이 약은 아래와 같은 성인 환자의 체중 감량 및 체중 유지를 포함한 체중관리를 위해 칼로리 저감 식이요법 및 신체 활동 증대의 보조제로서 투여한다.

- 초기 체질량지수(BMI)가 30 kg/m2이상인 비만 환자, 또는

- 한 가지 이상의 체중 관련 동반질환[예, 이상혈당증(당뇨병 전단계(pre-diabetes) 또는 제2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 폐쇄성 수면 무호흡 또는 심혈관 질환]이 있으면서 초기 체질량지수(BMI)가 27 kg/m2이상 30 kg/m2미만인 과체중 환자

초기 용량 주 1회 0.25mg으로 시작하여 주 1회 유지 용량인 2.4mg에 도달한다. 위장관 증상의 발생 가능성을 감소시키기 위해, 투여 용량은 16주 동안 유지 용량인 주 1회 2.4mg까지 단계적으로 증량한다(표 1 참조). 중대한 위장관 증상이 있는 경우, 증상이 개선될 때까지 용량 증량을 연기하거나 이전 용량으로 낮추는 것을 고려한다.

표1 용량 증량 스케줄

단계적 증량 주 1회 용량 1~4주차 0.25 mg 5~8주차 0.5 mg 9~12주차 1 mg 13~16주차 1.7 mg 유지용량 2.4 mg

주 1회 2.4mg을 초과하여 투여하는 것은 권장되지 않는다.

제2형 당뇨병 환자

제2형 당뇨병 환자에서 이 약 투여를 시작할 때 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 병용 투여하는 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제(예: 설포닐우레아)의 용량 감소를 고려한다. (사용상의 주의사항 2.다음 환자에는 신중히 투여할 것 항 참고)

투여를 잊은 경우

투여를 잊은 경우, 투여를 잊은 날로부터 5일 이내에는 가능한 빨리 이 약을 투여하여야 한다. 만약 5일을 초과하였다면, 잊은 투여는 건너뛰고 정기적으로 예정된 일자에 투여를 진행한다. 두 경우 모두 본래의 주 1회 용량으로 투여를 재개할 수 있다.

2회 이상의 투여를 잊은 경우 투여 재개 시 시작 용량 감소를 고려해야 한다.

투여방법

피하주사한다.

이 약은 주 1회 투여하며 식사와 관계없이 하루 중 언제라도 투여할 수 있다.

이 약은 복부, 대퇴부 또는 상완부에 피하주사한다. 주사 부위는 바뀔 수 있다. 이 약은 정맥주사 또는 근육주사로 투여해서는 안 된다.

필요 시 일주일 중 투여하는 요일을 바꿀 수 있으나, 직전 투여와 다음 투여와의 간격이 최소 3일(> 72시간)이어야 한다. 투여하는 요일을 새로 정한 이후에는 주 1회 투여를 계속하여야 한다.

이 약을 투여하기 전 제품에 포함된 사용설명서를 주의 깊게 읽도록 환자에게 조언해야 한다.

투여와 관련된 추가적인 정보는 사용상의 주의사항 9.적용상의 주의 항을 참고한다.

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 대해 과민증이 있는 환자

1) 탈수: GLP-1 수용체 효능제의 사용은 탈수를 유발할 수 있는 위장관 이상반응과 관련이 있을 수 있으며, 이는 드물게 신기능을 악화시킬 수 있다. 환자들에게 위장관계 부작용과 관련된 탈수의 잠재적 위험에 대해 알려주어야 하고, 환자들은 체액 감소(fluid depletion)을 피하기 위한 예방 조치를 해야 한다.

2) 급성 췌장염: GLP-1 수용체 효능제의 사용으로 급성췌장염이 관찰되었다. 환자들에게 급성췌장염의 특징적인 증상에 대해 알려주어야 한다. 만약 췌장염이 의심되면 이 약의 투여를 중단시켜야 하며, 급성 췌장염이 확진되면 이 약을 재투여하지 않는다. 췌장염 병력이 있는 환자에게는 주의를 기울여야 한다. 급성 췌장염의 다른 증상 및 징후가 없는 경우, 췌장 효소의 증가만으로는 급성 췌장염을 예측할 수 없다.

3) 제2형 당뇨병 환자: 이 약은 인슐린 대용으로 당뇨병 환자에게 사용되어서는 안 된다. 이 약은 다른 GLP-1 수용체 효능제와 병용하여 사용할 수 없다. 이것은 평가되지 않았으며 과량 투여와 관련된 이상 반응의 위험을 증가시킬 수 있다고 판단된다.

4) 제2형 당뇨병 환자에서의 저혈당: 인슐린과 설포닐우레아는 저혈당을 유발하는 것으로 알려져 있다. 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하여 이 약을 투여하는 환자는 저혈당 위험이 증가할 수 있다. GLP-1 수용체 효능제로 치료를 시작할 때 설포닐우레아 또는 인슐린을 감량하여 저혈당 위험을 낮출 수 있다. 인슐린 치료를 받는 환자에 이 약을 병용 투여하는 것은 평가되지 않았다.

5) 제2형 당뇨병 환자에서의 당뇨병성 망막병증: 이 약으로 치료한 당뇨병성 망막병증 환자에서, 당뇨병성 망막병증 합병증의 발병 위험이 증가된 것으로 관찰되었다. (3.약물이상반응 항 참고) 혈당 조절의 빠른 개선은 당뇨병성 망막병증의 일시적 악화와 관련이 있으나, 다른 메커니즘을 배제할 수는 없다. 이 약을 사용하는 당뇨병성 망막병증 환자는 면밀히 모니터링해야 하고 임상 지침에 따라 치료해야 한다. 조절되지 않거나 잠재적으로 불안정한 당뇨병성 망막병증이 있는 제2형 당뇨병 환자에게 이 약을 사용한 경험은 없다. 이러한 환자들에게 이 약을 사용한 치료는 권장되지 않는다.

6) 연구되지 않은 인구집단

이 약은 다음 환자에 대하여 안전성 및 유효성이 조사되지 않았다.

- 체중 관리를 위해 다른 제품을 투여받는 환자

- 제1형 당뇨병 환자

- 중증의 신장애가 있는 환자(6. 특수환자군에 대한 투여 항 참고),

- 중증의 간장애가 있는 환자(6. 특수환자군에 대한 투여 항 참고),

- New York Heart Association(NYHA) class IV의 울혈성심부전 환자

이러한 환자에게는 투여를 권장하지 않는다.

이 약은 다음 환자에 대하여 사용 경험이 제한적이다.

- 만 75세 이상 환자(6. 특수환자군에 대한 투여 항 참고),

- 경증 또는 중등증의 간장애가 있는 환자(6. 특수환자군에 대한 투여 항 참고),

- 염증성 장질환이 있는 환자

- 당뇨병성 위부전마비 환자

이러한 환자에게는 신중히 투여한다.

1) 안전성 프로파일 요약

4건의 제3a상 임상시험에서, 이 약에 노출된 환자 수는 2,650명이다. 임상시험 기간은 68주였다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 오심, 설사, 변비 및 구토를 포함한 위장관계 이상이었다.

2) 이상반응 목록 표

표 2는 제3a상 임상시험에서 확인된 이상반응을 나열하였다. 빈도는 제3a상 임상시험 풀에 근거한다.

이 약과 연관된 이상반응을 기관계 분류 및 빈도에 따라 제시하였다. 빈도에 대한 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 및 <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 및 <1/100); 드물게(≥1/10,000 및 <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).

표2 제3a상 대조시험에서 보고된 이상반응

MedDRA 기관계 분류 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 드물게 각종 면역계 장애 아나필락시스반응 대사 및 영양 장애 제2형 당뇨병 환자에서의 저혈당증a 각종 신경계 장애 두통b 어지러움b 각종 눈 장애 제2형 당뇨병 환자에서의 당뇨병성 망막병증a 각종 심장 장애 저혈압 기립성 저혈압 심박수 증가a,c 각종 위장관 장애 구토a,b 설사a,b 변비a,b 오심a,b 복통b,c 위염b,c 위식도 역류성 질환b 소화불량b 트림b 위장관내 가스참b 복부 팽창b 급성 췌장염a 간담도 장애 담석증a 피부 및 피하 조직 장애 탈모a 혈관부종 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로b,c 주사 부위 반응c 임상 검사 아밀라아제 증가c 리파아제 증가c

a) 아래 3) 특정 이상반응에 대한 기술 항 참조

b) 주로 용량 증량 기간에 관찰됨

c) 그룹화된 대표 용어

3) 특정 이상반응에 대한 기술

① 위장관 이상 반응

68주의 임상시험 기간 동안, 이 약으로 치료할 때 오심은 43.9%(위약의 경우 16.1%)의 환자에서 나타났고, 설사는 29.7%(위약의 경우 15.9%), 구토는 24.5%(위약의 경우 6.3%)의 환자에서 나타났다. 대부분의 사례는 경증에서 중등증이었고, 지속기간이 짧았다. 변비는 이 약으로 치료한 환자의 24.2%(위약의 경우 11.1%)에서 나타났으며 경증에서 중등증이었고, 더 긴 지속기간을 보였다. 지속기간의 중앙값은 이 약으로 치료한 환자에서 오심 8일, 구토 2일, 설사 3일, 변비 47일이었다.

중등증 신장애(eGFR ≥30mL/min/1.73m2)가 있는 환자의 경우 이 약 투여 시 위장관 부작용을 더 많이 경험할 수도 있다.

위장관 사례로 투여를 중단한 환자는 4.3%였다.

② 급성 췌장염

제3a상 임상시험에서 보고된 급성 췌장염으로 판단된 빈도는 이 약의 경우 0.2%, 위약의 경우 0.1% 미만이었다.

③ 급성 담석 질환/담석증

담석증은 1.6% 보고되었으며 이 약으로 치료한 환자의 0.6%에서 담낭염으로 이어졌다. 담석증과 담낭염은 위약을 투여 받은 환자에서 각각 1.1%와 0.3% 보고되었다.

④ 탈모

탈모는 이 약으로 치료한 환자의 2.5%, 위약을 투여 받은 환자의 1.0%로 보고되었다. 해당 사례는 주로 경증이었고 환자의 대부분은 투여를 지속하는 동안 회복되었다. 탈모는 큰 체중 감소(20% 이상)를 보인 환자에서 더 빈번하게 보고되었다.

⑤ 심박수 증가

제3a상 임상시험에서 이 약으로 치료한 환자에서 심박수는 베이스라인 평균 72회/분(bpm)에서 평균 3회/분(bpm) 증가했다. 투여 기간 동안 어느 시점에라도 맥박수가 베이스라인 대비 10bpm 이상 증가한 시험대상자의 비율은 이 약 투여군에서는 67.0%인데 비해 위약군에서는 50.1%였다.

⑥ 면역원성

단백질 또는 펩타이드를 함유하는 의약품의 잠재적 면역원성 특성에 따라, 이 약으로 치료 후 환자에서 항체가 생길 수 있다. 베이스라인 이후 어느 시점에라도 항 세마글루티드 항체에 대해 양성을 나타낸 환자의 비율은 낮았으며(2.9%), 시험 종료시점에서 항 세마글루티드 중화항체 또는 내인성 GLP-1에 중화 효과를 나타내는 항 세마글루티드 항체를 가진 환자는 없었다. 치료 기간 동안, 이 약의 높은 농도는 분석의 민감도를 낮출 수 있으므로 위음성의 위험을 배제할 수 없다. 그러나 치료 중 및 치료 후 양성인 시험대상자에서 항체는 일시적으로 존재했으며 유효성 및 안전성에 명백한 영향을 미치지는 않았다.

⑦ 제2형 당뇨병 환자에서의 저혈당증

STEP 2에서, 임상적으로 유의한 저혈당증은 위약 투여군에서는 2.5%(환자 년 당 0.03건), 이 약 투여군에서는 6.2%(환자 년 당 0.1건)에서 관찰되었다. 이 약으로 치료할 때 저혈당증은 설포닐우레아의 병용 여부와 관계없이 관찰되었다. 설포닐우레아를 병용하지 않은 시험대상자에서 1건(시험대상자의 0.2%, 환자 년 당 0.002건)의 사례가 중증으로 보고되었다. 이 약을 설포닐우레아와 병용 투여 시 저혈당증의 위험이 증가했다.

⑧ 제2형 당뇨병 환자에서의 당뇨병성 망막병증

2년간의 임상시험에서 심혈관계 위험이 높고, 당뇨병 유병기간이 길고, 혈당이 잘 조절되지 않는 3,297명의 제2형 당뇨병 환자에서 이 약 0.5mg 및 1mg과 위약을 비교하여 조사하였다. 이 시험에서, 당뇨병성 망막병증 합병증으로 판정된 사례가 이 약(3.0%)으로 치료한 환자에서 위약(1.8%)으로 치료한 환자보다 더 많이 발생하였다. 이는 인슐린을 투여하고 당뇨병성 망막병증이 있는 환자에서 관찰되었다. 투여군 간의 차이는 초기에 나타났으며, 시험 기간 중 지속되었다. STEP 2에서, 망막 장애는 이 약 2.4mg으로 치료한 환자의 6.9%, 이 약 1mg로 치료한 환자의 6.2%, 위약으로 치료한 환자의 4.2%로 보고되었다. 대다수는 당뇨병성 망막병증(각각 4.0%, 2.7%, 2.7%) 및 비증식성 망막병증(각각 0.7%, 0%, 0%)으로 보고되었다.

1) 이 약은 위배출시간을 지연시켜, 병용하는 경구용 의약품의 흡수에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있다. 세마글루티드 2.4mg에서 위배출율에 대한 임상적으로 관련된 영향은 관찰되지 않았으며, 이는 내약성 효과 때문인 것으로 보인다. 신속한 위장관계 흡수를 요구하는 다른 경구용 의약품을 투여 받는 환자에 이 약을 사용할 때 주의를 기울여야 한다.

2) 아세트아미노펜

표준 식단 시험에서 아세트아미노펜의 약동학으로 평가할 때, 이 약은 위배출율을 지연시킨다. 이 약 1mg과 병용할 때 아세트아미노펜의 AUC0-60분 및 Cmax는 각각 27% 및 23% 감소했다. 아세트아미노펜의 총 노출(AUC0-5시간)에는 영향이 없었다. 세마글루티드 투여 시 아세트아미노펜에 대한 임상적으로 관련된 영향은 관찰되지 않았다. 이 약과 병용 시 아세트아미노펜의 용량조절은 필요하지 않다.

3) 경구 피임제

이 약과 경구 피임제 복합제(0.03mg 에티닐에스트라디올/0.15mg 레보노르게스트렐)를 병용하였을 때, 이 약은 에티닐에스트라디올과 레보노르게스트렐의 전반적인 노출을 임상적으로 관련있는 정도까지 변화시키지 않았기 때문에, 경구 피임제의 효과를 감소시킬 것으로 예측되지 않는다. 에티닐에스트라디올의 노출에는 영향이 없었으며, 레보노르게스트렐의 항정상태(steady state) 노출은 20% 증가한 것으로 관찰됐다. Cmax는 두 성분 중 어떤 성분도 영향이 없었다.

4) 아토르바스타틴

이 약은 아토르바스타틴 단회(40mg) 투여 이후 아토르바스타틴의 전반적인 노출을 변화시키지 않았다. 아토르바스타틴의 Cmax는 38% 감소했다. 이는 임상적으로 관련성이 없을 것으로 평가되었다.

5) 디곡신

이 약은 디곡신의 단회(0.5mg) 투여 이후 디곡신의 전반적인 노출 또는 Cmax를 변화시키지 않았다.

6) 메트포르민

이 약은 3.5일에 걸친 1일 2회 메트포르민 500mg 투여 이후 메트포르민의 전반적인 노출 또는 Cmax를 변화시키지 않았다.

7) 와파린

이 약은 와파린의 단회(25mg) 투여 이후 R- 및 S-와파린의 전반적인 노출 또는 Cmax를 변화시키지 않았고, 국제 표준화 비율(INR, International Normalised Ratio)로 측정되는 와파린의 약력학적 효과는 임상적으로 관련있는 정도로 영향받지 않았다. 하지만, 와파린 또는 다른 쿠마린계 유도체를 투여하고 있는 환자에게 이 약의 치료를 시작할 때, 국제 표준화 비율의 빈번한 모니터링이 권장된다.

1) 가임기여성

가임여성은 이 약 투여 시 피임하는 것을 권장한다.

2) 임부

동물시험에서 생식독성을 나타냈다(11. 전문가를 위한 정보 항 참고). 임부에서 이 약의 사용에 대한 자료는 제한적이다. 따라서 이 약은 임신 기간 동안 사용해서는 안 된다. 환자가 임신을 원하거나 임신한 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이 약은 반감기가 길기 때문에 임신 계획 최소 2개월 전에 중단해야 한다(11. 전문가를 위한 정보 항 참고).

3) 수유부

수유중인 랫드에서 세마글루티드는 유즙으로 분비되었다. 수유중인 아이에 대한 위험성을 배제할 수 없으므로, 이 약은 수유중인 경우 투여해서는 안 된다.

4) 수태능

세마글루티드가 인간의 수태능에 미치는 영향은 알려져 있지 않다. 이 약은 랫드에서 수컷 수태능에 영향을 미치지 않았다. 암컷 랫드에서 모체 체중 감소를 유발하는 용량 투여 시 발정기 기간 증가 및 약간의 배란 횟수 감소가 관찰되었다(11. 전문가를 위한 정보 항 참고).

1) 고령자(만65세 이상)

연령에 따른 용량 조절은 필요하지 않다. 만 75세 이상 환자에서의 치료 경험은 제한적이며, 일부 고령자에서의 더 큰 민감도를 배제할 수 없다.

2) 신기능장애 환자

경증 또는 중등증의 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에서의 이 약의 치료 경험은 제한적이다. 말기 신장 질환(end-stage renal disease)을 포함한 중증의 신장애 환자(eGFR<30mL/min/1.73m2)에 대한 투여는 권장되지 않는다. (사용상의 주의사항 11. 전문가를 위한 정보 항 참고)

3) 간기능장애 환자

경증 또는 중등증의 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자에서의 이 약의 치료 경험은 제한적이다. 중증의 간장애 환자에 대한 사용은 권장되지 않으며, 경증 또는 중등증의 간장애 환자에게는 주의하여 투여해야 한다. (사용상의 주의사항 11. 전문가를 위한 정보 항 참고)

4) 소아 환자군

만 18세 미만의 어린이 및 청소년 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이용 가능한 자료가 없다.

운전과 기계조작에 대한 이 약의 영향은 없거나, 무시할 만하다. 그러나 주로 용량 증량기간 동안 어지러움을 경험할 수 있다. 어지러움이 발생하면 운전 또는 기계조작을 주의하여야 한다.

제2형 당뇨병 환자

이 약을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하는 경우, 운전 및 기계조작 시 저혈당을 방지하는 예방 조치를 취하도록 환자에게 조언해야 한다(2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 항 참고).

이 약의 과량 투여는 탈수를 유발할 수 있는 위장관 장애와 관련될 수 있다. 과량 투여한 경우 환자의 임상 징후를 관찰하고 적절한 보조적 치료를 시작해야 한다.

1) 적합성 시험 없이 이 약을 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.

2) 이 약은 무색의 투명한 용액이 아닐 경우 사용해서는 안 된다.

3) 만약 얼었을 경우 사용해서는 안 된다.

4) 매 주사 후 주사침을 폐기하고, 주사침을 부착하지 않은 상태로 프리필드펜을 보관하도록 환자에게 조언해야 한다. 이를 통해 주사침 막힘, 오염, 감염, 누액 및 부정확한 용량 투여를 방지할 수 있다.

5) 이 약(프리필드펜)은 한 사람에 의해서만 사용되어야 한다.

6) 이 약(프리필드펜)은 길이 8mm 이하의 주사침으로 투여할 수 있고, 노보파인플러스 또는 노보파인 1회용 멸균주사침과 함께 사용하도록 고안되었다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 처음 사용하기 전: 냉장보관(2℃-8℃)한다. 냉각제로부터 멀리 보관한다. 얼지 않도록 해야 한다.

4) 처음 개봉 후: 처음 개봉 후 이 약은 최대 6주 동안 보관할 수 있다. 30℃ 이하 또는 냉장보관(2℃-8℃) 한다. 빛으로부터 보호하기 위해 프리필드펜 뚜껑을 닫아서 보관한다.

1) 약리작용 정보

① 작용기전

이 약은 인간 GLP-1에 대해 94% 서열 상동성을 갖는 GLP-1 유사체이다. 이 약은 천연 GLP-1의 표적인 GLP-1 수용체에 선택적으로 결합하고 활성화시키는 GLP-1 수용체 효능제로서 작용한다.

GLP-1은 식욕 및 칼로리 섭취의 생리적 조절인자이며, GLP-1 수용체는 식욕 조절에 관여하는 뇌의 여러 영역에 존재한다.

동물 시험에서 이 약은 GLP-1 수용체를 통해 뇌에 작용하는 것으로 나타난다. 이 약은 시상하부와 뇌간에서 음식물 섭취 항상성 조절에 관여하는 뇌 영역에 직접적인 영향을 미친다. 이 약은 중격, 시상 및 편도체를 포함한 뇌 영역에서 직간접적 효과를 통해 쾌락 보상 체계에 영향을 미칠 수 있다.

임상시험에서 이 약은 열량 섭취를 줄이고 포만감, 팽만감을 높이고 섭식 조절을 증가시켜 배고픔 및 갈망의 빈도 및 강도를 낮추는 것으로 나타난다. 또한 이 약은 고지방 음식에 대한 선호도를 낮춘다.

이 약은 칼로리 섭취, 식욕, 보상 및 음식 선택을 조절하는 실행 기능과 함께 항상성 및 쾌락적 기여를 조율한다.

또한 임상시험에서 이 약은 혈당이 높을 때 인슐린 분비를 자극하고 글루카곤 분비를 낮추어 포도당 의존적인 방식으로 혈당을 낮추는 것으로 나타났다. 또한 혈당 감소의 기전은 식후 초기 단계에서 위 배출이 약간 지연되는 것을 포함한다. 저혈당증 동안, 이 약은 글루카곤 분비를 손상시키지 않고 인슐린 분비를 감소시킨다.

GLP-1 수용체는 심장, 혈관계, 면역계 및 신장에서도 발현된다. 임상시험에서 이 약은 혈장 지질에 유익한 영향을 미치고, 수축기 혈압을 낮추며 염증을 줄여주었다. 또한 동물 시험에서 이 약은 죽상경화증의 발생을 약화시키고 심혈관계에 항염증 작용을 하는 것으로 나타났다.

② 약력학적 정보

식욕, 열량 섭취 및 음식 선택

이 약은 포만감 및 팽만감을 증가시켜 식욕을 감소시키는 동시에 배고픔과 음식 섭취를 줄인다. 20주간의 투여 후, 이 약은 임의의 식사 동안 열량 섭취가 위약 대비 35% 더 낮았다. 이는 식이 조절 개선, 음식 갈망 감소 및 고지방 음식에 대한 상대적 선호도 감소로 뒷받침되었다.

공복 및 식후 지질

이 약 1mg은 위약 대비 공복 중성지방 및 초저밀도 지질단백질(VLDL) 농도를 각각 12% 및 21%까지 감소시켰다. 고지방 식사에 대한 식후 중성지방 및 VLDL 반응은 40%가 넘게 감소하였다.

2) 약동학적 정보

천연 GLP-1에 비해, 이 약은 반감기가 약 1주일로 길어, 주 1회 피하 투여에 적합하다. 긴 작용 시간의 주요 기전은 알부민 결합이며, 이로 인해 신장 청소율이 감소하고 대사로 인한 분해로부터 보호된다. 또한, 이 약은 DPP-4 효소에 의한 분해에 대해 안정화되어 있다.

흡수

이 약의 유지 용량을 피하 주사 투여한 후 세마글루티드의 평균 항정 상태 농도는 제 3a상 임상시험 데이터를 기반으로 과체중(BMI 27kg/m2이상 30 kg/m2미만) 또는 비만(BMI 30kg/m2이상)인 환자에서 약 75nmol/L였으며, 여기서 환자의 90%가 51nmol/L에서 110nmol/L 사이의 평균 농도를 보였다. 이 약의 항정 상태 노출은 0.25mg에서 2.4mg까지 주 1회 용량에 비례적으로 증가했다. 항정 상태 노출은 68주까지 평가된 바와 같이 시간이 지남에 따라 안정적이었다. 이 약을 복부, 허벅지 또는 상완에 피하 투여한 경우, 유사한 노출이 달성되었다. 이 약의 피하 투여 시 절대 생체이용률은 89%였다.

분포

과체중 및 비만 환자에 피하 투여 후 이 약의 평균 분포 용적은 약 12.4 L였다. 이 약은 혈장 알부민에 광범위하게 결합했다 (>99%).

대사/생체 내 변환

배설되기 전, 이 약은 펩티드 골격의 단백질 분해 절단 및 지방산 곁사슬의 순차적 베타 산화를 통해 광범위하게 대사된다. 네프릴리신 (NEP)이 이 약의 활성 대사 효소 중 하나로 확인되었다.

배설

이 약 관련 물질의 주요 배설 경로는 소변 및 대변을 통하는 것이다. 흡수된 용량의 약 3%가 온전한 세마글루티드로서 소변을 통해 배설되었다. 과체중(BMI 27kg/m2 이상 30kg/m2 미만) 또는 비만(BMI 30kg/m2 이상) 환자의 세마글루티드 청소율은 약 0.05L/h였다. 소실 반감기가 약 1주이므로 세마글루티드는 2.4mg의 마지막 투여 후 약 7주 동안 순환 혈액 중에 존재할 것이다.

특수 집단

고령자

만 18~86세 환자가 포함된 제3상 임상시험에서 얻은 자료에 근거할 때, 연령은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

성별, 인종 및 민족

제3상 임상시험에서 얻은 자료에 근거하여 성별, 인종 (백인, 흑인 또는 미국계 흑인, 아시아인), 및 민족 (히스패닉 또는 라틴계, 비-히스패닉 또는 비-라틴계)은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

체중

체중은 이 약의 노출에 영향을 미친다. 체중이 높을수록 더 낮은 노출과 관련이 있었다; 개인 간 체중 차이가 20%인 경우, 이는 약 18%의 노출 차이를 유발할 것이다. 이 약의 매주 1회 2.4mg 용량은 임상 시험에서 노출 반응에 대해 평가된 54.4-245.6kg의 체중 범위에 걸쳐 적절한 전신 노출을 제공하였다.

신장애

신장애는 이 약의 약동학에 임상적으로 유관한 영향을 미치지 않았다. 이는 이 약 0.5mg을 단회 투여한 신기능이 정상인 환자들과 비교하여 신장애 정도가 다양한 환자들(경증, 중등증, 중증 또는 투석 중인 환자)에서 관찰되었다. 이는 또한 제 3a상 임상시험에서 얻은 자료에 근거하여 과체중(BMI가 27kg/m2 이상 30kg/m2 미만) 또는 비만(BMI 30kg/m2 이상)과 경증에서 중등증 신장애가 있는 환자들에서 관찰되었다.

간장애

간장애는 이 약의 노출에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 이 약 0.5 mg을 단회 투여한 시험에서 간기능이 정상인 환자와 비교하여 다양한 정도(경증, 중등증, 중증)의 간장애가 있는 환자들에서 이 약의 약동학을 평가했다.

당뇨병 전단계 및 당뇨병

당뇨병 전단계와 당뇨병은 제3상 임상시험 자료에 근거하여 세마글루티드의 노출에 임상적으로 유관한 영향이 없었다.

면역원성

이 약으로 치료할 때 항 세마글루티드 항체의 발생은 드물게 발생했으며(사용상의 주의사항 3. 약물이상반응 항 참고), 항체형성 반응은 세마글루티드의 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.

소아

어린이 및 만 18세 미만 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

3) 임상시험 정보

칼로리 섭취 감소 및 신체 활동 증가를 병행했을 때 체중 관리를 위한 이 약의 유효성과 안전성은 4건의 이중 눈가림 무작위배정 위약 대조군, 제 3a상 임상시험에서 평가되었다(STEP 1-4). 총 4,684명의 환자(2,652명이 이 약 치료에 무작위배정됨)가 임상시험에 포함되었다.

이 약으로의 치료는 비만(BMI 30kg/m2 이상) 또는 과체중(BMI 27kg/m2이상 30kg/m2미만) 및 최소 한 가지 이상의 체중 관련 동반 질환이 있는 환자에서 위약에 비해 우월하고 임상적으로 의미 있는 지속적인 체중 감소를 나타냈다. 또한 임상시험 전반에서, 위약 대비 이 약에서 더 높은 비율의 환자가 5%이상, 10%이상, 15%이상 및 20%이상의 체중 감소를 달성했다. 체중 감소는 오심, 구토 또는 설사와 같은 위장관계 증상의 여부와 관계없이 나타났다.

또한 이 약으로 치료할 때 위약 대비 허리둘레, 수축기 혈압 및 신체 기능에서 통계적으로 유의한 개선을 보였다.

유효성은 연령, 성별, 인종, 민족, 베이스라인 체중, BMI, 제2형 당뇨병의 유무 및 신장 기능 수준에 관계없이 입증되었다. 유효성의 변동은 모든 하위군 내에 존재했다. 여성과 제2형 당뇨병이 없는 환자 및 베이스라인 체중이 낮은 환자 대비 높은 환자에서 상대적으로 더 큰 체중 감소가 관찰되었다.

STEP 1 : 체중 관리

68주 이중 눈가림 시험에서, 비만(BMI 30kg/m2이상) 또는 과체중(BMI 27kg/m2이상 30kg/m2미만)이면서 한가지 이상의 체중 관련 동반질환이 있는 1,961명의 환자가 이 약 또는 위약에 무작위 배정되었다. 모든 환자는 전체 임상시험 기간 동안 칼로리 저감 식이요법을 하고, 신체 활동을 늘렸다.

체중 감소는 초기에 나타났으며 전체 임상시험 기간 동안 계속되었다. 치료 종료 시(68주), 체중 감소는 위약에 비해 우월하고 임상적으로 유의했다(표 3 및 그림 1 참고). 또한 이 약의 경우 위약 대비 더 높은 비율의 환자가 5%이상, 10%이상, 15%이상 및 20%이상의 체중 감소를 달성했다(표 3 참고). 베이스라인에서 당뇨병 전단계인 환자 중, 이 약의 경우 위약 대비 더 높은 비율의 환자가 치료 종료 시 정상 혈당 상태를 보였다(84.1% 대 47.8%).

표 3 STEP 1: 68주차에서의 결과

이 약 위약 전체 분석군(N) 1,306 655 체중 베이스라인(kg) 105.4 105.2 베이스라인 대비 변화(%)1,2 -14.9 -2.4 위약과의 차이(%)1[95% CI] -12.4 [-13.4; -11.5]* - 베이스라인 대비 변화(kg) -15.3 -2.6 위약과의 차이(kg)1[95% CI] -12.7 [-13.7; -11.7] - 5%이상 체중 감소를 달성한 환자(%)3 83.5* 31.1 10%이상 체중 감소를 달성한 환자(%)3 66.1* 12.0 15%이상 체중 감소를 달성한 환자(%)3 47.9* 4.8 허리둘레(cm) 베이스라인 114.6 114.8 베이스라인 대비 변화1 -13.5 -4.1 위약과의 차이1 [95% CI] -9.4 [-10.3; -8.5]* - 수축기 혈압(mmHg) 베이스라인 126 127 베이스라인 대비 변화1 -6.2 -1.1 위약과의 차이1 [95% CI] -5.1 [-6.3; -3.9]* -

* 우월성을 위한 p<0.0001(양측 비보정).

1무작위 배정된 치료의 중단이나 다른 항비만 약물 개시 또는 비만 수술과 관계없이 모든 자료를 근거로 다중 대치법을 이용한 ANCOVA 모델을 사용하여 추정.

2시험 기간 동안, 무작위 배정된 치료는 이 약 2.4mg 및 위약에 무작위 배정된 환자의 각각 17.1% 및 22.4%에서 영구적으로 중단되었다. 모든 무작위 배정 환자가 치료를 유지했고 추가 항비만 요법을 받지 않았다고 가정할 때, 첫 중단까지의 모든 관찰을 포함하여 반복 측정 혼합 모델에 기반으로 한 체중에 대해 무작위 배정에서 68주차까지 추정된 변화는 이 약 2.4mg 및 위약에 대해 각각 -16.9% 및 -2.4%였다.

3일차 분석과 동일한 대치 절차를 기반으로 이항 회귀 분석 모델에서 추정.

각 예정된 방문을 완료한 환자에 대해 관찰된 값 및 회수된 중도탈락의 다중 대치(MI) 추정값

그림 1 STEP 1: 베이스라인부터 68주차까지 체중의 평균 변화(%)

STEP 2: 제2형 당뇨병 환자에서의 체중 관리

68주 이중 눈가림 임상시험에서, 과체중 또는 비만(BMI 27kg/m2이상) 및 제2형 당뇨병 환자 1,210명이 주 1회 이 약 2.4mg, 이 약 1mg 또는 위약에 무작위 배정되었다. 임상시험에 포함된 환자들은 충분히 조절되지 않는 당뇨병(HbA1c 7~10%)을 가지고 있었고, 식이요법과 운동 단독요법 또는 1~3개의 경구용 항당뇨병 약물 중 하나로 치료되었다. 모든 환자는 전체 임상시험 기간 동안 칼로리 저감 식이요법을 하고, 신체 활동을 늘렸다.

68주 동안 이 약을 투여한 결과, 체중 및 HbA1c에서 위약 대비 우월하고 임상적으로 의미 있는 감소를 보였다(표 4 및 그림 2 참조).

표 4 STEP 2: 68주차에서의 결과

이 약 위약 전체 분석군(N) 404 403 체중 베이스라인(kg) 99.9 100.5 베이스라인 대비 변화(%)1,2 -9.6 -3.4 위약과의 차이(%)1[95% CI] -6.2 [-7.3;-5.2]* - 베이스라인 대비 변화(kg) -9.7 -3.5 위약과의 차이(kg)1[95% CI] -6.1 [-7.2;-5.0] - 5%이상 체중 감소를 달성한 환자(%)3 67.4* 30.2 10%이상 체중 감소를 달성한 환자(%)3 44.5* 10.2 15%이상 체중 감소를 달성한 환자(%)3 25.0* 4.3 허리둘레(cm) 베이스라인 114.5 115.5 베이스라인 대비 변화1 -9.4 -4.5 위약과의 차이1 [95% CI] -4.9 [-6.0; -3.8]* - 수축기 혈압(mmHg) 베이스라인 130 130 베이스라인 대비 변화1 -3.9 -0.5 위약과의 차이1 [95% CI] -3.4 [-5.6; -1.3]** - HbA1c(mmol/mol (%)) 베이스라인 65.3 (8.1) 65.3 (8.1) 베이스라인 대비 변화1 -17.5 (-1.6) -4.1 (-0.4) 위약과의 차이1 [95% CI] -13.5 [-15.5; -11.4] (-1.2 [-1.4; -1.1])* - -

* 우월성을 위한 p<0.0001(양측 비보정); **우월성을 위한 p<0.05(양측 비보정)

1무작위 배정된 치료의 중단이나 다른 항비만 약물 개시 또는 비만 수술과 관계없이 모든 자료를 근거로 다중 대치법을 이용한 ANCOVA 모델을 사용하여 추정.

2시험 기간 동안, 무작위 배정된 치료는 이 약 2.4mg 및 위약에 무작위 배정된 환자의 각각 11.6% 및 13.9%에서 영구적으로 중단되었다. 모든 무작위 배정 환자가 치료를 유지했고 추가 항비만 요법을 받지 않았다고 가정할 때, 첫 중단까지의 모든 관찰을 포함하여 반복 측정 혼합 모델에 기반으로 한 체중에 대해 무작위 배정에서 68주차까지 추정된 변화는 이 약 2.4mg 및 위약에 대해 각각 -10.6% 및 -3.1%였다.

3일차 분석과 동일한 대치 절차를 기반으로 이항 회귀 분석 모델에서 추정.

각 예정된 방문을 완료한 환자에 대해 관찰된 값 및 회수된 중도탈락의 다중 대치(MI) 추정값

그림 2 STEP 2: 베이스라인부터 제68주까지 체중의 평균 변화(%)

STEP 3: 집중 행동 요법을 이용한 체중 관리

68주 이중 눈가림 시험에서, 비만(BMI 30kg/m2이상) 또는 과체중(BMI 27kg/m2이상 30kg/m2미만)이면서 한 가지 이상의 체중 관련 동반질환이 있는 611명의 환자가 이 약 또는 위약에 무작위 배정되었다. 임상시험 기간 동안, 모든 환자는 매우 제한적인 식이요법, 신체 활동 증가, 행동 상담으로 구성된 집중 행동 요법(intensive behavioural therapy, IBT)를 받았다.

68주 동안 이 약 치료 및 집중 행동 요법 결과, 체중에서 위약 대비 우월하고 임상적으로 의미 있는 감소를 보였다(표 5 참조).

표 5 STEP 3: 68주차에서의 결과

이 약 위약 전체 분석군(N) 407 204 체중 베이스라인(kg) 106.9 103.7 베이스라인 대비 변화(%)1,2 -16.0 -5.7 위약과의 차이(%)1[95% CI] -10.3 [-12.0;-8.6]* - 베이스라인 대비 변화(kg) -16.8 -6.2 위약과의 차이(kg)1[95% CI] -10.6 [-12.5;-8.8] - 5%이상 체중 감소를 달성한 환자(%)3 84.8* 47.8 10%이상 체중 감소를 달성한 환자(%)3 73.0* 27.1 15%이상 체중 감소를 달성한 환자(%)3 53.5* 13.2 허리둘레(cm) 베이스라인 113.6 111.8 베이스라인 대비 변화1 -14.6 -6.3 위약과의 차이1 [95% CI] -8.3 [-10.1; -6.6]* - 수축기 혈압(mmHg) 베이스라인 124 124 베이스라인 대비 변화1 -5.6 -1.6 위약과의 차이1 [95% CI] -3.9 [-6.4; -1.5]* -

* 우월성을 위한 p<0.005(양측 비보정)

1무작위 치료의 중단이나 다른 항비만 약물 개시 또는 비만 수술과 관계없이 모든 자료를 근거로 다중 대치법을 이용한 ANCOVA 모델을 사용하여 추정.

2시험 기간 동안, 무작위 배정된 치료는 이 약 2.4mg 및 위약에 무작위 배정된 환자의 각각 16.7% 및 18.6%에서 영구적으로 중단되었다. 모든 무작위 배정 환자가 치료를 유지했고 추가 항비만 요법을 받지 않았다고 가정할 때, 첫 중단까지의 모든 관찰을 포함하여 반복 측정 혼합 모델에 기반으로 한 체중에 대해 무작위 배정에서 68주차까지 추정된 변화는 이 약 2.4mg 및 위약에 대해 각각 -17.6% 및 -5.0%였다.

3일차 분석과 동일한 대치 절차를 기반으로 이항 회귀 분석 모델에서 추정.

STEP 4: 지속적인 체중 관리

68주 이중 눈가림 시험에서, 비만(BMI 30kg/m2이상) 또는 과체중(BMI 27kg/m2이상 30kg/m2미만)이면서 적어도 한 가지 이상의 체중 관련 동반질환이 있는 902명의 환자가 임상시험에 포함되었다. 모든 환자는 전체 임상시험 기간 동안 칼로리 저감 식이요법을 하였고, 신체 활동을 늘렸다. 0주차부터 20주차까지(도입), 모든 환자가 이 약으로 치료받았다. 20주차(베이스라인)에서 2.4mg의 유지 용량에 도달한 환자는 투여를 지속하거나 위약으로 전환하도록 무작위 배정되었다. 0주차(도입 기간 시작)에 환자들의 평균 체중은 107.2kg이었고 평균 BMI는 38.4kg/m2였다.

20주차(베이스라인)에서 2.4mg의 유지 용량에 도달하고 48주동안(20주차~68주차) 이 약 투여를 지속한 환자는 지속적으로 체중이 감소했으며 위약으로 전환한 환자에 비해 체중에서 우월하고 임상적으로 의미 있는 감소를 보였다(표 6 및 그림 3 참고). 20주차(베이스라인)에서 위약으로 전환한 환자의 경우 체중이 20주차부터 68주차까지 꾸준히 증가했다. 그럼에도 불구하고 관찰된 평균 체중은 도입 기간 시작 시점(0주차)보다 68주차에 더 낮았다(그림 3 참고). 0주차(도입)부터 68주차(투여 종료)까지 이 약으로 치료받은 환자의 87.8%가 5%이상, 78.0%가 10%이상, 62.2%가 15%이상, 38.6%가 20%이상의 체중 감소를 보이며 체중에서 평균 변화 17.4%를 달성했다.

표 6 STEP 4: 20주차에서 68주차까지의 결과

이 약 위약 전체 분석군(N) 535 268 체중 베이스라인1(kg) 96.5 95.4 베이스라인 대비 변화(%)1,2,3 -7.9 6.9 위약과의 차이(%)2[95% CI] -14.8 [-16.0; -13.5]* - 베이스라인 대비 변화(kg) -7.1 6.1 위약과의 차이(kg)2[95% CI] -13.2 [-14.3; -12.0] - 허리둘레(cm) 베이스라인 105.5 104.7 베이스라인 대비 변화1 -6.4 3.3 위약과의 차이2 [95% CI] -9.7 [-10.9; -8.5]* - 수축기 혈압(mmHg) 베이스라인1 121 121 베이스라인 대비 변화1,2 0.5 4.4 위약과의 차이2 [95% CI] -3.9 [-5.8; -2.0]*

* 우월성을 위한 p<0.0001(양측 비보정),

1베이스라인 = 제20주

2무작위 치료의 중단이나 다른 항비만 약물 개시 또는 비만 수술과 관계없이 모든 자료를 근거로 다중 대치법을 이용한 ANCOVA 모델을 사용하여 추정.

3시험 기간 동안, 무작위 배정된 치료는 이 약 2.4mg 및 위약에 무작위 배정된 환자의 각각 5.8% 및 11.6%에서 영구적으로 중단되었다. 모든 무작위 배정 환자가 치료를 유지했고 추가 항비만 요법을 받지 않았다고 가정할 때, 첫 중단까지의 모든 관찰을 포함하여 반복 측정 혼합 모델에 기반으로 한 체중에 대해 무작위 배정에서 68주차까지 추정된 변화는 이 약 2.4mg 및 위약에 대해 각각 -8.1% 및 -6.5%였다.

각 예정된 방문을 완료한 환자에 대해 관찰된 값 및 회수된 중도탈락의 다중 대치(MI) 추정값

그림 3 STEP 4: 0주차부터 68주차까지 체중의 평균 변화(%)

체성분에 미치는 영향

STEP 1(N = 140)의 하위연구에서, 체성분은 이중 에너지 X-선 흡수계측법(DEXA)을 사용하여 측정했다. DEXA 평가 결과, 이 약으로 치료할 때 제지방량에서보다 체지방량에서 더 큰 감소를 동반하여 68주 후 위약 대비 체성분이 개선된 것으로 나타났다. 또한 총 지방량의 감소는 내장 지방의 감소를 동반했다. 이러한 결과는 총 체중 감소의 대부분이 내장 지방을 포함한 지방 조직 감소에 기인했음을 시사한다.

신체 기능의 개선

이 약은 신체 기능 점수에서 약간의 개선을 나타냈다. 신체 기능은 일반 건강 관련 삶의 질 설문지인 Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36) 및 비만 특이 설문지인 Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT) 두 가지를 모두 사용하여 평가했다.

심혈관 평가

SUSTAIN 6 임상시험에서, 심혈관 위험이 높은 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 3,297명이 표준 치료에 더하여 이 약 0.5mg 주 1회 또는 1mg 주 1회 또는 위약에 무작위 배정되었다. 치료 기간은 104주였다. 평균 연령은 만 65세였고, 평균 BMI는 33kg/m2였다.

일차 평가변수는 무작위 배정으로부터 주요 심혈관계 사건(major adverse cardiovascular event, MACE: 심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중)의 최초 발생까지의 시간이었다. MACE 평가변수의 총 수는 254건이었고, 이 약에서 108건 (6.6%), 위약에서 146건 (8.9%)이었다.

이 약 0.5mg 또는 1mg으로 치료할 때 심혈관계 안전성은 이 약 대 위약의 위험비(hazard ratio, HR)가 0.74 [0.58, 0.95] [95% CI]로 확인되었으며, 이는 심혈관계 질환 사망의 차이 없이 비치명적 뇌졸중 및 비치명적 심근경색의 발생률 감소로 인한 것이었다(그림 4 참고).

그림 4 복합 결과: 심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중의 최초 발생까지의 시간에 대한 카플란-마이어 플롯 (SUSTAIN 6)

4) 비임상 정보

통상적인 안전성 약리학, 반복 투여 독성 또는 유전 독성 시험에 근거할 때, 비임상 시험결과는 인체에서 특별한 위험을 시사하지 않았다.

설치류에서 관찰된 비치명적 갑상선 C-세포 종양은 GLP-1 수용체 효능제에 대한 계열 영향 (class effect)이다. 랫드와 생쥐를 대상으로 한 2년 발암성 시험에서, 이 약은 임상적으로 관련 있는 노출 시 갑상선 C-세포 종양을 유발하였다. 치료와 관련된 다른 종양은 관찰되지 않았다. 설치류 C-세포 종양은 설치류가 특히 민감한 비-유전 독성의 특이적 GLP-1 수용체 매개 기전으로 유발된다. 인체에서의 관련성은 낮은 것으로 판단되지만, 완전히 배제할 수는 없다.

랫드를 대상으로 한 생식능력 시험에서, 이 약은 짝짓기 성공율이나 수컷 생식능력에 영향을 미치지 않았다. 암컷 랫드에서, 모체 체중 감소와 관련된 용량에서 발정기 기간 증가와 약간의 황체 (배란) 감소가 관찰되었다.

랫드를 대상으로 한 배아-태아 발달 시험에서, 이 약은 임상적으로 관련 있는 노출 하에서 배아 독성을 일으켰다. 이 약은 현저한 모체 체중 감소 및 배아 생존과 성장의 감소를 야기하였다. 태아의 경우, 장골, 늑골, 척추, 꼬리, 혈관 및 뇌실에 대한 영향을 포함한 주요 골격 및 내장 기형이 관찰되었다. 기계적 평가 상, 랫드 난황낭 전반에 걸쳐 배아까지의 영양분 공급의 GLP-1 수용체 매개 손상이 배아 독성과 관련되어 있음을 확인하였다. 난황낭 해부학 및 기능에 있어 종 간 차이로 인해, 그리고 비-인간 영장류의 난황낭에서 GLP-1 수용체 발현 부족으로 인해, 이러한 기전은 인간과의 관련성이 없는 것으로 판단된다.

토끼 및 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 발달 독성 시험에서, 임상적으로 관련 있는 노출 시 유산 증가 및 약간의 태아 이상 발생률 증가가 관찰되었다. 이 결과는 최대 16%까지 현저한 모체 체중 감소와 일치하였다. 이러한 효과는 직접적인 GLP-1 효과로서 어미의 식품 섭취 감소와 관련이 있는지는 알려져 있지 않다.

사이노몰거스 원숭이를 대상으로 출생 후 성장 및 발달을 평가하였다. 영아는 분만 시 약간 더 작았지만 수유기 동안 회복되었다.

청소년기 랫드에서, 이 약은 수컷과 암컷 모두에서 성적 성숙을 지연시켰다. 이러한 지연은 각 성별의 생식 능력 또는 암컷의 임신 유지 능력에 영향을 미치지 않았다.