 메신저인 글루타메이트 수치를 증가시킨다. NMDA 수용체를 차단하면 AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, 글루타메이트를 흉내냄) 수용체가 활성화돼 뇌 세포가 새로운 경로를 따라 서로 소통하는 데 도움이 되는 분자를 방출한다. 시냅스 생성으로 알려진 이 과정은 기분, 사고방식, 인지에 영향을 준다. 케타민은 R체와 S체가 혼합된 라세미 혼합물이다. 경구 투여 시 너무 빨리 대사돼 효과가 감소하기 때문에 일반적으로 정맥주사로 투여한다. 이에 비해 에스케타민은 S체 케타민만을 집약한 물질로 비강 투여를 통해 빠르고 효과적으로 우울증을 개선할 수 있다. 스프라바토는 2019년 3월 5일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 최소 2개 이상의 다른 경구 항우울제에 적절히 반응하지 않는 성인의 중등도~중증 주요우울장애(치료저항성 우울증) 치료제로 승인받았다. 또 급성 자살사고 또는 자살행동이 있는 주요우울증(major depression with suicide ideation or behavior, MDSI) 환자에서 빠른 증상 개선이 요구될 때 투여한다. 다른 경구 항우울제와 병용 투여한다. 스프라바토는 미국에서 십수년 만에 허가된 새로운 성분의 항우울제다. 기존에 유통되던 항우울제 푸로작은 세로토닌을 고농도로 유지하는 과정에서 효과가 나타나기까지 다소 시간이 걸렸지만 스프라바토는 뇌세포를 즉각적으로 회복시켜 빠르면 투여 후 수 시간 뒤 우울증이 개선된다. 흡수속도가 빠를 뿐만 아니라 비침습적이고 감염이 거의 없으며 간 손상이 적은 것도 장점이다.하지만 마약으로 사용됐을 만큼 환각이 강해 FDA는 스프라바토를 허가하면서도 사용과 배포를 엄격하게 제한했다. 이 약은 허가받은 진료실에서 의사가 지켜보는 가운데 흡입해야 하고, 유체이탈·환각 등의 부작용이 있는 만큼 투여 후에도 2시간 이상 의사가 환자를 관찰해야 한다. 비싼 가격, 의료진이 있는 환경에서만 투여할 수 있는 점, 65세는 투여가 불가능한 점은 이 신약이 가진 한계다. 이런 약물들에도 불구하고 TRD는 사실상 난치가 아닌 불치의 영역으로 아직 남아 있다. 

2022-08-05 10:17:04

면역글로불린A신병증(Immunoglobulin A nephropathy, IgAN)은 신장 사구체에 면역글로불린A(IgA)를 주로 하는 면역복합체의 침착이 특징적으로 나타나는 자가면역성 신장질환이다. 사구체신염 중에서 가장 흔하다. 아동기 후기나 젊은 성인에게 주로 발병한다.  IgA신증(Berger’s disease)은 사구체신염 중 증식성(proliferative)에 속한다. 염증성 신장세포 수가 증가하며 일반적으로 혈뇨, 핍뇨, 고혈압, 신염증후군 등과 함께 나타난다. 신염증후군은 사구체 내벽세포의 염증손상이 상피장벽을 파괴해 혈뇨가 보이게 한다. 동시에 메산지움세포(mesangium 신장사구체 모세혈관 지지조직)의 증식이 신장혈류 감소를 초래해 종국엔 핍뇨로 이어진다. IgAN은 정기검진 중 혈뇨나 단백뇨가 있을 때 종종 감지된다. 의사가 신장에 문제가 있다고 판단하면 추가 신장기능 검사를 위해 24시간 소변검사를 시행할 수 있다. 혈액검사에서도 노폐물인 크레아티닌(creatinine)의 농도가 증가하면 더 확실하게 IgAN을 의심할 수 있다.확진은 신장 생검으로 특수 바늘로 신장 조직의 작은 조각을 추출하고 메산지움에 IgA가 침착됐는지 형광 현미경 검사로 확인하게 된다. 추가로 특수조영제인 방사성 요오드 아이오탈라메이트(Iothalamate)를 투입해 신장이 노폐물을 얼마나 잘 걸러내는지 파악할 수 있다.IgA신병증에 대한 치료법은 없으며 약물을 통해 질병 진행을 늦추고 증상을 관리할 수 있다. 하지만 신장기능의 점진적 감소는 불가피하며, 상당수는 약물요법이 잘 통하지 않아 상대적으로 이른 시기에 중증 합병증에 걸리거나 사망할 수 있다. IgAN의 고식적 약물치료IgAN의 증상 악화를 막는 고식적 약물치료로는 고혈압 치료제, 오메가-3 지방산, 면역억제제, 스타틴 계열 고지혈증 치료제, 이뇨제 등을 투여하는 것이다. 그러나 언젠가는 신장투석이나 신장이식이 필요하며 그 시기를 약물치료를 통해 최대한 늦추는 게 관건이다.신장병은 곧 사구체신염 … 완치제 없는 약물치료의 한계고혈압약안지오텐신전환효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신수용체차단제(ARB)를 복용하면 혈압을 낮추고 단백질의 소변 누출을 줄일 수 있다. 1차적으로 ACE억제제를, 2차적으로 ARB를 투여한다.사구체신염에 고혈압이 동반되면 만성신부전으로 빨리 진행하기 때문에 고혈압약을 써야 한다. 이완기 혈압을 80mmHg 이하로 유지하는 게 필요하다. 수축기 혈압의 목표는 나이나 혈관 상태에 따라 달라진다. 오메가-3 지방산식이 생선기름 보충제를 통해 섭취할 수 있는 오메가-3 지방산은 유해한 부작용 없이 사구체의 염증을 감소시킬 수 있다. 그러나 별 도움이 되지 않는다는 연구결과도 꽤 있어 더 많은 연구가 필요하다. 하지만 생선어유를 비롯해 호두, 카놀라오일, 아마씨 등을 통한 오메가-3 지방산 섭취는 부작용을 일으킬 가능성이 매우 낮기 때문에 치료적 이점에 상관없이 섭취를 권하는 의사가 많다. 면역억제제특수한 경우 프레드니손(prednisone)과 같은 코르티코스테로이드 약물과 면역 반응을 억제하는 기타 강력한 약물(immunosuppressants, 면역억제제)이 면역체계가 사구체를 공격하는 것을 막을 수 있다. 하지만 스테로이드나 면역억제제는 고혈압, 고혈당, 감염 위험 증가와 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.스타틴 계열 고지혈증 치료제콜레스테롤 수치가 높으면 콜레스테롤 저하제를 이용해 이를 낮춤으로써 신장 손상의 진행을 늦출 수 있다.이뇨제이뇨제는 혈액에서 여분의 체액을 제거하는 데 도움이 된다. 이는 혈압을 조절하는 데 기여한다. IgAN 치료 신약 및 신약후보물질칼리디타스테라퓨틱스의 ‘타페요’(미국명), ‘킨페이고’(유럽명) 스웨덴 스톡홀름의 칼리디타스테라퓨틱스(Calliditas Therapeutics)가 개발한 부데소나이드(budesonide) 성분의 IgAN 치료제인 ‘타페요’(Tarpeyo)는 2021년 12월 16일 미국에서, ‘킨페이고’(Kinpeygo)는 2022년 7월 15일 유럽에서  원발성 면역글로불린A신병증 치료제로 각각 시판 승인을 획득했다. 소변 단백질/크레아티닌 비율(urine protein-to-creatinine ratio, UPCR) 1.5g/gram 이상이고 빠르게 질병이 진행될 위험이 있는 성인의 IgAN 치료제로 허가받았다. 각각 미국과 유럽에서 최초이자 유일하게 승인된 IgAN 전문 치료제다. 이 약물은 강력한 글루코코르티코이드 활성과 약한 미네랄 코르티코이드 활성을 갖는, 국소 항염증 작용의 스테로이드인 부데소나이드가 위에서는 녹지 않고 대부분의 페이어스패치(Peyer’s patch: 소장을 둘러싼 점막의 림프계 여포 소기관)가 집중돼 있는 회장(回腸)에 도달해야만 지속적으로 방출되도록 설계된 특수 경구용 제제다.이 약 16mg을 1일 1회 복용한 환자군은 9개월 치료 이후 단백뇨가 기준치 대비 31%가량 통계적으로 유의하게 감소했고 이에 비해 위약군은 5% 감소했다. 또한 9개월 치료 이후 이 약물 16mg 1일 1회 투여는 위약 대비 eGFR에 대해 통계적으로 유의하고 임상적으로 관련 있는 7%의 비교우위가 있는 치료 혜택을 제공했다.트래비어테라퓨틱스 ‘스파센탄’미국 캘리포니아주 샌디에이고의 트래비어테라퓨틱스(Travere Therapeutics)의 IgAN 신약후보물질 스파센탄(sparsentan)이 2022년 5월 16일 미국 식품의약국(FDA)으로부터  ‘우선심사’ 대상으로 지정됐다. 같은 해 11월 17일까지 승인 여부가 결정난다. 승인된다면 FDA 사상 최초의 비(非) 면역억제제 계열 IgAN 치료제가 된다. 스파센탄은 엔도텔린 안지오텐신 수용체 길항제(Dual Endothelin Angiotensin Receptor Antagonist, DEARA)로서 엔도텔린A 수용체(ET AR)와 안지오텐신 II 아형 1 수용체(AT 1R)를 이중 선택적으로 표적으로 한다. 전임상시험 데이터에 따르면 희귀 만성 신장질환에서 엔도텔린 A형 및 안지오텐신 II형 1형 경로를 모두 차단하면 단백뇨가 감소하고 족세포(podocyte)가 보호되며 사구체경화증 및 간세포(mesangial cell) 증식이 방지된다. 스파센탄은  IgAN 관련 임상 가운데 최대 규모인 3상 ‘PROTECT’ 임상시험에서 단백뇨 감소 효과를 입증했다. 총 404명의 지속성 단백뇨 환자들을 대상으로 유효성을 평가한 결과 스파센탄은 대조약으로 사용된 ‘아프로벨정’(이르베사르탄, irbesartan)에 비해 사전에 규정된 임시 1차 유효성 평가지료를 충족했다. 치료 36주차에 스파센탄 투여군은 착수시점과 비교했을 때 단백뇨가 평균 49.8% 감소해 이르베사르탄 대조군의 15.1%를 압도했다. 안전성과 내약성도 양호했다. 스파센탄은 IgAN 및 국소분절사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS) 치료제로 미국과 유럽에서 희귀의약품으로 지정받았다. 현재 FSGS 치료를 위한 3상 DUPLEX 임상도 진행 중이다. 로슈 및 아이오니스의 안티센스 유전자치료제 ‘IONIS-FB-LRx’스위스 로슈는 2022년 7월 11일 미국 아이오니스파마슈티컬스(Ionis Pharmaceuticals)로부터 IgAN 치료 안티센스 의약품 후보물질인 IONIS-FB-LRx의 글로벌 라이선스를 총 5500만달러에 도입키로 했다. IgAN 관련 2상 임시 데이터가 긍정적이어서 또 다른 노인성황반변성 관련 GOLDEN 2상 결과가 이를 뒷받침할 경우 사들인다는 조건이다. IONIS-FB-LRx은 아이오니스의 독보적 리간드 접합 안티센스(LIgand-Conjugated Antisense, LICA) 기술 플랫폼을 바탕으로 창제됐으며, IgAN를 포함한 여러 보체매개질환에서 보체인자 B 생성을 감소시키도록 설계됐다.IONIS-FB-LRx는 최근 발표된 2상 임상시험(NCT04014335) 결과를 통해 29주차 평가시점에서 24시간 요단백 수치가 기저치 대비 개선돼 1차 평가지표를 충족시켰음을 입증했다. 양호한 안전성 및 내약성 프로파일도 확인됐다. 아이오니스 임상개발부 총괄 마이클 맥칼렙(Michael McCaleb) 박사는 “IgAN 같은 난치성 질환의 근본 원인을 효과적으로 표적으로 삼을 수 있는 아이오니스의 안티센스 의약품 효과를 재확인했다”며 “2상 결과는 IONIS-FB-LRx가 IgAN 환자의 소변 내 보체 및 단백질 수치를 감소시킨다는 초기 임상 증거를 제공한다”고 말했다.노바티스의 보체B인자 억제제 ‘입타코판’노바티스의 ‘입타코판’(Iptacopan, LNP023)은 동종 계열 최초의 고도 선택성 보체인자B 억제제다. 2020년 12월 16일 FDA로부터 발작성야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH)에 대한 혁신치료제, C3사구체병증(C3 glomerulopathy, C3G)에 대한 희귀소아질환 치료제로 지정받았다.C3G는 희귀 신장질환으로 예후가 좋지 않고 미충족 의료수요가 심각하며 젊은 환자에서 주로 나타난다. 이타코판은 보체매개질환에서 최초의 경구치료제(하루 두 번 복용)가 될 가능성이 있으며 보체인자B 억제제로서 보체 시스템의 대체경로를 통해 이런 작용을 표출함으로써 질병 치료를 모색한다. 이타코판은 PNH, C3G뿐만 아니라 IgAN), 비정형 용혈성 요독증후군 (atypical hemolytic uremic syndrome, aHUS) 및 막성신증(membranous nephropathy MN)을 포함한 여러 다른 희귀 신장질환에 대해서도 임상개발이 이뤄지고 있다. 과거에 보체치료제로 치료받은 경험이 없는 환자를 대상으로 이들 임상이 진행 중이다. IgAN에 대한 3상 임상은 지난해 하반기에 시작돼 더디게 진행 중이다. 유럽에서는 IgAN에 대해 희귀의약퓸으로 지정돼 제한적으로 쓰이고 있다. 오메로스의 ‘나르소플리맙’미국 동부 워싱턴주 시애틀 소재 오메로스(Omeros Corporation, 나스닥 OMER)의 MASP-2(mannan-binding lectin-associated serine protease-2)를 억제하는 인간 단일클론항체인 나르소플리맙(narsoplimab)은 2021년 11월 5일 IgAN 2상 결과를 발표했다. 이 시험에서 나르소플리밥을 투여한 치료는 전례없는 단백뇨 중앙값의 64.4% 감소를 이끌어냈다. 최장 35개월의 장기 추적관찰 결과 추정 사구체여과속도 (eGFR)의 감소율이 현저하게 느려졌음을 보여줬다. 즉 단백뇨의 64.4% 감소는 표준치료에 비해 신장투석으로 진행하는 기간을 41.6년 지연시킬 것으로 예측됐다. 다른 회사들이 eGFR에 대해 최대 1년간의 추적 관찰 데이터를 보고한 반면, IgA신증에서 이처럼 장기적으로 eGFR이 안정화될 수 있다고 보고한 것은 이번이 처음이다. 나르소플리맙은 3상 ARTEMIS-IGAN 임상을 진행 중이다.영국 라이세스터(Leicester) 의대 신장내과 교수인 조나단 바랫(Jonathan Barratt)은 “장기적인 데이터는 IgAN 환자의 향후 관리에서 렉틴(lectin) 경로 억제가 핵심적인 역할을 한다는 것을 깊게 지원하며, 진행 중인 ARTEMIS-IGAN 3 상 임상시험의 결과를 매우 기대하게 한다”고 말했다. 이어 “이번 데이터에서 가장 놀라운 점은 십 년 이상 IgAN을 앓고있는 진행성 신부전 및 중증 단백뇨 환자에서 볼 수 있었던 치료 반응이 초기에 덜 진행된 질병을 앓고 있는 환자와 유사하다는 것”이라며 “이는 신경원(nephron)의 다른 부분(segment)에서 렉틴 경로 활성화를 억제하는 나르소플리맙의 효능을 대변하는 것이라고 생각한다”고 덧붗였다.바랫 교수는 “이는 초기 IgAN에서는 사구체 보세 활성화가가 질병 악화에 우세한 역할을 하는 반면 보다 진행된  IgAN에서는 콜렉틴-11(collectin-11)을 통해 매개되는 세뇨관 간질성 구획(tubulointerstitial compartment)에서의 렉틴 경로 활성화가 중요하다는 의미”라며 “나르소플리맙은  IgAN뿐만 아니라 모든 단백뇨 신장질환의 치료에 영향을 미치는 병리학적 경로를 모두 표적화하는 데 효과적인 것으로 보인다”고 추정했다. 이밖에 미국 캘리포니아주 브리즈번(Brisbane) 소재 베라테라퓨틱스(Vera Therapeutics)는 BLyS 및 APRIL 등 두 개의 표적을 차단하는 융합 단백질인 아타시셉트(atacicept)로 2b상 평가를 진행 중이다.올해 4분기에 예비 결과가 나올 것으로 예상된다.시애틀에 본사를 둔 치눅테라퓨틱스(Chinook Therapeutics)는 엔도텔린수용체A형의 선택적 길항제인 아트라센탄(atrasentan)으로 3상을 진행 중이다. 애브비로부터 도입한 이 소분자물질은 신장의 염증 및 섬유화 촉진과 관련된 단백질인 엔도텔린을 차단하도록 설계됐다. 신장을 더 건강하게 유지하는(사구체 악화를 지연시키는) 생활습관 혈압을 낮춘다(혈압약을 복용하고 수시로 혈압을 잰다)염분 섭취를 제한한다.과체중을 감량한다.적당한 신체활동을 한다.알코올 섭취를 줄인다.단백질을 적게 먹는다. 콜레스테롤 수치를 낮춘다. 

2022-07-21 14:02:41

여름철에 생기기 쉬운 피부질환이나 경우에 따라서는 성병이기도 한 게 옴(mite)과 이(lice)다. 옴은 옴진드기에 의해 감염돼 생긴다. 이는 크게 머릿니(Head lice), 몸니(Body lice), 사면발니(Pubic lice, Crabs, phthiriasis, phthiriasis pubis, 사면발이는 틀린 맞춤법)로 나뉜다, 모두 이과(Pediculidae)에 속하지만 세부 종은 다르며 치료는 동일하다. 이와 옴의 약물치료는 대등소이하다.    3가지 피부기생충 ‘이’는 어떻게 다를까요   머릿니(학명 Pediculus humanus capitis)는 의사가 육안이나 확대경, 또는 우드라이트(Wood’s light)라는 특수조명을 통해 판별한다. 우드라이트는 이를 옅은 파란색으로 보이게 한다.   머리카락이나 두피에서 살아있는 이의 유충이나 성충이나 성인의 이가 발견되거나, 또는 두피의 6mm 이내의 모간(毛幹, hair shaft)에서 하나 이상의 서캐(이의 알, nits)가 보이면 머릿니로 진단할 수 있다.   몸니(학명 Pediculus humanus humanus, 또는 Pediculus humanus corporis)는 환자의 옷 이음새나 침구에서 알이나 기어다니는 이가 발견되면 진단할 수 있다. 피부의 몸니가 먹이를 찾아 기어가는 것을 볼 수 있다.   사면발니(학명 Pediculosis pubis)는 음모, 가슴털, 눈썹, 속눈썹 등 거친 털의 다른 부위에서 움직이는 이 또는 서캐가 보일 때 진단할 수 있다.   이들 이는 편모가 달려 있으며 모발, 음모, 피부에 기생하면서 피를 빨아먹고 산다. 모두 피부밀접 접촉 또는 성교를 통해 감염된다. 수건, 의료, 침구류를 통해 전염되기도 하지만 주된 감염 경로는 아니다.   사면발니는 한번의 성관계만으로도 감염될 정도로 전염성이 강하다. 감염 후 5일 정도 지나면 음모 가려움증과 청색 또는 회색의 작은 반점이 드러난다. 가렵다고 심하게 긁으면 피부 상처와 함께 2차 감염이 우려되므로 주의한다. 사면발니 감염자의 30%는 다른 성병을 갖고 있다는 통계가 나와 있다. 옴과 사면발니를 가진 사람은 배우자 또는 파트너와 함께 치료하고 다른 성병은 없는지 체크해볼 필요가 있다.   머릿니 약물치료   머릿니는 퍼메트린 함유 샴푸로 감아주거나 국소외용제 형태로 발라준다. 일부 머릿니는 퍼메트린에 내성을 갖기도 한다. 미국에서는 이럴 경우 이버멕틴 함유 로션을 성인 및 6개월 이상의 어린이에게 사용하도록 허가했다. 마른 모발에 1회 도포 후 10분 후에 물로 헹궈주면 된다. 이버멕틴은 눈 자극, 피부 발적, 비듬, 피부 건조, 작열감 등의 부작용이 있다.   이버멕틴 경구약은 8일 간격으로 두 번 복용한다. 체중이 15kg 이상이어야 하며 부작용으로 메스꺼움과 구토가 나타난다. 기존 치료에 효과가 없을 경우에 사용하며 역시 미국에서만 해당되는 얘기다.   미국에서는 정원이나 야외에서 모기나 해충 퇴치를 위해 쓰는 말라치온(Malathion)을 머릿니 박멸을 위한 모발 및 두피용 국소외용제 처방약으로 허용하고 있다. 임신 중이거나 수유 중인 여성, 2세 이하 어린이에게 권장되지 않는다. 알코올 함량이 높고 가연성이므로 헤어드라이기, 담배 등의 열원 사용시 주의해야 한다. 말라치온도 옴 진드기 퇴치에 사용할 수 있다.   국내서 머릿니 치료제로 흔하게 사용되는 것은 린단(lindane) 성분의 연고나 로션이다. 린단은 1% 감마벤젠 헥사클로라이드(gamma benzene hexachloride), gamma-hexachlorocyclohexane(γ-HCH), gammaxene, Gammallin, benzene hexachloride (BHC) 등으로 불리기도 한다.   린단은 신경계 피크로톡신(picrotoxin) 결합 부위의 GABA A 수용체 –염소채널 복합체에서 작용해 GABA 신경전달물질 기능을 방해 하는 신경독으로 살충효과가 있다. 머릿니, 옴, 사면발니 등 기생충의 외골격을 통해 직접 흡수된 후 기생충의 신경계를 흥분·발작을 유도해 사멸한다. 사람의 신경계, 신장, 간에도 영향을 미칠 수 있지만 사람은 옴에 비해 덩치가 크기 때문에 그 영향이 미미하다 할 수 있다. 발암 가능성을 배제할 수 없지만 장기간 사용하는 의약품이 아니기 때문에 무시해도 될 수준이다. 상당히 효과적이지만 신경독성이 나타날 수 있고 1시간 이상 바르고 있어야 하는 게 단점이다. 일반약 국소외용제로서, 어렵잖게 이들 질환을 치료한다.   비교적 최근에 나온 FDA 승인 머릿니 치료제 … ‘스피노새드’ ‘아바메타피르’   파라프로(PARAPRO)의 스피노새드(Spinosad) 성분 0.9% 국소외용 현탁액인 ‘나트로바’(Natroba)는 2011년 1월 18일 4세 이상의 머릿니 치료제로 FDA 승인을 얻었다. 2014년 12월 30일에는 생후 6개월 이상으로 머릿니 적용 연령층이 확대됐다. 나트로바는 4세 이상의 옴 치료제로 추후에 허가됐다.   스피노새드는 정원가꾸기용 살충제로는 얼마든지 구입할 수 있지만 의약품으로는 처방전이 있어야만 살 수 있다. 이 회사는 스피노새드가 자연 발생 토양미생물에서 유래한 물질로 신경독성을 갖는 기존 살충제보다 선택적으로 작용하므로 더 안전하고 인체 및 환경친화적이라고 주장하고 있다. 특히 생후 6개월 환자에서도 전신적으로 흡수되지 않음을 강조하고 있다.   스피노새드는 건조한 모발과 두피에 10분 정도 도포 후 물로 헹궈주면 된다. 치료는 일반적으로 여러 번 반복할 필요가 없다. 그러나 살아있는 이가 여전히 존재한다면 7일 후에 다시 사용할 수 있다. 부작용으로 눈과 피부의 발적 또는 자극이 나타날 수 있다.   가장 최근에 허가된 머릿니 치료제는 2020년 7월 24일에 FDA 승인을 받은 닥터레디스래버러토리(Dr Reddy’s Laboratiories)의 ‘제글라이즈’(XEGLYZE 성분명 아바메타피르, abametapir) 0.74% 로션이다. 6개월 이상 유아 및 성인용으로 허가받았다. 아바메타피르는 메탈로프로테아제 저해제(metalloproteinase inhibitor)로 세포의 이동과 신생을 막아 이를 죽인다. 가는 빗에 약을 묻혀 머리칼과 두피에 바르면 된다.   그동안 머릿니는 많은 유병률과 높은 사회적 비용에도 불구하고 최근 수년 간 머릿니 감염을 제어할 주요한 치료수단의 발전이 없었다. 이는 머리의 가려움증, 자극성, 불면 유발 등을 유발하지만 위험하지도 않고 다른 질환을 유발하지도 않는다는 인식 때문이었다.   대부분의 머릿니 살충제는 살란(ovicidal) 효과가 거의 없고, 7~10일 간격을 두고 두 번 사용해야 효과를 볼 수 있었다. 첫번째 사용 후 제거되지 않은 알(서캐, nits)에서 부화한 이(성체)를 제거하기 위해 두번째 사용이 필요했다. 그러나 순응도가 높지 않아 이를 지키는 사람이 그리 많지 않았다. 이에 반해 제글라이즈 로션은 살란은 물론 살니 활성을 겸비해 오직 한 번 사용으로 이를 제거할 수 있다는 게 회사 측의 주장이다.   제글라이즈는 2014년 9월 2건의 3상 임상을 마쳤다. 미국내 14개 의료기관에서 704명을 대상으로 10분 사용 후 2주간 관찰한 임상 결과 81.5%의 이 박멸효과를 입증했다.   몸니와 사면발니 치료   몸니는 목욕 후 취침 전에 환부에 퍼메트린 또는 린단 성분 외용제를 바르고 12~14시간이 지나 샤워하면 된다. 퍼메트린 샴푸는 첫 번째 사용 후 9일 동안 이 치료를 반복한다. 퍼메트린 크림은 보통 한번 치료로 끝나지만 미심쩍을 경우 7~10일 후 한 번 더 반복한다. 겨드랑이, 손가락 및 발가락, 엉덩이 사이 등에 특별한 주의를 기울여 바른다.   사면발니는 머릿니나 옴진드기에 쓰는 약을 쓰되 음부에 8~12시간 바르고 샤워하면 된다. 보통 한번이면 치료되지만 경우에 따라 2~3회 사용한다.   옴과 이의 예방 및 확산방지 관리   옴과 이의 예방과 관리는 공통적이고 어렵지 않다. 우선 옴과 이를 가진 사람과 같은 침대를 쓰거나 성교하지 않는다. 의복과 수건, 모자, 침구, 동물박제 등을 뜨거운 비눗물(최소 54도)로 5분 이상 세탁하고, 고온에서 최소 20분 동안 말린다. 이 정도 온도가 돼야 성충과 서캐가 죽게 돼 있다. 머리빗, 옷솔, 머리핀, 리본 등도 이와 같은 요령으로 뜨거운 물에 담아 청결하게 해야 한다. 바닥과 가구를 진공청소기로 청소한다. 세탁할 수 없는 물건은 밀폐된 백에 2주 동안 밀봉한다. 젖은 머리를 가는 빗이나 참빗으로 빗어 이를 물리적으로 제거하는 방법도 효과적이다. 다른 가족 구성원도 옴이나 이에 걸리지 않았는지 확인하고 해당되면 국소외용제를 적절하게 사용한다.

2022-07-13 11:48:47

방역당국이 지난달 8일 원숭이두창을 2급 법정 감염병으로 지정한 데 이어 3세대 원숭이두창 백신의 국내 도입을 적극 추진 중이다. 원숭이두창 전용 백신은 그동안 없었고 2019년에 나온 3세대 백신부터 천연두(사람두창 smallpox)와 원숭이두창(monkeypox)을 동시에 방어할 수 있게 됨으로써 이에 대한 신뢰도가 높아졌다.    2세대 두창 백신의 경우 원숭이두창에도 약 85%의 예방효과가 있을 것이라는 게 전문가들의 추정이다.   천연두백신은 인류가 개발한 최초의 예방백신이다. 1796년 영국의 의사 에드워드 제너(Edward Jenner)는 비교적 약한 우두바이러스(cowpox)에 감염되면 치명적인 천연두 바이러스에 대한 면역력이 부여된다는 것을 확인하면서 개발됐다. 제너는 우두를 소의 천연두라고 생각했다.   그러나 1939년 미생물학자 앨런 와트 다우니(Allan Watt Downie)는 천연두 바이러스가 혈청학적으로 우두바이러스와 구별된다는 것을 밝혀냈다. 차후 백시니아 바이러스(vaccinia virus, 우두(cowpox) 바이러스로도 불리며, 두창바이러스(poxvirus)에 속함)가 별도의 바이러스임이 입증됐다.   우두 백신은 20세기에 접어들어 현대적인 천연두 백신이 등장할 때까지 천연 백신(희석한 생백신)으로 사용됐다. 1879년 12월 6일 지석영은 처가가 있는 충주 덕산에 들러 2살 난 처남에게 우두를 놓아 우리나라 사람으로서는 최초로 종두법을 실시했다.   1세대 백신은 살아 있는 동물(주로 소를 사용, 양도 활용)의 피부에서 백시니아바이러스를 배양해 제조했다. 1950년대 동결건조백신이 개발될 때까지 액체 형태를 사용했다. 약독화되지 않은 생백신이므로 부작용은 100%였다. 예방효과는 있지만 예방접종 후 고름이 가득 차고 2~3주 후 결국 딱지(흉터)가 남음으로써 예방이 종결됐다.   2세대 백신은 우두바이러스를 계란의 장뇨막(漿尿膜, chorioallantoic membrane) 또는 세포에서 배양하는 방식이다. 1930년대 중반부터 2000년대 초반까지 사용한 방식이다.   가장 최신 2세대 백신은 아캄비(Acambis)가 개발해 2008년 사노피(Sanofi Pasteur)가 인수한 ACAM2000 백신이다. 2007년 9월 미국 식품의약품(FDA)는 생물학전에 대비해 새로운 천연두 백신인 ACAM2000을 승인했다. 2001년 9.11 테러 이후 미국은 천연두 바이러스를 이용한 생물학적 테러에 대비하기 위해 이전에 생산됐던 천연두 백신인 드라이백스를 비축해오다가 성능이 더 좋은 ACAM2000을 승인하게 됐다.   ACAM 2000은 2007년 당시 생산이 중단된 천연두 백신 '드라이백스(Dryvax)'에서 유도된 백신으로 백시니아 생바이러스를 함유하고 있다.   천연두 바이러스는 미국에서는 1971년에 절멸됐으며 세계보건기구는 1980년 천연두 바이러스가 전세계적으로 절멸했다고 선포했었다. 가장 마지막으로 1977년 소말리아에서 천연두가 발생한 바 있다.   한국 정부가 도입을 추진 중인 3세대 두창 백신으로 덴마크의 바바리안노르딕(Bavarian Nordic A/S)이 개발한 천연두 및 원숭이두창 백신인 ‘진네오스’(Jynneos 미국 브랜드)다.   2019년 9월 24일 미국에서 두창 및 원숭이두창 감염 위험이 높은 것으로 판단되는 18세 이상 성인에 대한 감염 예방백신으로 허가 받았다. 18세 이상 성인 대상이고, 생백신이며, 복제가 불가능한(Non-Replicating) 우두바이러스 변종 균주를 함유한 백신이다.   MVA-BN(Modified vaccinia Ankara-Bavarian Nordic)이 국제 통용 명칭이며 유럽연합(EU)에서는 ‘임바넥스’(Imvanex), 캐나다에서는 ‘임바뮨’(Imvamune)으로 부른다. 유럽에서는 2013년 7월 31일 성인의 두창(천연두) 백신으로 허가받았다.   MVA-BN이란 백시니아 바이러스(vaccinia virus)를 약독화한 바바리안노르딕의 기술을 적용한 백신을 의미한다. 백시니아바이러스의 앙카라 균주는 애초 터키의 당나귀와 소에서 채취됐다. 1953년 독일 뮌헨대학으로 균주가 옮겨져 계란의 장뇨막에서 연속 계대 배양됐다. 572번의 계대배양 끝에 앙카라 균주는 게놈의 14% 이상을 잃어 인간세포에서 복제될 수 없으므로 안전하다.    1∼2세대 백신의 경우 특수 바늘로 표피에 상처를 낸 뒤 살아있는 바이러스 균주를 주입하는 방식으로 접종이 복잡하고, 추가 감염의 위험성이 있는 게 단점이다. 심근염·뇌염 등 부작용 이슈도 존재해 광범위한 일반접종이 권장되지 않는다.   반면 진네오스는 생백신임에도 불구하고 유전자 변형을 통해 바이러스 복제를 막아 안전성과 유효성을 개선했다. 바이러스 복제가 불가능해 인간세포에서 번식할 수 없는 만큼 1∼2세대 백신의 부작용 가능성을 최소화했다.   두창 예방접종을 한 적이 없는 18∼42세의 건강한 성인 약 400명을 대상으로 한 임상에서 진네오스는 ACAM2000 대비 유효성의 비열등성을 입증했다. 성인 7800명을 대상으로 한 연구에서 백신의 안전성도 확인했다.   진네오스는 기존 백신보다 안전성과 효과성이 크게 개선됐고 접종 금기 대상이 거의 없어 국내 도입 시 원숭이두창 예방에 효과적으로 사용될 수 있을 것으로 판단된다.   진네오스는 피하로 28일 간격, 2회 주사하는 것을 표준용법으로 하며, 감염자와 접촉 후 4일 이내 접종받으면 감염이나 질환의 중증화를 예방하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.   다만 백신이 들어오더라도 코로나19 때와 같은 전국민 접종이 이뤄질 가능성은 낮다. 전문가 대부분이 낮은 전파력을 이유로, 감염의 폭발적 증가는 없을 것으로 예견하고 있는 까닭이다.   방역당국은 지난 6월 22일 브리핑에서 “원숭이두창 예방접종은 노출 후 발병 및 중증화 예방을 위해 환자 접촉자의 위험도를 고려해 희망자들에게 접종 가능하도록 할 계획”이라고 밝혔다.   국내에는 생물테러대응 및 국가공중보건 위기 상황 시 사용 목적으로 1세대와 2세대 두창(천연두) 백신 3502만명분이 비축돼 있다. 이는 원숭이두창을 85% 예방하는 효과가 있다. 그러나 정부는 아직 원숭이두창 국내 유입 사례가 없고, 전파력이 높지 않은 점 등에서 두창 백신 비축분을 일반 국민에 접종하는 방안은 검토하지 않는다는 입장이다.   앞서 당국은 지난 5월 24일 “사람두창 백신은 생물 테러나 고도의 공중보건위기에 대비해 비축한 것”이라며 “아주 큰 위험 상황이 아니면 사용하지 않는다. 원숭이두창이 유입되더라도 일반 연구에 대한 사용 계획은 당장 검토하고 있지 않다”고 밝힌 바 있다.   왜냐하면 1~2세대 백신은 원숭이두창에 정식 승인되지 못했고, 사망에까지 이를 수 있는 중증 백신 이상반응이 나타날 수 있어 접종 금기 대상자가 많기 때문이다. 특히 1세대 백신의 경우 수십 년간 동결 건조된 상태로 보관돼 왔기 때문에 그 효과에도 의문이 제기되는 상태여서 원숭이두창 환자 발생 시 실제적으로 사용하기 어렵다.   3세대 두창 백신이 국내에 도입되고 원숭이두창이 국내에서 유행한다 해도 전국민 예방접종은 적절하지도 가능하지도 않다. 원숭이두창은 밀접 접촉이 아니면 사람 간 전파가 쉽게 일어나지 않을 뿐만 아니라 백신의 안전성과 비용효과성을 고려해도 타당하지 않기 때문이다.   신상엽 KMI한국의학연구소의 신상엽 감염내과 전문의는 “전염병의 전파를 차단하기 위해 확진자와 확진자의 밀접접촉자 및 역학적 연관성이 있는 대상자에게만 백신을 선별 접종하는 ‘링 백시네이션(ring vaccination)’이 가장 현실적이고 효과적일 것으로 판단된다”며 “확진자 주변을 접종을 통한 반지(ring) 모양의 방어벽을 구축해 지역사회 유행을 막는 정책으로 과거 두창과 에볼라 유행 시에도 적용돼 어느 정도 효과가 확인된 바 있다”고 말했다.한편 미국 정부는 지난 1일 ‘진네오스’ 250만회분 도즈를 추가 주문했다. 이로써 올해와 내년까지 총 440만도스를 확보했다. 그만큼 원숭이두창의 코로나화와 혹시나 모를 생물학적 테러에 준비한다는 얘기다.  세계 최초의 원충이두창 경구용 치료제 ‘테코비리마트’ … 바이러스 외피 형성 차단   원숭이두창 치료제 확보도 시급하다. 우리 정부는 700명분을 우선적으로 7월 중 국내에 들여온다는 계획이다.   시가테크놀로지(SIGA Technologies)가 개발한 경구용 테코비리마트(tecovirimat, 상품명 티폭스 TPOXX)는 최초의 사람두창 적응증 획득 치료제로 미국(2018년), 유럽연합(2022년), 캐나다(2021년)에서 정식 승인을 받았다. 원숭이두창 치료제로는 유럽 의약품청(EMA) 승인을 받았다.   테코비리마트는 바이러스의 외피 형성을 막아 바이러스가 성장하는 것을 억제하는 것으로 알려져 있다.   테코비리마트 FDA 승인은 동물실험 및 피험자 안전성 임상결과를 바탕으로 이뤄졌다. 두창을 유발하는 바리올라바이러스(variola virus, Orthopoxviridae에 속하며, 같은 올소폭스바이러스속에 포함된 원숭이두창, 우두, 백시니아바이러스과 일으키는 임상 증상이 매우 유사)에 감염된 동물들을 대상으로 테코비리마트와 위약의 효과를 비교한 결과, 테코비리마트 투여군에서 생존율이 높았다는 결과다.   이어 두창에 감염되지 않은 359명의 피험자를 대상으로 한 임상에서 안전성을 확인받았다. 당시 가장 흔한 부작용으로 설사, 메스꺼움, 구토 및 복통 등이 보고됐다.   국내 도입이 추진되는 테코비리마트는 경구제 형태로, 투여 대상은 몸무게가 13kg 이상인 소아와 성인이다. 바이러스 확산이 적은 초기 투여시 효과가 높은 것으로 알려진다.   세계보건기구(WHO)에 따르면 최근 원숭이두창 치명률은 3∼6%를 기록하고 있다. 전세계 코로나19 치명률(1.14%)보다 높으며, 특히 신생아나 어린이 면역저하자 등에서 심각한 증상으로 진행될 수 있어 주의가 필요하다는 것이 정부 측의 설명이다.   테코비리마트는 고가의 약이지만 해외에서는 대량 비축 중으로 우리나라도 두창 및 원숭이두창 환자 발생에 대비해 충분히 확보해야 할 것으로 판단된다.   테코비리마트 외에 외국에서 허가받은 원숭이두창 치료제로는 브린시도포비어·시도포비어·백시니아 면역글로불린 등 3종이 있다. 우리 정부는 시도포비어와 백시니아 글로블린 100명분 정도를 비축해 둔 상태다.

2022-07-08 11:00:54

전신성홍반성낭창((Systemic lupus erythematosus))이란 정식 병명을 가진 루푸스(Lupus)는 다양한 면역세포(B 림프구, T 림프구, 대식세포 등)와 면역항체가 전신의 건강한 조직을 공격하는 자가면역질환이다. 피부, 관절, 신장, 폐, 신경조직이 손상될 뿐만 아니라 전신에서 염증반응이 일어난다. 약물요법이 발전돼 사망하는 일은 드물어졌지만 관리를 소홀히 해 신장이 망가지거나 감염이 일어나거나 심장 합병증이 발병하면 치명적이다. 루푸스 치료의 근간이 되는 약물요법에 대해 알아본다. 항말라리아제 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine, 대표 상품명 Plaquenil®)은 류마티스관절염 및 루푸스 치료제로 한때 코로나19(COVID-19)의 치료제로 미국에서 긴급사용승인을 받았다가 철회된 바 있다. 이 약물은 본래 항말라리아 치료제로서 자가항체(건강한 세포와 ​​조직을 공격하는 혈액 내 단백질)를 감소시키는 작용을 한다. 통증과 염증을 줄이며, 루프스로 인한 발적을 예방하고 피부 문제를 해소한다. 다른 루푸스 약의 복용량을 줄여주는 효과도 있다. 대부분의 루푸스 환자는 평생 동안 하이드록시클로로퀸을 복용한다. 부작용이 거의 없이 루푸스 증상을 조절하는 데 도움이 됩니다. 하이드록시클로로퀸은 또 루푸스로 인한 혈전 및 장기 손상을 예방하는 데 도움이 될 수 있다. 보통 1~3개월을 복용하면 이런 효과를 기대할 수 있다. 하이드록시클로로퀸을 복용할 수 없는 경우 의사는 ‘아랄렌’(Aralen®)이란 브랜드를 권장하기도 한다. 이 약은 알약이나 액체로 복용할 수 있다. 항말라리아제의 부작용을 대부분의 사람들은 느끼지 못하지만 때로는 복통과 메스꺼움이나 설사와 같은 소화장애를 일으킨다. 이런 부작용은 일반적으로 신체가 약에 적응하면 사라진다.드문 경우지만 다량을 또는 장기간 복용하면 눈이 손상될 수 있다. 의사에게 정기적인 눈 검사를 받아랴 한다. 비단 이 약뿐만 아니라 모든 루푸스 치료제는 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 새로운 약을 복용하기 전에 위험과 이점에 대해 의사와 상담하고 주의해야 할 부작용을 숙지해야 한다. 스테로이드하이드록시클로로퀸과 스테로이드는 1955년 루푸스 치료제로 허가받았다. 스테로이드는 통증과 염증을 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 과민성 백혈구의 활동을 감소시킴으로써 루푸스 증상을 유발하는 염증을 방지한다. 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드 등으로 불리며 코르티손, 프레드니손이 가장 대표적인 성분이다. 프레드니손은 의사가 루푸스를 치료하기 위해 사용하는 가장 일반적인 스테로이드이다. 간에 문제가 있는 경우 의사는 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론(Medrol®)이라는 다른 스테로이드를 권장하기도 한다.스테로이드는 대부분 알약으로 복용한다. 알약을 삼킬 수 없거나 심각한 루푸스 증상이 있는 경우 의사가 스테로이드 주사(펄스 스테로이드라고도 함)를 놓을 수 잇다. 피부에 문제가 생긴 경우라면 스테로이드 알약이나 주사제보다 부작용이 적은 크림이나 젤 등 외용제를 추천할 수 있다. 스테로이드는 전신 부종, 체중 증가, 수면 문제(불면증) 등 다양한 부작용을 일으킬 수 있다 . 스테로이드를 장기간 사용하면 감염, 골다공증(골연화증), 당뇨병 등 다른 전신질환의 위험도 높일 수 있다. 비스테로이드성 소염제비스테로이드성 소염제(NSAID)는 염증을 일으키는 체내 화학물질을 줄임으로써 염증과 통증을 완화한다. NSAID는 일반적으로 며칠 이내에 작동한다. 열 및 관절통과 같은 전형적인 루푸스 증상에 대한 가장 일반적인 치료제다. 이부프로펜(Ibuprofen). 나프록센(Naproxe), 인도메타신(Indomethacin), 나부메톤(Nabumetone), 셀레콕시브(Celecoxib), 아스피린(Aspirin) 등이 있다. 처방전 없이 구입할 수 있다.  1948년에 루푸스 치료제로 승인된 아스피린은 통증과 염증을 치료하는 것 외에도 혈전 예방에 도움이 될 수 있다. 루푸스가 있는 많은 사람들은 혈전 위험을 낮추기 위해 매일 저용량 아스피린을 복용한다. 아세트아미노펜(Acetaminophen)은 통증을 완화하고 열을 내리는 데 도움이 되는 일반의약품이지만 소염 작용이 없다. 엄밀히 말하면 NSAID가 아니며 염증이나 기타 루푸스 증상을 제어할 수 없다.NSAID는 복통 및 궤양 등 소화계에 문제를 일으킬 수 있다. 음식과 함께 NSAID를 복용하면 복통을 예방하는 데 도움이 될 수 있다. 소화기에 문제가 일어나면 오메프라졸(Omeprazole, 대표 브랜드 Prilosec®), 란소프라졸(Lansoprazole, 대표 브랜드 Prevacid®), 탄산칼슘 등이 포함된 제산제 등을 쓸 수 있다. NSAID를 정기적으로 사용하면 신장도 손상될 수 있다. 면역억제제면역억제제는 면역계가 신체의 건강한 조직을 공격하는 것을 막는 데 도움이 된다. 의사는 뇌, 신장, 심장, 폐와 같은 장기에 영향을 미치는 심각한 루푸스 증상이 있는 경우 면역억제제를 권장할 수 있다.  메토트렉세이트(Methotrexate), 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil, MMF, 대표 브랜드 로슈의 셀셉트캡슐, Cellcept®), 아자치오프린(Azathioprine, Imuran®), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide, Cytoxan®), 캐나다 오리니아파마슈티컬스(Aurinia Pharmaceuticals)의 성인 활성형 루푸스신염(lupus nephritis, LN) 치료제 ‘룹카이니스’(Lupkynis 성분명 voclosporin 보클로스포린) 등이 있다.룹카이니스는 2021년 1월 22일 기존 면역억제제와 병용하고 루푸스 신염(lupus nephritis, LN)만을 치료하는 용도로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 루푸스 신염은 SLE에 의해 고빈도로 나타나는 최중증 합병증으로서 비가역적인 신장손상이 유발되고 신부전, 심혈관계질환, 사망에 이를 위험성이 크게 높아진다.신염에서 기존 표준요법(SoC)은 경구용 면역억제제인 미코페놀레이트 모페틸(MMF)과 저용량 스테로이드 투여로 이뤄졌다. MMF는 장기이식 후 급성 면역거부반응에 스테로이드, 사이클로스포린(Cyclosporin), 타크로리무스(Tacrolimus) 등 경구제와 병용 투여한다. 루푸스 신염에는 기존 표준요법에 치료효과가 없거나 부작용이 심각한 경우 또는 세계보건기구(WHO) 기준 3단계 또는 4단계로 확진된 경우에 투여되는 게 보통이다. 임상시험 결과 룹카이니스(하루 2번, 23.7mg 복용)+표준요법제 병용군은 표준요법제+위약군에 비해 2배 이상 신속하게 완전신장반응(complete renal response)에 도달했을 뿐 아니라 요중 단백뇨-크레아티닌 비율(urine protein creatinine ratio, UPCR) 50% 감소에 이르는 속도도 2배 이상 빠른 것으로 나타났다. UPCR은 신장 내 단백질 수치를 모니터링하는 표준 측정법이다.룹카이니스는 면역체계의 핵심인 T세포를 활성화하는 신호단백질인 칼시뉴린(calcineurin, CaN, calcium and calmodulin dependent serine/threonine protein phosphatase) 효소에 결합하는 면역억제제로, T세포가 친염증 매개물질인 인터루킨-2(IL-2)을 통해 자가면역반응을 유발하는 것을 차단해 신장의 염증을 줄이는 기전을 갖고 있다. 조기에 룹카이니스를 투여하면 장기적으로 한층 양호한 치료효과를 기대할 수 있고, 비가역적인 신장 손상의 예방이 가능하다는 게 전문가들의 견해다. 면역억제제는 특성상 신체가 감염과 싸우는 것을 더 어렵게 만든다. 감염을 방어하기 위해 △손을 자주 씻고 △상처를 청소하고 보호하며 △감기나 다른 질병에 걸릴 수 있는 사람을 피한다. 또 수술이나 치과치료를 앞두고 항생제 등을 복용할지 의사와 상의해야 한다. 베인 부위가 붉어지거나, 아프거나, 부어 오르거나 고열이 나면 의사에게 즉시 알린다. 가급적 백신을 맞아 최적 상태로 바이러스 감염 예방에 나선다. 다른 면역억제제와의 병용은 장기 손상을 포함해 다양한 부작용을 일으킬 수 있다. 일부는 암 위험을 높일 수 있음도 유념해야 한다.혈액희석제혈액희석제(항응고제)는 혈전이 생기거나 항인지질항체가 있는 경우 혈전 위험을 낮추기 위해 권장한다. 루푸스에 쓰이는 항응고제로는 헤파린 주사, 와파린 알약, 저용량 아스피린 등이다. 상처로 인해 평소보다 더 많은 출혈이 나거나, 생리 중 출혈이 매우 심하거나, 빨간색 또는 갈색 소변이 나오거나, 배변할 때 혈액 또는 짙은 검은 색 변이 나오거나, 토하거나 각혈을 하거나, 어지럽거나 쇠약한 느낌이 들면 혈액희석제의 부작용을 우려할 수 있다. 와파린을 복용하는 경우 혈액이 너무 묽어지지 않는지 확인하기 위해 정기적인 혈액검사가 필요하다. 단일클론항체단일클론항체(mAb)는 체내에서 한 가지 유형의 물질만 찾아 부착하도록 개발된 실험실에서 만든 단백질이다. FDA로부터 루푸스 치료용으로 승인된 단일클론항체는 단 두 가지다.글락소스미스클라인(GSK)의 ‘벤리스타주’(Benlysta 벨리무맙, belimumab)는 정맥주사제 및 피하주사제 모두 2020년 12월 17일 성인의 루푸스 신염 치료제로 FDA 승인을 받았다. 벤리스타는 2011년 3월 10일 정맥주사제가 자가항체 양성 활동성 루푸스(SLE) 치료제로 표준치료제와 병용할 수 있도록 처음 허가받았다. B임파구세포 자극 단백질(B-lymphocyte stimulator, BLyS)을 타깃하는 첫번째 억제제로서 루푸스를 초래하는 비정상적 B세포 수를 줄이는 기전을 갖고 있다. 2017년 7월 21일에는 피하주사제가 SLE 치료제로 허가받았다. 2019년 4월 26일에는 정맥주사제가 5세 이상 어린이 및 성인의 SLE 치료제로 연령대를 넓혔다.  3상 BLISS-LN 임상연구 결과 벤리스타+표준요법 치료군은 2년(104주) 차에 1차 평가지표인 주요효능신장반응(Primary Efficacy Renal Response, PERR)에 도달한 환자 비율이 위약+표준요법 치료군에 비해 43% 대 32%로 통계적으로 유의하게 더 많았다. 또 완전신장반응(Complete Renal Response), 신장 관련 사건 또는 사망에 이르는 소요기간 등 주요 2차 평가변수 4개도 통계적 유의성을 확보했다. 벤리스타의 안전성 결과는 이미 알려진 프로파일과 일치했다. 아스트라제네카의 ‘사프넬로’(Saphnelo 성분명 아니프롤루맙, anifrolumab-fnia)가 표준치료제와 병용하는 요법으로 미국에서 SLE 신약으로 2021년 7월 30일 승인받았다. 2011년 ‘벤리스타’ 승인 이후 10년 만의 일이다. 사프넬로는 1형 인터페론(IFN)의 서브유닛 1을 차단하는 완전인간단일클론항체다. 1형 인터페론은 루푸스의 병태생리학에서 중심적인 역할을 하며 신호가 증가하면 질병 활성도 및 중증도가 악화된다. 사프넬로는 이를 억제하는 단일클론항체로는 처음으로 25년의 도전 끝에 처음 승인을 얻었다. 앞서 실패한 신약후보들로는 타발루맙(tabalumab), 에프라투자맙(epratuzumab), 아타시엡트(atacicept) 등이 있다.  사프넬로는 MUSE 2상 결과 4주마다 300mg을 정맥주사했더니 환자의 62.6%가 SLE응답자지수점수(SLE Responder Index score of 4, SRI-4) 4점을 받았으며 스테로이드 용량을 하루 10mg 미만으로 줄일 수 있었다. 반면 위약 투여군은 환자의 17.6%만이 이같은 지표에 도달해 유의한 차이를 보였다. TULIP-2 3상 임상에서 48주 동안 아니프롤루맙 또는 위약 300mg을 362명에 정맥주사했더니 52주차에 1차 평가지표인 BICLA(BILAG-based Composite Lupus Assessment)를 충족한 비율이 47.8%로서 위약 투여군의 31.5%를 눌렀다. 단일클론항체의 부작용은 메스꺼움과 설사, 고열, 수면장애, 팔과 다리의 통증, 편두통, 우울증. 대상포진 등 감염 위험 증가 등이다.액타젤아일랜드 제약사 말린크로트(Mallinckrodt)의 유아경련 및 다발성경화증 치료제 ‘H.P.액타젤(highly purified Acthar Gel, 성분명 저장형 코르티코트로핀, repository corticotropin)은 염증을 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 전문가들은 액타젤이 어떻게 작용하는지 확신하지 못하지만 인체가 코르티솔(항염증 호르몬)을 만드는 데 도움을 주는 것으로 생각된다. 돼지 뇌하수체 유래 부신피질호르몬유사체(adrenocorticotropic hormone (ACTH) analogue)가 주성분으로 돼지 뇌하수체에서 유래천연 코르티코트로핀 성분의 화학적 구조를 변화시킨 주사제다. 액타젤은 스테로이드와 유사한 부작용이 있으며, 의사가 주사해야 한다. 

2022-07-04 15:59:37

아토피피부염의 약물치료는 바르는 국소 부신피질호르몬제(스테로이드제)나 면역조절제(칼시뉴린 억제제, Calcineurin inhibitor, CNI)를 사용해 염증을 억제하는 게 기본이다. 국소 제형은 연고, 크림, 로션, 겔, 액제 등 다양하다. 연고나 크림 제형은 피부에서 오래 머물기 때문에 강도가 센 편이다. 로션은 피부에 바르기 쉽고, 피부 깊숙이 침투하지 않는 게 장점이다. 겔은 침투 속도가 빨라 기름진 부위에 사용할 때 좋다. 스테로이드 부작용 없는 면역조절제(CNI)로는 타크로리무스(tacrolimus)와 피메크로리무스(pimecrolimus)가 있다. CNI는 염증을 유발하는 칼시뉴린(Calcineurin)의 포스파타제 활성을 억제해 인터루킨-2(IL-2) 생성과 IL-2 수용체 발현을 감소시킴으로써 T세포 활성화를 둔화시켜 면역 억제 효과를 발휘한다. 칼시뉴린 억제제는 스테로이드 연고를 대신할 수 있는 약제로 각광을 받고 있다. 대학병원이 아니라면 칼시뉴린 억제제를 초월하는 아토피피부염 치료제를 처방하는 곳은 거의 없다. 기존 스테로이드 연고를 장기간 사용할 경우 발생하는 부작용이 거의 없어 소아나 성인의 얼굴, 목과 같이 피부가 얇고 예민한 부위에 나타나는 아토피피부염에 사용할 수 있다. 스테로이드보다 효과는 떨어질 수 있다. 처음 바르는 경우 피부가 화끈거릴 수 있으나 지속적으로 사용하면 대부분 적응돼 사용하는 데 큰 문제는 없다.CNI는 단점으로 급성 신장 독성을 유발할 수 있다. CNI는 구심성 세동맥 혈관수축에 의해 매개되는 신장 혈류 및 사구체여과율(GFR)의 급성 가역적 감소를 초래할 수 있다. 또 신경독성의 증후로 심한 떨림(진전, 震顫)을 유발할 수도 있다. 두 성분 모두 1일 2회 환부에 얇게 도포하면 된다. 그러나 여전히 저치료 상태에 그치는 경우가 상당수여서 대안 치료제가 요구되는 상황이다. 이에 따라 보다 근본적인 치료가 가능한 생물학적제제가 등장하고 있고 일부는 수요자의 기대에 부합하고 있다.  생물학적제제는 사노피 ‘듀피젠트’ 독주 무대 중증 아토피피부염 환자 사이에 가장 관심이 뜨겁고 글로벌 매출도 가장 많은 신약이 사노피의 ‘듀피젠트프리필드주’(Dupixent, 성분명 두필루맙, dupilumab)이다. 중등도~중증 아토피피부염 치료를 위해 개발된 최초의 표적 생물학적제제로 미국에서 2017년 3월에는 성인용(18세 이상), 2019년 3월에는 청소년용(12~17세), 2020년 5월에는 유소아용(6~11세)으로 승인받았다. 이달 7일(현지시각)에는 생후 6개월~5세를 위한 영유아용으로 승인받았다. 국내에는 2018년 8월에 출시됐다.아토피피부염은 만성 2형 염증성 질환의 일종으로 전체 환자의 85~90% 정도에서 5세 이전부터 첫 증상이 나타나  성인기까지 지속되는 경우가 많아 조기치료가 중요시되고 있다. 미국에서만 7만5000명 이상의 5세 이하 소아들이 조절할 수 없는 중등도~중증의 아토피피부염으로 고통받고 있다. 듀피젠트는 기존 전신 면역억제제와 달리 아토피피부염 염증을 유발하는 근원 물질인 인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨-13(IL-13)의 신호전달을 선택적으로 억제하는 항체의약품이다. 국소치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 중증 아토피피부염 치료에 쓰인다. 듀피젠트는 만18세 이상인 중등도 및 중증 아토피피부염 환자 총 1379명이 참여한 글로벌 3상 임상연구 ‘SOLO 1’·‘SOLO 2’에서 위약 대비 효과와 안전성이 입증됐다. 1차 평가지표로 치료 16주째에 연구자가 판단한 치료 전후 증상 개선 정도(Validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis, vIGA-AD: 0~4점 척도: 0점은 병변이 없어 피부가 깨끗함, 3점은 병변이 전체 피부의 50% 이상을 덮고 있음을 의미)를 평가한 결과 듀피젠트 투여군은 IGA 점수가 0점 또는 1점이거나, 2점 이상 감소한 환자 비율이 36~38%로 위약군의 8~10%보다 높았다. 주요 2차 평가지표인 치료 16주째에 아토피피부염중증도지수(Eczema Area and Severity Index, EASI, 0~72점, 점수가 높을수록 심각) 점수가 75% 이상 감소한 환자 비율(EASI-75 도달률)도 44~51%로 위약군의 12~15%보다 높았다.듀피젠트는 심각한 이상반응을 비롯해 전체 부작용 발생률이 위약과 비슷했다. 흔한 이상반응으로 주사부위반응(8~14%), 비인두염(8~10%), 두통(8~9%) 등이 보고됐다. 기존 면역억제제와 달리 장기독성(organ toxicity) 모니터링이 필요 없다. 그러나 임상시험에서 주사 부위의 부어오름·가려움·발적, 구강헤르페스·단순헤르페스 감염, 결막염·각막염·안구건조증,눈꺼풀염증·눈가려움증 등이 환자의 1% 이상에서 나타났으므로 주의해야 한다. 피하주사제로 단독으로 투여하거나 국소 스테로이드와 병용할 수 있다. 성인의 경우 첫 회 600mg 투여하고 이후 2주 간격으로 300mg을 투여한다. 듀피젠트는 기존 약으로 효과를 보지 못했거나 부작용으로 더 이상 약을 사용할 수 없는 환자에게 효과를 보이면서 믿을 만한 대안으로 부상했다. 그러나 건강보험이 적용이 미뤄지다가 2020년 1월부터 300mg에 71만원으로 급여가가 확정됐다. 1년 약값이 1776만원에 달한다. 당초 110만원에서 71만원으로 내려갔고 정부와 사노피 간에 맺은 위험분담계약에 의거, 피보험자의 소득수준에 따라 본인부담금이 달라진다. 2020년에 중증 아토피 환자들은 의료기관 종별에 따라 듀피젠트를 연간 27회 투여시 약 500만~1200만원의 비용을 부담해야 했다. 2021년부터는 본인부담금 산정특례 적용으로 약 200만원 정도의 비용으로 듀피젠트를 주사할 수 있게 됐다. 듀피젠트는 미국에서 성인 및 6~11세의 호산구성 중증 천식, 비강용종증을 동반한 만성 부비동염 치료제로도 승인됐다. 지난달 20일에는 미국에서 12세 이상의 호산구성 식도염 치료제로 승인돼 모두 4가지 적응증을 갖게 됐다. 국내서는 현재 6세 이상의 아토피피부염과 12세 이상의 중증 천식, 18세 이상의 비용종을 동반한 만성 부비동염 추가 유지 치료제로 허가돼 있다.듀피젠트 아성에 도전하다 문턱을 못 넘고 있는 JAK 억제제2021년에 52억5000만유로의 글로벌 매출을 올린 듀피젠트에 도전장을 낸 아토피피부염을 표적으로 한 JAK-1억제제로는 화이자의 아토피치료제 후보물질 ‘아브로시티닙(abrocitinib 코드명 PF-04965842)’, 릴리의 ‘올루미언트정’(Olumiant 성분 바리시티닙, baricitinib), 애브비의 ‘린버크서방정15mg’(Rinvoq 성분 우파다시티닙, Upadacitinib) 등이 있다. JAK 억제제는 야누스키나제 신호전달체계(JAK-STAT, JAK signal transducer and activator of transcription proteins)에서 작용하는 야누스인산화효소 그룹(JAK1, JAK2, JAK3, TYK2(티로신키나아제2) 등 4가지) 가운데 특정 효소를 억제한다. 이로써 면역과 염증 조절의 중추적 역할을 담당하는 단백질인 사이토카인(cytokine) 중 염증성 사이토카인이 증가하지 못하도록 막는 역할을 한다. 억제하는 표적이 JAK 세부 효소 중 무엇이냐에 따라, 그 강도와 양상에 따라 미묘하게 약효 차가 난다. 미국 식품의약국(FDA)이 색안경을 끼고 JAK 억제제가 전반적으로 심장마비, 뇌졸중, 암, 혈전, 이로 인한 사망 등의 위험을 높인다고 판단하고 있는 가운데 화이자의 JAK 억제제 계열 류마티스관절염 치료제인 ‘젤잔즈정’(Xeljanz, 성분명 토파시티닙, Tofasitinib)을 비롯한 올루미언트, 린버크 등 동일 계열 의약품에 이와 관련한 ‘박스경고’(돌출경고문)를 붙이라고 2021년 9월 1일 권고했다.젤잔즈는 2021년 1월 시판 후 안전성 조사인 ORAL Surveillance 연구에서 악성종양과 주요 심혈관계 사건 발생 위험이 감지된 바 있다. 이후 FDA는 JAK 억제제의 적응증 추가 승인을 미뤄왔고 그 여파로 아토피피부염으로 허가받으려던  JAK 억제제들의 한동안 발목이 묶였다. 젤잔즈의 미국 내 적응증은 류마티스관절염, 활성형 건선성 관절염, 중증 활성형 궤양성 대장염, 유소년 다관절 특발성 관절염, 활성형 강직성 척추염 등이다. 운 좋은 애브비의 ‘린버크’ 작년 12월 이후 미국서 4개 적응증 연달아 획득린버크는 2019년 8월 16일 FDA로부터 성인 중등도~중증 류마티스관절염 치료제로 승인받았다. 국내서는 2020년 6월 4일 이 적응증을 획득한 데 이어 2021년 10월 5일에 아토피피부염, 강직성척추염, 건선성관절염 등 3개 적응증을 한꺼번에 승인받는 성과를 올렸다. 운이 좋게도 린버크는 미국에서 작년 12월 이후 연거푸 4개 적응증을 획득했다. 2021년 12월 14일에는 활성형 건선성 관절염, 2022년 1월 14일에는 12세 이상의 불응성(난치성) 중등도~중증 아토피피부염으로 허가받았다. 이어 2022년 3월 16일에는 중등도~중증 활성형 궤양성 대장염으로, 4월 29일에는 성인의 활성형 강직성 척추염으로 적응증을 승인받았다.   린버크의 국내 아토피피부염 허가는 중등도~중증 아토피피부염 성인 및 12세 이상 청소년 환자 2500여명을 대상으로 진행한 3상 임상시험에서 확인된 유효성 및 안전성을 근거로 이뤄졌다. 린버크 단독요법을 위약과 비교 평가한 Measure Up 1 및 Measure Up 2 연구, 국소적 코르티코 스테로이드(TCS)와의 병용요법 효과를 위약과 비교 평가한 AD Up 연구에 따르면 린버크의 두 가지 용량(15mg/30mg)은 위약 대비 1차, 2차 평가지표를 모두 충족했다. 3가지 연구의 공통 1차 평가지표는 16주차에 기저점 대비 습진 중증도 평가지수(EASI,  Eczema Area and Severity Index)에서 최소 75%의 개선(EASI 75), 아토피피부염에 대한 검증된 연구자의 전반적 평가 점수(Validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis, vIGA-AD) 기준으로 0/1(깨끗해짐/거의 깨끗해짐)에 해당하거나 2점 이상 감소한 환자의 비율이었다.린버크의 3b 임상결과와 듀피젠트의 톱라인 임상 결과를 토대로 분석한 결과 투여 16주 후 린버크의 EASI 75 도달 비율은 71%인 반면 듀피젠트는 61%에 그쳤다고 애브비는 2021년 8월 발표한 바 있다. 린버크는 2차 평가지표인 가려움증의 조기 감소와 피부청소율 개선 속도에서도 듀피젠트 대비 우월함을 입증했다. 1주 만에 가려움증이 감소됐고 2주째부터 피부 청결도(EASI)가 개선됐다. 린버크의 EASI 90 및 100 달성 환자 비율도 듀피젠트보다 높은 것으로 확인됐다.릴리의 ‘올루미언트’ … 아토피서는 좌절, 코로나19로 활로 모색릴리의 올루미언트는 2018년 6월 1일 중등도~중증 류마티스관절염 승인을 받은 뒤 멈춰섰다. 아토피피부염에서는 유효성 미흡 및 JAK 억제제 전반의 안전성 이슈에 발목이 잡혀 멈춰서 있다. 유럽과 한국 등지에서 아토피피부염 적응증을 확보했으나 FDA 승인소식은 아직 요원하다. 다만 2020년 11월 19일 신종코로나바이러스감염증(COVID-19, 코로나19)으로 입원한 환자에게 항바이러스제제인 렘데시비르(Remdesivir)와 병용할 수 있도록 FDA로부터 긴급사용승인(EUA)을 받았다. 2021년 7월 29일에는 산소공급이 필요한 입원 환자에게 쓸 수 있도록 EUA 범위가 넓어졌다. 과도한 자가면역반응을 억제해 코로나19로 인한 사이토카인방출증후군(CRS)를 억제하는 기전이다. 2022년 5월 11일에는 보충적 산소공급, 비 침습성 및 침습성 기계적 인공호흡 또는 체외막 산소공급(ECMO)을 필요로 하는 성인 ‘코로나19’ 입원환자들에게 4mg 권고용량을 1일 1회 14일 동안 또는 퇴원할 때까지 복용하는 용도로 사용될 수 있도록 정식 승인을 받았다. 그러나 코로나19 치료와 관련, 유효성이 미흡하다는 논란은 여전히 제기되고 있다.화이자 ‘시빈코’ … 가려움증 개선에서 ‘듀피젠트’보다 우위 화이자의 경구용 아토피피부염 치료제  ‘시빈코정’ 50mg·100mg·200mg(CIBINQO 성분명 아브로시티닙 Abrocitinib)은 올해 1월 14일 고난의 길을 마치고 FDA 시판 승인을 얻었다. 12세 이상 청소년 및 성인의 중등도~중증 아토피피부염 치료제로 허가받았다. 국내서 시빈코는 미국보다 앞선 2021년 11월 25일 승인받았다. 같은 회사 ‘젤잔즈’의 업그레이드 버전인 아브로시티닙은 당초 2021년 4월에 아토피피부염 치료제 승인 여부가 결정날 예정이었으나 JAK 억제제 안전성 이슈로 같은 해 7월로 3개월 지연됐고 이후에도 답보 상태에 놓여 있었다. 시빈코정은 1일 1회 경구용 야누스키나아제1(JAK1) 억제제로 아토피피부염의 병태생리적 특성에 관여하는 인터루킨(IL, Interleukin) 4·13·31·22 및 흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP, Thymic stromal lymphopoietin) 등의 수치를 조절하는 기전의 약물이다.시빈코는 두 번째 3상 임상(JADE MONO-2)에서 중증 아토피피부염을 완치했다고 2019년 9월 발표했다. 전반적으로 듀피젠트와 대등한 효능을 보이는 가운데 가려움증 완화 측면에서 우위일 보일 가능성을 시사했다. 아브로시티닙의 치료 12주차  EASI-75 도달률은 61.0%(하루 200mg 투여), 44.5%(100mg), 위약 10.4%였다. vIGA-AD 도달률은 각각 38.1%, 28.4%, 9.1%였다.JADE Mono-1연구에서 12세 이상 중증-중등증 아토피 환자들 대상으로 12주 동안 1일 1회 경구 시빈코100mg, 200mg 또는 위약 투여군을 무작위로 배정 분석했다. 연구결과 시빈코 200m 투여군은 치료 12주차에 EASI 75 달성 비율이 63%로 위약군12% 대비 유의미한 개선 효과를 보였다. 12주차에 EASI 90을 달성한 비율도 시빈코군은 39%를 기록해 위약군 5%보다 높게 나타났다.미국 조지워싱턴대 의대 조나단 실버버그(Jonathan Silverberg) 박사는 “시빈코는 다수의 대규모 임상시험에서 피부 병변 소실, 가려움증 개선, 습진 범위 및 중증도 관리를 위한 강력한 효능을 증명해 FDA 승인된 환자 집단에서 치료제의 사용을 뒷받침하는 위험성 대비 유익성 프로파일을 보였다”고 말했다.세계 최초의 바르는 JAK 억제제, 인사이트의 ‘옵젤루라 크림’ 세계 최초의 JAK 억제제 성분을 함유한 인사이트코퍼레이션(Incyte Corporation)의 바르는 아토피피부염 치료제 ‘옵젤루라 크림’(Opzelura 성분명 룩소리티닙 ruxolitinib)가 2021년 9월 21일 미국서 허가를 얻었다. 경구약인 ‘자카비정’과 동일한 성분으로 외용제로 개발된 것이다. 자카비정은 골수섬유화증, 진성적혈구증가증, 급성 및 만성 이식편대숙주질환(장기이식 후 면역거부반응)으로 미국에서 허가받았다. 국내서도 자카비정은 미국과 동일한 적응증을 갖고 있다.  옵젤루라는 다른 국소처방약에 적합하지 않거나 실패한 12세 이상의 경증 아토피피부염 치료제로 허가받았다. TRuE-AD1 및 TRuE-AD2 3상에서 매일 두 번 옵젤루라를 바른 환자는 대조군에 비해 피부가 깨끗해지고 가려움증이 감소했다. 8주간의 치료 후 TRUE-AD1에선 옵젤루라 환자 53.8%, TRUE-AD2에선 51.3%가 맑거나 거의 맑은 피부를 보였다. 반면 두 임상에서 대조군 환자는 각각 15.1%, 7.6%의 개선을 보이는 데 그쳤다. 옵젤루라는 활용 범위가 경증 환자로 국한돼 좁은데다가 JAK 억제제에 따라붙는 블랙박스 경고문(심장질환, 혈전, 심각한 감염, 암, 사망 위험 증가)이 삽입돼 입지가 상당히 제한적일 것이란 전망되고 있다. 2016년 FDA로부터 허가받은 화이자의 PDE4 억제제 ‘유크리사’(Eucrisa 성분명 크리사보롤 Crisaborole) 크림 치료제가 저조한 상업적 성과를 보인 것도 부정적 시선을 드리운다. 그러나 모처럼만에 나온 바르는 약제라 장기추적 결과만 좋게 나오면 오히려 히트를 칠 수 있다는 반론도 나온다. 레오파마의 ‘애드브리’ 다크호스로 존재감 덴마크 레오파마(LEO Pharma)의 ‘애드브리’(Adbry 성분명 트랄로키누맙 tralokinumab)는 2021년 12월 28일 국소용 전문의약품으로 충분히 조절되지 않거나 국소 치료제 사용이 권고되지 않는, 18세 이상 성인의 중등도~중증 아토피피부염을 치료하는 피하주사제로 미국에서 승인받았다. 단독 투여 또는 국소용 코르티코스테로이드와 병용이 가능하다. 트랄로키누맙은 지난해 6월 유럽연합(EU)에서, 같은 해 10월엔 캐나다에서 성인 중등도~중증 아토피피부염 치료제로 승인됐다. 미국 외 국가에서의 상품명은 ‘애드트랄자’(Adtralza)다. 애드브리는 아토피피부염의 징후 및 증상들이 나타나도록 하는 핵심적인 촉발인자(driver)의 하나로 알려진 ‘인터루킨-13( IL-13)’이란 사이토카인과 결합해 그 작용을 저해하는 기전을 갖고 있다. 레오파마는 2016년 아스트라제네카(AZ)로부터 1억1500만달러에 트랄로키누맙을 사들였다. 원래 천식 치료제로 개발하려 했으나 실패해 아토피피부염 치료제 개발에 집중해왔다. EU 집행위는 총 1900명 이상의 성인 아토피 환자를 대상으로 진행한 3상 ‘ECZTRA 1’, ‘ECZTRA 2’, ‘ECZTRA 3’ 임상에서 도출된 유효성 및 안전성 자료를 근거로 ‘애드트랄자’를 승인했다. ECZTRA 1, 2 임상에서 애드브리는 투약 후 16주차에 IGA 점수 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함) 도달비율이 각각 16%와 21%로 위약 7%, 9% 대비 개선을 보였다.EASI-75 달성은 2개 임상에서 애드브리 투약군에서는 모두 75%를 넘었으며 위약군은 각각 13%, 10%에 그쳤다. 가려움증 척도(numerical rating scale, NRS, 0~10점) 4점 이상 개선 비율도 애드브리군은 20%, 25% 개선된 반면 위약군은 10%, 9%였다.52주차까지 16주차에 반응한 환자의 51~60%가 IGA 0/1 도달상태를 유지했다. EASI-75 유지 기준으로는 57~60%가 반응을 유지했다.애드브리가 비록 위약과 비교해서는 1차 및 2차 평가지표를 충족했으나 다른 경쟁약물과 비교하는 교차시험에서는 듀피젠트는 물론 화이자의 JAK1 억제제인 아브로시티닙(abrocitinib), 릴리의 인터루킨-13 저해제인 레브리키주맙(lebrikizumab) 등에 밀리는 모습을 보여줬다. 레오파마는 청소년(12~17세)을 대상으로 한 ECZTRA 6 임상에서도 양호한 치료결과를 보이자 연령 확대 적응증 추가 승인도 낙관하고 있다. 지난해 10월에 도출된 ECZTRA 6 임상시험의 16주차 초기 분석결과 트랄로키누맙의 EASI 75 달성 비율은 150mg 격주 투여군이 28.6%, 300mg 격주 투여군이 27.8%, 위약이 6.4%였다. vIGA-AD 도달률은 각각 17.5%, 21.4%, 4.3%였다. 릴리 IL-13 저해제 ‘레브리키주맙’으로 올루미언트 ‘답답증’ 풀까릴리는 인터루킨-13(IL-13) 억제제 레브리키주맙(Lebrikizumab)이 2건의 3상을 완료하고 FDA에 아토피피부염 신약승인신청 준비를 마쳤다고 지난 8일(현지시각) 발표했다. 유럽연합 신청 승인은 파트너인 스페인의 피부과 전문제약사 알미랄(Almirall) 통해 진행할 계획이다.이날 릴리는 레브리키주맙의 아토피피부염 유효성을 평가한 ADvocate 1(NCT04146363), ADvocate 2(NCT04178967) 등 2건의 3상 결과를 발표했다. 1년간 분석한 톱라인 결과다.ADvocate 1 임상에서 레브리키주맙 4주 단위 투약군의 EASI 75 도달비율은  79%, 2주 단위 투약군은 75%로 나타났다. ADvocate 2 임상에서는 4주 투약군 85%, 2주 투약군 77%가 같은 기준을 달성했다.ADvocate 2 임상은 12세 이상 환자 각각 400명을 대상으로 세계 여러 지역에서 진행됐다. ADvocate 1에는 한국도 참여했다.임상반응종합평가(IGA) 점수 등은 공개되지 않았으며 지난번 발표에서 16주차 IGA 0점 또는 1점 달성 비율은 44.6%, 위약군 15.3%였다.아토피피부염 치료영역에서 JAK 억제제인 올루미언트를 보유하고 있는 릴리로서는 레브리키주맙가 승인될 경우 주사제와 경구제 두 가지 치료옵션을 모두 확보하게 된다. 또 올루미언트가 미국에서 승인받지 못한 아쉬움을 털어내면서  IL-13 및  IL-4 억제제인 사노피의 듀피젠트와 경쟁할 계기를 마련할 수 있을 것으로 기대된다. 레브리키주맙은 IL-13Rα1/IL-4Rα 이형중합체(heterodimer) 복합체(complex)의 형성 및 후속 신호전달을 특이적으로 차단하기 위해 높은 친화도로 IL-13 단백질에 결합하는 단일클론항체 치료제다. IL-13은 아토피피부염의 중심 병원성 매개체로서 피부 장벽 기능장애, 가려움증, 피부의 비후 및 감염을 유발하는 제2형 염증을 촉진하는 것으로 알려져 있다.릴리는 2020년 1월 피부질환 전문 바이오업체인 더미라(Dermira) 인수를 통해 레브리키주맙을 확보했다. 레브리키주맙은 2019년 12월 FDA로부터 신속심사(패스트트랙) 약물로 지정 받았다.

2022-06-11 01:33:58

갑상선암 치료에 사용되는 표적치료제는 대부분 키나제 억제제(kinase inhibitor)다. 키나제는 신호를 전달하는 세포 내부의 단백질로서 특정 키나제를 차단하면 일부 암을 치료하는 데 도움이 될 수 있다. 표적항암제는 종종 다양한 유형의 부작용에 노출되는 게 흠이다. 유두암(papillary) 갑상선암 또는 여포성(follicular) 갑상선암에 대한 표적항암제  유두 갑상선암 및 여포성 갑상선암은 대체로 수술과 방사성 요오드요법으로 효과적으로 치료할 수 있어 항암치료가 덜 필요한 암종이다. 하지만 선행 치료가 효과가 없을 때에는 표적항암제의 도움을 받을 수 있다. 멀티키나제 억제제(Multikinase inhibitor)일본 에자이의 ‘렌비마캡슐’(Lenvima, 성분명 렌바티닙 Lenvatinib), 바이엘의 ‘넥사바정’(Nexavar, 성분명 소라페닙 sorafenib), 엑셀리시스(Exelixis, 미국·캐나다·일본 외 지역에서는 입센이 판권 보유)의 ‘카보메틱스정’(Cabometyx, 성분명 카보잔티닙 cabozantinib) 등은 여러 다른 키나제 단백질을 차단할 수 있기 때문에 다중 키나제 억제제라고 한다. 3가지 약물 모두 경구 복용한다.이들 약물은  종양이 자라는 데 필요한 새로운 혈관을 형성하는 것을 막는 기전, 암세포의 성장을 돕는 일부 단백질을 표적으로 삼아 억제하는 기전 등 주로 2가지 기전을 통해 유두암 또는 여포성 갑상선암을 억제한다.렌바티닙과 소라페닙은 방사성 요오드 치료가 더 이상 효과가 없는 분화된 갑상선암(유두암 또는 여포성 갑상선암) 환자의 암 성장을 잠시 멈추는 데 도움이 될 수 있다. 두 약물이 더 이상 도움이 되지 않으면 카보잔티닙이 옵션이 될 수 있다.다중 키나제 억제제의 일반적인 부작용으로는 피로, 발진, 식욕부진, 설사, 메스꺼움, 고혈압, 손발 증후군(손바닥이나 발바닥의 발적, 통증, 부기, 수포) 등이 있다. 심각한 출혈 및 장 천공 같은 다른 더 심각한 부작용도 발생할 수 있다. RET 억제제일부 유두암 및 여포성 갑상선암에서 암세포는 RET 키나제 단백질을 비정상으로 만드는 RET 유전자의 특정 변이가 있다. 이 비정상적인 단백질은 암세포의 성장을 돕는다.릴리 계열사인 록소온콜로지가 개발한 세계 최초의 RET(rearranged during transfection) 유전자변이 또는 유전자융합 표적 경구용 항암제 ‘레테브모캡슐’(Retevmo 성분명 셀퍼카티닙 selpercatinib)는 RET 억제제로서 RET 단백질을 공격한다. 이 약물은 암세포에 특정 유형의 RET 유전자 변이가 있고 방사성 요오드 치료가 좋은 선택이 아닌 경우(불응성) 진행성 유두암 또는 여포성 갑상선암, 갑상선암 수질암(medullary thyroid cancer, MTC) 등을 치료하는 데 사용할 수 있다. 미국내 허가사항(2020년 5월 8일 승인)은 12세 이상의 RET 변이가 있는 방사성요법에 효과를 보이지 않는(불응성) 갑상선암 수질암, RET 융합 변이가 있는 갑상선암(유두암 및 여포성암)이다.한국내 허가사항은 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암, 방사성 요오드에 불응하고 과거에 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있는 전신요법을 요하는 RET 융합-양성 갑상선암(유두암 및 여포성암) 등으로 보다 구체적으로 명시돼 있다. 이 약은 일반적으로 하루에 두 번 캡슐로 경구 복용한다. 일반적인 부작용은 구강건조, 설사, 변비, 고혈압, 피로감, 손이나 발의 부기, 피부 발진, 고혈당, 낮은 백혈구 또는 혈소판 수, 기타 혈액검사상 특정 수치의 변화 등이다. 덜 흔하지만 더 심각한 부작용으로는 간 손상, 알레르기 반응, 심장박동의 변화, 쉽게 출혈이 발생하고 상처 치유가 더딘 문제 등이 포함될 수 있습니다.RET(rearranged during transfection)는 인산화효소(tyrosine kinase) 수용체를 발현하는 원종양유전자(proto-oncogene)의 하나로 아교세포 유래 신경영양인자(GDNF)의 멤버다. 레테브모와 로슈 및 블루프린트(Blueprint Medicines)의 ‘가브레토캡슐’(Gavreto, 성분명 프랄세티닙 pralsetinib)는 인산화효소를 차단, RET 변이를 선택적으로 억제한다. 국내서 레테브모는 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암, 가브레토는 RET 융합-양성 국소진행성 또는 전이성 성인 비소세포폐암, 전신요법이 필요한 RET 변이 국소진행성 또는 전이성 성인 갑상선 수질암 등으로 허가돼 있다.  2020년 9월 미국에서 승인받은 가브레토는 1~2% RET 융합을 가진 비소세포폐암도 억제할 능력을 갖췄다. NTRK 억제제소수의 갑상선암은 NTRK(neurotrophic receptor tyrosine kinase) 유전자 중 하나에 변이가 있다. 이런 유전자 변이는 암세포가 자라는 데 도움이 될 수 있다.록소온콜로지(Loxo Oncology)가 개발한 ‘비트락비캡슐’(Vitrakvi, 성분명 라로트렉티닙 Larotrectinib, 현재 판권은 바이엘 소유)과 로슈의 ‘로즐리트렉캡슐’(Rozlytrek, 성분명 엔트렉티닙 entrectinib)은 NTRK 유전자에 의해 만들어진 비정상적인 TRK(receptor tyrosine kinases 또는 tropomyosin receptor kinase) 단백질을 표적으로 삼아 비활성화시킨다. 이들 약물은 NTRK 유전자 변이가 있고 다른 치료법에도 불구하고 여전히 성장하고 있는 진행성 갑상선암 환자에게 사용할 수 있다. 하루에 한 번 또는 두 번 경구 복용한다.로즐리트렉의 국내 허가사항은 NTRK 유전자융합을 보유한 12세 이상의 고형암(국소진행성 또는 전이성, 또는 수술절제 시 중증으로 이환될 가능성이 높으며 기존 치료제가 듣지 않고 현재 이용 가능한 적절한 치료제가 없는 경우)으로 명시돼 있다. 비트락비의 허가사항도 이와 거의 같다.이들 약물의 일반적인 부작용으로는 현기증, 피로, 메스꺼움, 구토, 변비, 체중 증가, 설사 등이다. 덜 흔하지만 더 심각한 부작으로는 간 손상, 심장 문제, 착란(confusion), 기타 신경계 문제가 포함될 수 있다.갑상선 수질암에 대한 표적항암제갑상선 호르몬 기반 치료법(방사성 요오드요법 포함)은 갑상선 수질암(MTC)에 효과적이지 않아 의사들은 오래 전부터 표적항암제에 관심을 보였다.멀티키나제 억제제사노피의 ‘카프렐사정’(Caprelsa, 성분명 반데타닙 vandetanib) 및 카보메틱스는 여러 다른 키나제 단백질을 표적으로 삼는 다중 키나제 억제제다. 이들 약물은 암세포 자체와 종양이 자라는 데 필요한 새로운 혈관의 성장에 제동을 걸 수 있다. 이들 약물은 진행성 MTC를 치료하는 데 사용할 수 있다. 암 환자 수명 연장 효과는 아직 확실하게 입증되지 않았지만 일정 기간 암이 자라는 것을 막을 수 있다. 각각 하루에 한 번 경구 복용한다. 반데타닙의 일반적인 부작용은 설사, 발진, 메스꺼움, 고혈압, 두통, 피로, 식욕감퇴, 복통 등이다. 드물지만 심각하거나 생명을 위협하는 부작용으로 심장박동 문제나 감염을 유발할 수도 있다. 잠재적인 부작용 때문에 의사는 이 약을 처방하기 전에 특별한 교육을 받아야 한다.카보잔티닙의 일반적인 부작용은 설사, 변비, 복통, 구강 궤양, 식욕감퇴, 메스꺼움, 체중감소, 피로, 고혈압, 탈모, 수족증후군(손과 발의 발적, 통증, 부종) 등이다. 드물게 심한 출혈 및 장 천공 같은 심각한 부작용을 야기할 수도 있다. RET 억제제일부 갑상선 수질암에서 암세포는 RET 키나제 단백질을 비정상으로 만드는 RET 유전자의 특정 변이가 있다. 이 비정상적인 단백질은 암세포의 성장을 돕는다. 레테브모와 가브레토는 대표적인 RET 억제제로서 RET 유전자 변이로 인한 진행성 MTC를 치료하는 데 사용할 수 있다. 레테브모는 일반적으로 하루에 두 번 캡슐로, 가브레토는 하루에 한 번 캡슐로 경구 복용한다.  이들 약의 일반적인 부작용으로는 구강건조, 설사, 변비, 고혈압, 피로감, 수족부종, 피부 발진, 높은 혈당 수치, 낮은 백혈구 또는 혈소판 수, 혈액검사 상 특정 수치 변화 등이다. 덜 흔하지만 더 심각한 부작용으로는 간 손상, 알레르기반응, 심장박동의 변화, 출혈성 경향, 폐 염증, 더딘 상처 치유 등의 문제가 포함될 수 있다.역형성 갑상선암(anaplastic thyroid cancer)에 대한 표적항암제대부분의 항암제가 역형성 갑상선암에 그리 효과적이지 않기 때문에 의사들은 관련 표적항암제에 지대한 관심을 갖고 있다. BRAF 및 MEK 억제제일부 역형성 갑상선암은 BRAF 유전자에 변이가 있어 암세포 성장에 도움이 되는 특정 단백질을 생성한다. 암을 유발하는 신호전달 캐스케이드(RAS-RAF-MEK-ERK)에서 RAS와 RAF(주로 BRAF) 발암 유전자를 억제하는 표적항암제는 각각 대장암과 비소세포폐암(NSCLC)에서 상당한 역할을 하고 있다. 그러나 MEK 억제제는 상대적으로 덜 연구돼 있다.   노바티스의 BRAF억제제인 ‘라핀나캡슐’(Rafinlar 또는 타핀라캡슐 Tafinlar  성분명 다브라페닙, dabrafenib)와 MEK 억제제인 ‘매큐셀정’(Meqsel 또는 메키니스트정 Mekinist, 성분명 트라메티닙, trametinib)는 주로 병용요법으로서 BRAF 유전자 변이가 있고 수술로 완전히 제거할 수 없는 역형성 갑상선암을 치료하는 데 쓰인다. 각각 매일 한 캡슐 또는 한 정을 복용한다. 일반적인 부작용은 피부 변화, 발진, 가려움증, 태양에 대한 민감성, 두통, 발열, 오한, 관절통 또는 근육통, 피로, 기침, 탈모, 메스꺼움, 설사, 고혈압 등이다.덜 일반적이지만 심각한 부작용으로는 출혈, 심장박동 문제, 간 또는 신장 문제, 폐 문제, 심각한 알레르기 반응, 심각한 피부 또는 눈 문제, 혈당 수치 증가 등이 있다.이들 약물로 치료를 받는 일부 사람들은 피부암, 특히 편평세포피부암이 발생 할 가능성이 있다. 의사는 치료 중에 피부를 자주 확인해봐야 한다. 피부에 새로운 조직의 성장이나 비정상적인 부위가 보이면 즉시 의사에게 알려야 한다. RET 억제제일부 역형성 갑상선암에서 암세포는 RET 키나제 단백질을 비정상으로 만드는 RET 유전자의 특정 변이가 있다. 이 비정상적인 단백질은 암세포의 성장을 돕는다. 레테브모는 RET 유전자 변이가 있는 진행성 갑상선 역형성암을 치료하는 데 사용할 수 있다. NTRK 억제제소수의 역형성 갑상선암은 NTRK 유전자에 변이가 있어 암세포 성장에 도움을 준다. 비트락비와 로즐리트렉은 NTRK 유전자 변화가 있고 다른 치료에도 불구하고 여전히 암세포가 성장 중인 역형성 갑상선암에 사용할 수 있다. 

2022-05-13 08:56:08

벚꽃이 지고 나면 나의 올 한 해는 다 가는 것일까. 이즈음에 어김없이 찾아오는 계절성 알레르기결막염(Seasonal allergic conjunctivitis)은 초봄부터 초여름까지, 또는 풀씨들이 날리는 가을에 심한 경향을 띤다. 꽃가루는 알레르기결막염의 가장 흔한 원인이다. 추운 겨울을 지내야 하는 온대성 계절의 나라에서는 꽃가루로 인해 재채기, 콧속 가려움증, 콧물, 안구 가려움증, 눈물 등으로 고생하는 사람이 많다. 알레르기결막염은 알레르기비강충혈증(allergic rhinoconjunctivitis, 알레르기비염)과 관련 깊다.계절성과 달리 다년성 알레르기결막염은 연중 언제든지 나타난다. 먼지, 애완동물이나 모피의 털, 동물의 비듬, 집먼지진드기 등이 원인이다. 하루 중 특정시간에 증상이 더 나빠지는 경향을 띤다. 화장품, 안약, 화학물질에 의해 유발되는 접촉성알레르기염(Contact conjunctivitis)과 콘택트렌즈 장기 착용과 관련 기구의 오염 등으로 거대유두결막염(Giant papillary conjunctivitis, GPC)이 다년성에 속한다. 알레르기결막염이 나타나면 눈이 아프고 염증이 생긴다. 알레르겐(알레르기항원, allergen)에 면역체계가 과민 반응하면서 비만세포를 통해 히스타민 및 염증성 활성물질이 방출돼 증상이 발생한다. 혈관이 확장돼 신경말단을 자극하면 그 결과 눈물의 분비가 증가한다. 결막에는 분홍색 또는 붉은색의 염증이 관찰된다. 예방적 또는 대증적 치료로는 알레르겐 피하기, 인공눈물, 콘택트렌즈 착용 피하기, 눈 비비지 않기, 냉찜질 등이 있다.알레르겐을 피하려면 집을 깨끗하게 유지하고, 양탄자·침대매트리스·커튼 등 부드러운 가구를 최소화하며, 꽃가루가 많이 날릴 때 실내에 머무르는 게 바람직하다. 인공눈물은 알레르겐을 희석, 제거하는 데 도움이 된다. 콘택트렌즈는 증상이 완전히 사라질 때까지 사용해서는 안 된다. 점안액 사용 후 24시간 이내에 렌즈를 착용하는 것은 금물이다. 냉찜질은 찬물에 적신 면봉을 눈꺼풀에 대 안구를 진정하는 방법이다. 알레르기결막염의 약물치료항히스타민제증상이 경증이라면 항히스타민제를 경구약 또는 안약으로 투여해 증상을 빠르게 완화할 수 있다. 항히스타민제는 혈관확장, 염증유발 등의 작용을 하는 히스타민의 효과를 차단한다. 인체는 면역체계가 이물질에 (과잉) 반응할 때 히스타민을 생성한다. 알레르기결막염에 대한 경구용 항히스타민제로는 세티리진(cetirizine), 펙소페나딘(fexofenadine), 로라타딘(loratadine) 등을 쓴다. 보통 하루에 한 번 복용한다. 경구용 항히스타미네는 알레르기성비염, 아토피피부염, 알레르기성천식 등을 같이 진정시킬 수 있다는 점에서 이들 질환이 병발한 환자에게 도움이 되지만 거꾸로 전신적인 부작용을 일으킬 수 있다는 부담도 안고 있다. 참고로 레보세티리진(levocetirizine)은 알레르기성비염, 만성특발성두드러기, 가려움증을 동반한 피부염 및 습진에만 쓰인다. 2세대 항히스타민제인 아젤라스틴(azelastine)은 국내서 기관지천식, 알레르기비염, 두드러기, 피부염, 습진, 아토피피부염, 피부소양증, 가려움증 등에 쓴다. 하지만 미국에서는 점안제로도 허용된다. 1세대 항히스타민제 히드록시진(Hydroxyzine)의 경구약은 미국에서 알레르기결막염에도 쓰이지만 국내서는 피부가려움증, 습진에만 쓴다. 항히스타민제 안약에는 2세대 항히스타민제인 케토티펜(ketotifen)이 가장 많이 쓰인다. 이 약으로 효과가 충분하지 않으면 같은 세대의 항히스타민제인 올로파타딘(olopatadine) 점안액 또는 에메다스틴(emedastine) 점안액(국내서는 시판 중지), 베포타스틴(bepotastine) 점안액(국내서는 2019년 7월 11일 허가 취하) 등을 쓴다. 국내서는 최근 올로파타딘 성분이 케토티펜을 누르고 더 많이 처방되는 추세다. 미국서 아이밴스(EYEVANCE, 일본 산텐제약에 인수됨)가 2017년 5월 승인받은 2세대 항히스타민제인 세티리진 성분의 제르비에이트 점안액(Zerviate, cetirizine 0.24%액)은 올해 안에 삼일제약이 내놓을 예정이다. 제르비에이트는 2020년 3월 2세 이상 어린이로 적응증 대상이 확대됐다. 이들 항히스타민제 안약은 보통 하루 2번 점안하며 경우에 따라 4회까지 점안한다.한국엘러간의 알레르기결막염 치료제 ‘라스타카프트점안액0.25%’(Lastacaft 성분명 알카프타딘 alcaftadine)은 1회 투여하면 3분 이내에 안구건조증과 안구 알레르기 증상이 완화되고 16시간 동안 효과가 지속적으로 나타난 것으로 입증됐다. 라스타카프트는 1일 1회 1방울씩 점안해야 하며 만약 한 가지 이상의 점안제를 사용하고 있다면 5분 이상의 간격을 두고 투여해야 한다.이 약은 국내서는 전문약이지만 미국에서는 지난 3월 15일 일반약으로 전환됐다. 2018년 국제약품 등 국내서가 용도특허 무력화를 통해 제네릭 출시를 시도했지만 소송에서 져 무산됐다. 2027년 특허가 만료돼야 국산 제네릭이 등장할 전망이다. 라스타카프트는 케토티펜이나 올로파타딘 등 대체성분에 눌려 국내서는 기를 펴지 못하고 있다. 일부 항히스타민제는 졸음을 유발할 수 있다. 처음 복용하는 사람은 약물이 영향을 미치는지 여부를 알 때까지 운전이나 위험한 기계 조작을 삼가야 한다. 비만세포 안정제항히스타민제 대신 비만세포 안정제(Mast cell stabilizer)가 더 효과적일 수 있다. 항히스타민제보다 증상을 완화시키는 데 더 많은 시간이 걸리지만 일단 작용하기 시작하면 효과가 더 오래 지속된다. 가장 널리 사용되는 비만세포 안정제는 네도크로밀(nedocromil, 국내서는 2013년 허가 취하)과 로독사미드(lodoxamide, 국내서는 2008년 허가 취하)로 안약 형태로 사용된다. 증상이 심한 일부 환자는 항히스타민제와 비만세포안정제를 모두 복용한다. 항히스타민제는 비만세포안정제가 작용하기 전에 증상을 어느 정도 완화시키는 데 기여한다. 코르티코 스테로이드거의 처방되지 않지만 증상이 심한 경우에만 처방된다. 코르티코이드는 부신피질에서 생성되는 스테로이드 호르몬이다.  플루오로메톨론(fluorometholone), 프레드니솔론(prednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 로테프레드놀(loteprednol), 리멕솔론(rimexolone 국내 2018년 4월 허가 취하) 등 합성 코르티코스테로이드는 부종을 줄이고 신체의 면역반응을 감소시킬 수 있다.코르티코스테로이드는 효과가 좋지만 부작용이 많아 소량을 단기간 사용해야 한다. 염증이 조절된 후에는 서서히 점안하는 양을 줄여간다. 임의로 많은 양을 사용하면 안압이 올라가서 전신질환이나 고도근시,  녹내장 가족력이 있는 환자의 증상을 악화시킬 수 있다. 수정체 뒷부분에 혼탁을 일으켜 백내장이 올 수도 있다. 스테로이드는 면역반응을 약화시키므로 바이러스성 또는 세균성 안구질환을 악화시킬 수 있다. 현탁액 행태의 점안액은 반드시 흔들어서 써야 한다. 최근에는 부작용이 가장 적은 플로오로메톨론 성분의 점안약이 가장 많이 처방되고 있다. 비스테로이드성 항염증 점안액케토롤락(ketorolac tromethamine) 성분의 비스테로이성 항염증제(NSAIDs) 점안액(한국엘러간 ‘아큐베일점안액0.45%’, 한미약품 ‘키톨락점안액’ 등)은 결막염 증상의 완화에 도움을 준다. 케토롤락 점안액은 계절성 알레르기결막염으로 인한 눈 가려움증의 완화, 백내장 수술 후 염증 완화가 적응증이다. 1일 4회 점안한다. 

2022-04-10 16:48:59

DNA에는 메틸기 결합이 존재한다. 이는 유전자 발현을 켜고 끄는 작용을 한다. DNA 메틸화가 좋은 유전자의 오프, 나쁜 유전자의 온을 유도하면 병이 생긴다.  백혈병에서도 많은 DNA 메틸기가 존재해 유전자의 온-오프를 관장한다. 만약 종양 억제 유전자에 메틸화가 일어나면 세포분열이 조절되지 않고 암이 진행하게 된다. 저메틸화제(hypomethylating agent, HMA, 또는 저알킬화제)는 메틸기가 DNA와 결합하는 것을 막는다. 대표적으로는 아자시티딘(azacitidine)과 데시타빈(decitabine)이 있다. 아자시티딘은 핵산을 구성하는 시티딘(cytidine)과 화학적으로 유사한 구조다. 저용량에서는 DNA 메틸전이효소를 억제해(효소와 공유결합) DNA의 메틸화를 방해한다. 이럴 경우 DNA 메틸화의 영향으로 침묵하던 종양 억제 유전자가 회복돼 종양 증식을 억제하게 된다. 점차 암세포는 성장을 방해받고, 건강한 세포는 성숙해지도록 유도한다.대표적인 상품명으로 ​세엘진 ‘비다자주’(Vidaza), 삼양홀딩스 ‘아자리드주’(Azalid), 보령제약의 ‘비자다킨주’(Vizadakin), 인타스파마슈티컬스의 ‘아자딘주’(Azadine) 등이 있다. 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘오뉴렉정’(Onureg 성분명 아자시티딘 azacitidine)은 기존 주사제품과 다른 경구용 제제여서 편의성이 높은 경쟁력을 갖고 있다. 급성골수성백혈병(AML)의 전단계인 골수형성이상증후군(MDS)이거나, 비용 대비 효과를 기대하고, 전신 상태가 양호하지 않은 고령 환자의 실질적인 생존 연장을 위해서는 저메틸화제를 쓴다. 백혈병에서 저메틸화제는 표준요법과 동등한 생존기간 연장 효과를 나타내면서도 안전성이 우수해서 선호된다. 특히 65세 이상의 고령 환자에게 적합한데 데시타빈이 다소 효과적인 것으로 알려져 있다. 그러나 1차 치료제로는 유용하되 2차 치료제로는 그리 효과적이지 않다. 골수이형성증후군에서 아자시티딘은 무(無) AML 생존기간과 낮은 독성, 전체생존기간(OS)에서 우위를 보인 반면 데시타빈은 완전반응(CR), 객관적반응률(ORR)이 더 좋았다. AML에서 데시타빈은 더 우월한 CR, ORR, OS 등을 보였지만 독성은 상대적으로 높았다. 그러나 전반적으로는 두 약이 대등소이하다. OS 중앙값은 6~12개월, ORR은 25~60%, CR은 10~30% 선이다.저메틸화제는 약리기전 상 증상 호전이 나타나는 데 상당한 시간이 걸린다. 관해유도요법 또는 공고요법은 물론 유지요법에도 쓰인다. 일반적인 부작용은 백혈구감소증, 혈소판감소증, 혈구수 감소 등이다. AML 표적치료제의 타깃으로는 CD33 표면단백질, FLT3 변이, IDH1 및 IDH2 변이, CBF 등이 있다.항 CD33 항체 화이자의 ‘마일로탁주’(Mylotarg 성분명 겜투주맙오조가마이신 Gemtuzumab ozogamicin)는 신규 진단된 CD33 양성의 급성골수성백혈병 성인 환자의 1차 치료제다. 마일로탁은 CD33 표적 단일클론항체인 겜투주맙에 세포독성약물인 칼리키아마이신(calicheamicin) 계열의 오조가마이신이 연결된 항체-약물접합체(antibody drug conjugate, ADC)다. 겜투주맙이 CD33 항원을 발현하는 암세포에 부착하면 이후 오조가마이신이 침투해 암세포의 성장을 차단하고 세포사멸을 유도한다. AML 환자의 약 90%에서 백혈구 아세포 항원인 CD33이 발현하면 정상인에서는 거의 발현하지 않는다. 적혈구 감소 및 간 독성(ALT, AST, 총빌리루빈 증가, 정맥폐쇄간질환(VOD), 간 비대 등) 이 주요 부작용이다. 마일로탁은 2017년 9월 미국 식품의약국(FDA), 2018년 4월 유럽의약품청(EMA), 2021년 11월 한국 식품의약품안전처 허가를 받았다. CBF 표적치료제핵심결합인자(Core Binding Factor)의 특정 유전적 변이에 의해 유발되는 AML을 겨냥하는 표적치료제로는 겜투주맙+다우노루비신+시타라빈 병용요법 등이 있다. CBF는 CBFα(또는 RUNX-1)와 CBFβ의 두 가지 소단위로 구성된 이종 이량체 전사인자로서, 정상적인 조혈세포 분화에 필요한 많은 유전자의 전사 활성화에 기여한다. 하지만 여기에 특정 변이가 생기면 ‘CBF AML’이란 유형의 백혈병에 걸리게 된다. FLT3 표적치료제FMS-유사 티로신 키나제 3(FMS-like tyrosine kinase 3, FLT3)은 조혈세포에서 거의 독점적으로 발현되는 수용체 티로신 키나제(RTK)다.  FLT3 돌연변이는 AML에서 가장 흔하게 발견되는 변이 중 하나다. FLT3 유전자는 세포 외 5개 면역글로불린 유사영역과 세포 내 막연접 도메인(Juxsta membrane domain)과 2개의 티로신 키나제 도메인(tyrosine kinase domain, TKD)으로 구성된다. FLT3 유전자 변이 중 TKD(D835) 돌연변이와 세포내 내부 직렬 복제(internal tandem duplication, ITD) 변이의 두 가지 형태가 가장 흔하다. ITD 변이가 가장 흔해 전체 AML의 약 25%에서 관찰되며, TKD 변이는 약 7~10%에서 나타난다.FLT3 변이 양성 AML 치료제 중 소라페닙(sorafenib), 레스타우르티닙(lestaurtinib), 수니티닙(sunitinib), 탄두티닙(tandutinib), 미도스타우린(midostaurin) 등이 1세대로 분류된다. 노바티스의 ‘라이답연질캡슐’(RYDAPT, 성분명 미도스타우린, Midostaurin)미도스타우린(코드명 CGP41251, PKC412)은 FLT3, c-KIT, PDGFRB, VEGFR 억제제다. 2017년 4월 28일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 첫 FLT3 돌연변이 AML 치료제로 승인을 받았다. 이 유전자가 발굴된 지 25년 만의 일이다. 앞서 2016년 2월 19일엔 혁신치료제로 승인받았다. FLT3 변이 양성 AML 환자에 표준화학요법제인 시타라빈(cytarabine) 및 다우노루비신(daunorubicin)과 병용해 유도요법 및 공고요법으로 쓸 수 있도록 허가받았다. AML 환자 중에서도 FLT3 유전자 양성인 환자는 예후가 매우 나빠 혈액암에서 이들의 생존율을 개선시키는 게 숙제였는데 라이답이 그에 대해 조금이나마 해결책을 내놓은 것으로 평가되고 있다. 라이답은 FLT3의 TKD 및 ITD 변이를 모두 커버한다. 라이답은 2017년 4월 AML과 함께 공격성 전신성 비만세포종(aggressive systemic mastocytosis, aSM), 혈액학적 신생물(hematological neoplasm)을 동반한 전신성 비만세포종, 비만세포 백혈병(mast cell leukemia) 등의 적응증도 동시에 승인받았다. 2017년 6월 23일에 나온 3상 RATIFY 임상에서 라이답+시타라빈+다우노루비신 병용요법은 위약+시타라빈+다우노루비신에 비해 전체 생존기간은 74.7개월 대 25.6개월로 우위를 보였다. 4년 후 전체생존율은 51.4% 대 44.3%였다. 무사건 생존(EFS) 중앙값은 8.2개월 대 3.0개월이었다. 무질병 생존(DFS) 중앙값은 26.7개월 대 15.5개월이었다. 치료 60일차 이내에 보고된 완전관해(CR) 비율은 각각 58.9%, 위약군에서 53.5%였다. 이같은 라이답의 우위는 FLT3의 ITD 및 TKD 하위 돌연변이에서 일관되게 나타났다. 아스텔라스 ‘조스파타정’(Xospata 성분명 길테리티닙 Gilteritinib, 코드명 ASP2215)조스파타정은 2018년 11월 28일 FLT3 유전자 돌연변이가 있는 재발성 또는 불응성 성인 AML 환자를 위한 경구용 표적항암제로 승인받았다.ADMIRAL 3상 연구의 중간 결과를 기반으로 승인됐다. FLT3 ITD, FLT3 D835, FLT3 I836 돌연변이가 있는 재발성 또는 불응성 AML 성인 환자 138명에게 길테리닙을 수용할 수 없는 독성이 나타나거나 또는 임상적 이점이 부족할 때까지 매일 120mg의 용량으로 경구 투여한 결과 중앙값 4.6개월(2.8~15.8개월)의 추적조사 후 29명(21%)의 환자가 완전관해(CR) 또는 부분적 혈액학적 회복(partial hematologic recovery)을 동반한 완전관해(CRh)를 달성했다.치료 56일차에 적혈구 그리고/또는 혈소판 수혈 의존성인환자 106명 중 33명(31.1%)이 적혈구 및 혈소판 수혈 비의존적 상태로 전환됐다. 적혈구와 혈소판 수혈 모두 비의존적이었던 32명의 환자 중 17명(53.1%)가 수혈 비의존성 상태로 남았다. 길테리티닙은 252명의 재발/퇴행성 AML 환자들에게 내약성이 좋았으며 ORR은 40%였다. FLT3 돌연변이 환자의 경우 하루 80mg 이상을 투여했을 때 치료반응률(RR)은 52%였다. 환자의 5% 이상이 발열, 질병 진행, 호중구감소증, 패혈증, 급성 신부전, 폐렴, 발열, 균혈증, 호흡기장애와 같은 심각한 부작용을 경험했다. 3등급 설사와 트랜스아미나제 상승은 300mg/일 이상의 용량으로 투여된 환자에서만 발견됐다. 바이엘의 ‘넥사바정’(Nexavar 성분명 소라페닙, sorafenib)소라페닙은 RAF-1, VEGF, c-KIT, PDGFR, ERK, FLT3 등을 표적하는 경구용 멀티키나제 억제제로 현재는 간세포암, 신세포암, 분화갑상선암의 치료제로 승인됐다. 그러나 소라페닙은 약리기전 상 AML 치료제로서도 가치를 지니고 있다. 소라페닙은 FLT3/ITD 돌연변이 백혈병 세포에 의한 IL-15의 분비를 촉진하고 FLT3/ITD 양성 AML 환자의 생존기간을 향상시킨다. AML에서는 아자시티딘 또는 데시타빈과 병용한다.IDH1 및 IDH2 표적치료제 전체 AML 환자에서 IDH1(isocitrate dehydrogenase-1). IDH2 변이를 가진 비율은 각각 6~16%, 8~19% 비중을 차지한다. 현재 두 표적을 겨냥해 FDA 승인을 받은 AML 치료제는 아지오스파마슈티컬스(AGios Pharmaceuticals)가 개발했다. IDH1 변이 억제 재발성 또는 불응성 급성골수성백혈병(AML) 표적치료제인 ‘팁소보정’(Tibsovo 성분명 이보시데닙, ivosidenib)과  IDH2 변이를 가진 재발성 불응성 AML 환자를 타깃으로 하는  ‘아이디하이파’(Idhifa 성분명 에나시데닙 enasidenib)였다. 각각 2018년과 2017년에 FDA 승인을 얻었다. 이들 파이프라인은 현재 프랑스 세르비에 소유다. 화이자의 ‘다우리스모’(Daurismo 성분명 글라스데깁 Glasdegib Maleate)다우리스모는 암의 연쇄적 성장신호를 내는 헤지호그 경로(hedgehog pathway)를 억제하는 경구용 제제다. 2018년 11월 21일에 75세 이상 또는 집중적인 항암화학요법제를 사용할 수 없게 하는 다른 동반질환을 갖고 있는 AML을 처음 진단받은 환자들에게 소용량 시타라빈과 병용토록 FDA 승인을 얻었다. 111명의 신규 진단 성인 AML 환자를 대상으로 임상을 진행한 결과 다우리스모+시타라빈 병용군은 전체생존기간이 8.3개월로 시라타빈 단독요법군의 4.3개월을 능가했다. 주의할 부작용은 발열성 호중구감소증, 혈소판감소증 등이다. 애브비의 ‘벤클렉스타정’(Venclexta 성분명 베네토클락스, venetoclax)애브비와 로슈의 자회사 제넨텍(Genentech)이 공동 개발한 벤클렉스타는 만성골수성백혈병(CLL) 세포의 세포자살 방해하는 Bcl-2(B-cell lymphoma-2) 단백질을 억제해 세포자살 과정을 회복하게 해준다. Bcl-2가 과발현되면 AML, CLL 등에서 악성 변화가 나타나며 화학요법제에 내성을 띠게 된다. 2020년 10월 16일 아자시티딘(azacitidine)과의 병용요법에 데시타빈(decitabine) 또는 저용량 시타라빈(low-dose cytarabine, LDAC)을 추가하는 3제 병용요법으로 75세 이상이거나 동반 질환으로 고강도유도화학요법을 받을 수 없는 새로 진단된 AML 치료제로 승인받았다. 앞서 이 약은 2018년 11월 FDA 가속승인(accelerated approval)을 받았고 근 2년 만에 정식승인을 얻었다. 벤클렉스타의 승인은 VIALE-A(M15-656) 및 VIALE-C(M16-043) 등 2가지 3상 임상결과를 기초로 했다. 2020년 8월 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM)에 발표된 VIALE-A 임상 결과에 따르면 벤클렉스타+아자시티딘 병용요법은 전체생존기간(OS) 중앙값이 14.7개월로 아자시티딘+위약 대조군의 9.6개월보다 우월했고 사망 위험을 34% 낮췄다. 또 벤클렉스타 병용요법 환자들은 37%가 완전관해(CR)를 보여 아자시티딘 대조군의 18%를 크게 앞섰다. 미국 국립종합암센터네트워크(NCCN) 가이드 라인은 최근 고강도 유도 화학요법을 받을 수 없는 AML 환자를 위해 우선 권고(category1) 선호요법(preferred)으로 벤클렉스타+아자시티딘 병용요법을 권장했다. 벤클렉스타 병용요법으로 치료받은 환자의 5% 이상에서 보고된 가장 빈번한 심각한 부작용은 발열을 동반한 백혈구감소증(30%), 폐렴(22%), 혈액감염(19%, 진균 제외) 및 출혈(6%) 등이었다.

2022-03-25 11:15:25

급성백혈병은 조혈모세포가 악성 세포로 변해 골수에서 증식해 혈액을 통해 전신으로 퍼져 간, 비장, 림프선 등을 침범하는 질병이다. 골수나 말초혈액에서 골수아세포가 20% 이상 차지하는 경우를 말한다. 이럴 경우 골수에서 정상 조혈세포가 억제돼 빈혈, 백혈구감소, 혈소판감소, 백혈구증가증 등이 나타난다. 백혈병 세포의 종류에 따라 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemiam, AML)과 급성림프구성백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia ALL)으로 나뉩니다. 급성골수성백혈병은 백혈병 중 가장 흔한 형태다. 국내의 경우 AML이 약 56%, ALL이 33%, 만성골수구성백혈병(CML)이 10%, 만성림프구성백혈병(CLL)이 1%를 차지한다.치료의 이행 단계 AML의 치료는 관해유도요법(Induction), 관해(Remission) 도달 후 치료요법인 공고요법(Consolidation) 및 유지요법(Maintenance), 재발성 또는 불응성을 치료하는 재치료 단계로 이행한다. 공고요법은 관해유도 후 남아 있는 미세 잔류 백혈병세포들을 제거해 완치율과 장기 생존율을 높이려는 치료다. 공고요법은 관해유도요법과 동일하거나 다른 약제들을 사용한다. 1차 공고요법은 관해유도요법에서 회복된 직후 시행한다. 1차 공고요법 후에 재발하면 더 고용량으로 약제를 일부 바꿔 2차 공고요법(강화요법, Intensification)을 실시하고 관해 상태에서 동종조혈모세포이식(골수이식)을 한다. 골수이식은 가장 강력한 관해 후 치료법이라 할 수 있다. 골수이식을 하지 않는 경우라도 장기적인 생존과 질환의 재발 억제를 위해 총 4회의 공고치료를 받아야 한다.유지요법은 공고요법 후 약 2년간 시행하는 항암화학요법을 의미한다관해유도요법관해유도요법은 혈액과 골수 내의 백혈병 세포를 없애는 게 목적이다. 2~3가지 화학항암제를 병용한다. 안트라사이클린 계열 항암제(Daunorubicin, Doxorubicin, epirubicin, idarubicin 등)를 3일간 투여하고 시타라빈(Cytarabine)을 7일간 투여하는 게 가장 대표적이다. 이를 통해 완전관해에 도달할 확률은 약 70~80%다. 실패하면 재관해유도치료를 받게 된다. 골수검사 상 골수아세포가 5% 미만이 되면 완전관해에 도달했다고 판단하며, 백혈병으로 인한 증상이 사라진다.급성골수성백혈병 중 전골수성백혈병(Acute promyelocytic leukemia APML, APL, M3아형)은 다른 아형과 달리 관해유도에 아트라(All-trans retinoic acid, ATRA, 일명 트레티노인, tretinoin)와 안트라사이클린 계열의 항암제를 함께 투여한다. APL은 전골수구(前骨髓球, promyelocytes)라는 미성숙 과립구가 비정상적으로 축적되는 질환으로 레티노산 수용체 알파(RARα 또는 RARA) 유전자를 포함하는 염색체 전위를 특징으로 하며 ATRA에 반응(완전관해율 90% 도달, 3~5년 생존율 60~70% 도달)을 보인다는 점에서 일반적인 AML과 차별화된다. ATRA 치료에 불응성이거나 재발한 경우 2차 치료제로 삼산화비소(Arsenic Trioxide, As²O³, ATO)가 많이 사용된다. 미국에서 재발성 또는 불응성 APL에서 ATO는 87% 정도의 완전관해율을 보였다. 더 나중에 이뤄진 연구에서는 83~95%의 완전관해 도달률, 80%의 무병생존율을 보여줬다. ATO 및 ATRA와 병용 시에는 88~100%의 완전관해율을 보였다. 세포독성 항암제 화학요법제는 빠르게 성장하는 세포를 죽인다. 암세포뿐만 아니라 정상세포에도 영향을 미친다. 암세포에게 언제 어떻게 성장 및 분열해야 하는지 지령을 내리는 유전자를 공격한다. 대체로 정맥주사를 통해 환자 체중에 비례한 용량이 서서히 주입된다. 척수강(INTRA THECAL)으로 주입되는 경우도 있다.항암화학요법은 투여기와 휴약기를 되풀이한다. 이를 한 사이클(주기)라고 하는데 어떤 항암제인가에 따라서 달라진다. 투여 기간 병원의 외래 또는 입원 상태에서 지내야 하며 그동안 약효가 있는지 평가하게 된다.화학요법제는 암세포의 생활 리듬을 교란한다. 크게 보면 안트라사이클린 계열과 항대사제가 있다. 안트라사이클린(Anthracycline) 계열 항암제로는 Daunorubicin, Doxorubicin, epirubicin, idarubicin 등이 있다. 암세포 또는 비암세포의 죽음을 부르는 DNA가 생성되는 것을 교란하거나 손상시킨다. 이 계열 중 안트라센디온(Anthracenediones) 계열의 미톡산트론(Mitoxantrone)도 있다. 이들 항암제는 심장 독성을 초래할 수 있어 특정 환자에게는 적합하지 않을 수 있다. 또 평생 맞아야 할 총량에 한계가 있다.항대사제(Anti metabolite)는 DNA가 영향을 발휘하지 못하도록 방지하는 것이다. 세부적으로는 △알킬화제: nitrogen mustard에 속하는 cyclophosphamide, chlorambucil, ifosfamide 등과 alkylsulfonate의 일종인 busulfan △엽산 길항제 : methotrexate △purine 길항제 : clofarabine, fludarabine, mercaptopurine, thioguanine 등 △pyrimidine 길항제 : cytarabine, decitabine 등 △deoxynucleotide 길항제 ; hydroxyurea 등 △천연항생물질(Mitomycin) :  aziridine 등이 있다.이밖에 분류로는 △토포아이소머라제 저해제(Topoisomerase inhibitors) :  Epidopodophylotoxins(Etoposide) △미세소관 저해제(Microtubule inhibitors) : 빈랑자 추출 성분인 vincristine, vinblastine 등 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid) △효소계 항암제 :  L-asparaginase(급성백혈병 세포에 필요한  L-asparagine를 고갈시킴) 등이 있다. 스테로이드인 Dexamethasone, Prednisone 등은 공식 백혈병 치료제는 아니지만 백혈구 파괴나 화학요법제에 의한 알레르기를 완화하는 데 투여된다. 이들 화학요법 중 피리미딘 길항제인 시타라빈(cytarabine, 또는 Ara-C, AC)과 안트라사이클린 계열 다우노루비신(Daunorubicin)이 리포좀 안에 복합된 ‘Vyxeos’와 ‘CPX-351’ 등이 있다.시타라빈은 최근 약방의 감초처럼 여러 암의 단독요법 또는 병용요법에 사용되는 항암제다. 단회 고용량요법에서도 백혈구 수치가 급감한다. 표준용량, 고용량(HiDAC), 저용량(LDAC), 중간용량 등으로 나뉜다. 얼마나 자주 치료받느냐, 몇 주기의 치료가 필요하느냐, 길게 치료받을 여건이 되느냐에 따라 용량이 달라진다. 시타라빈 또는 메토트렉세이트(methotrexate, MTX)는 척수강이나 뇌 주변에 투입되기도 한다. 이 때 척수강을 통해 수액점적 방식으로 들어간다.

2022-03-18 20:25:14

희귀 혈액암인 다발성골수종(Multiple Myeloma, MM)은 비호지킨림프종, 만성골수성백혈병에 이어 발생률이 높은 3대 혈액암이다. 골수에서 항체를 생산하는 백혈구의 한 종류인 형질세포(B세포의 한 종류)가 과도하게 증식해 발병한다.  비정상적인 형질세포를 골수종세포(myeloma cell)이라고 부르는데 이 세포는 종양을 만들고, 뼈를 녹인다. 또 골수를 침범해 백혈구·적혈구·혈소판 수치를 감소시켜 빈혈·감염·출혈 위험을 높인다.다발성골수종 치료제를 미국암종합네트워크(NCCN)가 발간한 ‘2021 다발성골수종 진료가이드라인’을 기준으로 하되 최근 나온 2종의 CAR-T 치료제를 중심으로 알아본다. NCCN의 표준치료는 단백분해효소 억제제(proteasome inhibitor), 면역조절제(immunomodulatory drug), 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등의 3제 복합요법이 일반적이다. 이 때 화학요법제가 면역조절제 대신 쓰이기도 한다. 골수이식(혈액줄기세포이식)이나 다른 치료법이 3제 약물요법에 선행되는 게 원칙이다. 3제로 어려우면 4제 요법이 실시되기도 한다. 단백분해효소 억제제(proteasome inhibitor,  PI)로는 한국얀센의 ‘벨케이드주’(Velcade 성분명 보르테조밉, bortezomib), 암젠코리아의 ‘키프롤리스주’(Kyprolis 성분명 카필조밉, Carfilzomib), 한국다케다의 ‘닌라로캡슐’(Ninlaro 성분명 익사조밉 ixazomib) 등이 있다. 정상세포에는 해를 덜 끼치면서 골수종 암세포의 프로테아좀(손상되거나 불필요한 단백질을 분해, 제거함)을 선택적으로 표적해 억제하고 골수종이 생존하기 어렵게 만드는 약이다. 면역조절제(immunomodulatory drugs, IMiDs, 일명 탈리도마이드 계열)로는 세엘진코리아의 ‘탈리도마이드캡슐’(성분명 탈리도마이드 thalidomide), 세엘진코리아 ‘레블리미드캡슐’(Revlimid 성분명, 레날리도마이드, lenalidomide), 세엘진코리아 ‘포말리스트캡슐’(Pomalyst 성분명 포말리도마이드, pomalidomide) 등이 있다. 종양세포 생성에 관여하는 사이토카인(cytokine)을 차단해 암세포 증식을 억제한다.다발성골수종으로 인한 염증과 부종 증상을 완화해주는 스테로이드 제제로는 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니손(prednisone)이 주로 쓰인다.단일클론항체는 종양세포를 표적으로 하는 인위적으로 만든 항체를 말한다. 얀센의 ‘다잘렉스주’(Darzalex, 성분명 다라투무맙, daratumumab)와 그 개량형인 ‘다잘렉스 파스프로’(Darzalex Faspro, 성분명 다라투무맙·히알루로니다제-fihj, daratumumab·hyaluronidase-fihj), 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘엠플리시티’(Empliciti 성분명 엘로투주맙, Elotuzumab), 사노피의 ‘살클리사주’(Sarclisa 성분명 이사툭시맙, isatuximab-irfc)가 있다. 다라투무밥과 이사툭시맙은 항 CD38 항체이다. 엘로투주맙은 SLAMF7(Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family member 7) 경로를 억제하는 항체다.  재발성·불응성 다발성골수종 환자 치료를 위한 항 B세포 성숙화 항원(B-cell maturation antigen, BCMA)을 표적으로 하는 항체약물결합체(anti drug conjugate, ADC)인 글락소스미스클라인(GSK)의 ‘블렌렙’(Blenrep: 벨란타맙 마포도틴-blmf, belantamab mafodotin-blmf, 개발코드명 GSK2857916)이 2020년 8월 6일 미국에서 승인받았다. 항 BCMA 제제로, 또 ADC로 첫 승인이었다.미국 시큐라바이오(Secura Bio)의 ‘파리닥캡슐’(Farydak 성분명 파노비스타트 Panobinostat, 코드명 LBH589, 국내서는 노바티스 판매)은 파리닥은 히스톤범탈아세틸화효소(histone pan-deacetylase, HDAC) 저해제로는 처음으로 2014년 11월 미국에서 가속승인을 얻었으나 유효성 입증 미흡으로 2021년 12월 적응증을 자진 취하했다. 미국 매사추세츠주 뉴턴(NEWTON)에 소재한 선택적 핵수송 저해제(Selective Inhibitor of Nuclear Export, SINE) 개발 전문 제약사인 카리오팜테라퓨틱스(Karyopharm Therapeutics)는 ‘엑스포비오’(Xpovio, 성분명 셀리넥소 selinexor)는 2019년 7월 초 덱사메타손과의 병용요법으로 재발성 불응성 다발성골수종 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다.엑스포비오는  XPO1 억제제이자 소분자 억제제로서  엑스포틴1(exportin 1, XPO1, 또는 CRM1, 세포의 핵내 물질을 세포질로 이동시키는 핵수송 단백질)에 선택적으로 결합해 핵외로 유출되는 것을 차단한다. XPO1 단백질은 세포의 핵 안에서 합성된 단백질, rRNA(robosomal RNA), snRNA(small nuclear RNA), mRNA(messenger RNA)를 세포질(cytosol)로 이동시키는 기능을 하는데, 암세포에서 XPO1 단백질이 정상 세포보다 높게 발현되는 것이 발견됐다. 엑스포비오는 XPO1이 강제적으로 핵내에 잔류 및 축적되도록 유도, 항암효과를 유도한다. 이밖에 항암화학요법제로는 벤다무스틴(Bendamustine, 브랜드명 심벤다주, Symbenda) △백금착제 항암제인 시스플라틴(cisplatin) △에토포사이드(etpside) △안트라사이클린계(anthracycline) 항암제인 독소루비신(doxorubicin)·리포좀독소루비신(liposomal doxorubicin) △알킬화제인 멜팔란(melphalan)·사이클로포스파마이드(cyclophosphamide) 등이 있다.가장 주목받고 있는 다발성골수종 치료제는 CAR-T 치료제인 브리스톨마이어스스큅(BMS)과 블루버드바이오(Bluebird bio)의 ‘아베크마’(Abecma: 성분명 이데캅타진 비클류셀, idecabtagene vicleucel, 코드명 bb2121, 별칭 이데셀, ide-cel)와 라이벌인 얀센바이오텍(Janssen Biotech)과 중국 레전드바이오텍(Legend Biotech)이 공동 개발한 CAR-T 치료제 ‘카비크티’(Carvykti 성분명 실타캅타진 오토류셀, ciltacabtagene autoleucel, 코드명 LCAR-B38M, 별칭 실타셀, Cilta-cel)이다.  아베크마는  2021년 3월 26일 FDA 허가를 받았고, 카비크티는 2022년 2월 28일 승인을 얻었다. 이들 치료제의 적응증은 단백질분해효소 저해제 1종, 면역조절제 1종,  항-CD38 항체(다라투맙 또는 이사툭시맙) 1종 등을 포함해 앞서 4회 이상 치료를 받은 적이 있는 성인 재발성 또는 불응성 다발성골수종(RRMM)으로 같다. 카비크티는 2개의 B세포 성숙화 항원(B-cell maturation antigen, BCMA, B세포의 성장과 증식에 관여함)을 표적으로 작용하는 단일 도메인 항체를 포함하고 있는, 구조적으로 차별화된 키메라 항원 수용체 T세포(CAR-T) 치료제의 일종이다. 반면 아베크마는 1개의 BCMA를 표적하는 하는 단일클론항체를 포함하고 있다. 둘 다 백혈구의 일종인 환자 자신의 T세포를 채취해 골수종 세포를 표적화하고 죽이는 새로운 유전자(CAR 키메라 항원 수용체)를 포함하도록 유전자 조작을 가해 세포배양을 한 다음 사전에 화학요법으로 CAR-T세포가 원활하게 작동하도록 한 환자의 몸에 재주입한다. 이후  CAR-T세포 치료제는 암세포의 특정 수용체를 표적으로 인식해 결합함으로써 암세포를 파괴한다. 카비크티는 1b/2상 ‘CARTITUDE-1’ 임상시험에서 단백분해효소 저해제, 면역조절제, 항-CD38 단일클론항체 등으로 평균 6회(3~18회)에 걸쳐 치료를 진행한 전력이 있는 환자들이 피험자로 참여했다.1회 치료로 97.9%(97명 중 96명)이 전체반응률(ORR)을 보였다. 또 78%(97명 중 76명)가 엄격한(stringent) 완전반응(sCR)을 나타냈다. sCR은 의사가 치료 후 진단조영이나 기타 각종 검사를 진행했을 때 종양의 징후 또는 증상들이 관찰되지 않았음을 의미한다. 카바크티는 중앙값 18개월에 걸친 추적조사에서 나타난 반응유지기간 중앙값은 21.8개월로 집계됐다. 2년 후 무진행생존(PFS) 달성 비율은 60.5%였으며 무진행생존기간 중앙값은 도출되지 않았다. 반면 아베크마는 128명의 환자를 대상으로 중앙값 24.8개월간 추적 관찰한 결과 ORR 73%(94명), 완전반응 33%(42명), sCR 28%로서 표면상 실타셀보다는 밀린다. 반응유지기간 중앙값은 10.9개월이었으나 완전반응 이상을 보인 환자에서는 21.5개월로 더 늘었다. 무진행생존기간 중앙값은 8.6개월이었다. 토마스 마틴(Thomas G. Martin) 미국 캘리포니아주립대 샌프란시스코의 골수종 담당 교수는 “실타셀로 치료받은 환자의 60.5%가 24개월 동안 관해 상태를 유지한다는 것은 고무적”이라며 “PFS 곡선이 평평해지다가 끝에 가서 커브를 그리는 것은 관해기간이 향후 30~36개월로 연장되거나 완전치유될 가능성이 있음을 시사한다”고 말했다. 기존 3제 복합요법제에서 불응성을 보이는 환자에게 쓸 수 있는 약물의 반응률은 20~30%에 불과하다. 그마저도 치료반응 유지기간은 5~11개월로 짧다. 따라서 프로테아좀억제제, 면역조절제, CD38 항체로 치료되지 않는 다발성골수종 환자들에겐 두 가지 CAR-T 치료제만이 해답이 될 수 있다. 

2022-03-10 11:35:55