근위축성측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis) 환자의 생존기간을 연장시키거나 기관절개시점을 늦추어 준다.

성인 및 노인에 대한 이 약의 권장용량은 1일 100mg/20ml이며, 매 12시간 간격으로 50mg/10ml씩

경구투여, 또는 PEG관(Percutaneous endoscopic gastrostomy tubes)을 이용하여 투여한다.

용량을 증가시킴으로서 특별하게 유익성이 증가되는 것은 기대할 수 없으나 이상반응은 증가한다.

음식물로 인한 생체이용률(bioavailability)의 감소를 방지하기 위하여 최소한 식사 1시간 전 또는 2시간

이후에 이 약을 복용한다.

(1) 간 손상/간의 화학적 모니터링

간기능 부전이 있거나 기왕력이 있어 혈청 transaminase(ALT/SGPT AST/SGOT), 빌리루빈, gamma-glutamate transferase(GGT)가 이상 수치를 나타내는 환자에게 이 약을 투여 시에는 주의를 요한다. 몇몇 LFT의 기준 수치가 상승(특히 빌리루빈의 상승)시에는 이 약을 사용해서는 안된다.

전에 간질환이 없었던 환자에서도 혈청 aminotransferase 수치가 증가한다. ALS 환자 800명을 대상으로 한 시험으로 보아 이 약 투여 환자의 약 50%는 적어도 한번은 ALT/SGPT가 정상상한치(Upper Limit of Normal) 이상의 수치를 보일 것이며, 약 8%의 환자는 정상상한치의 3배, 2% 정도의 환자는 정상상한치의 5배까지 증가할 것이다. 간질이 있는 비 ALS 환자에게 카르바마제핀, 페노바비탈과 병용투여했을 때 투여 4개월 후에 황달과 함께 급격한 간효소 증가(ALT 26× ULN, AST 17× ULN, 빌리루빈 11× ULN)가 나타났다. ; 이 증상은 투약 중단 7주 후에 정상으로 회복되었다.

혈청 ALT의 수치가 정상상한치의 5배 이하인 경우, 혈청ALT의 최대 증가는 대개 리루졸 투여 시작 후 3개월 이내에 나타났고, 대개는 일시적이었다. 이러한 경우, 치료는 계속되며 대개 치료가 계속된 2~6개월 이내에 ALT수치는 정상상한치의 2배 이하로 돌아왔다. ALT수치가 정상상한치의 5배 이상 증가한 경우에는 투약을 중단하여 치료가 계속된 적이 없었다. 이러한 증가는 황달과 관련 있을 수 있다.

간염 위험으로 인하여 ALT를 포함한 혈청 transaminase는 이 약 치료 전과 치료 중에 측정한다. 혈청 ALT는 치료 초기 3개월 동안은 매월 평가하고, 첫 해의 남은 기간 동안에는 매 3개월마다 측정하다가 그 이후에는 주기적으로 평가한다. 혈청 ALT 수치가 상승되는 환자는 더 자주 평가하여야 한다.

(2) 호중구감소증

이 약을 복용한 4,000명의 ALS환자 중 3명이 투여 2개월 이내에 현저한 호중구감소증을 나타냈다(500/mm³이하). 그 중 한명은 투여를 계속하면서 호중구수가 증가하였고, 다른 한 명은 투여를 중단한 후에 그 수치가 증가하였으며, 나머지 한명은 빈혈을 수반한 복합적인 증상을 나타냈으나 그 병인은 명확하지 않다.

환자가 발열 증상을 나타낼 경우에는 즉시 의사에게 알리고, 백혈구 수치를 확인해야 한다. 호중구 감소의 경우 이 약의 투여를 중단하여야 한다.

(3) 간질성 폐질환

이 약을 투여 받는 환자에서 간질성 폐질환이 보고되었고, 그 중 일부는 중증이었다. 마른 기침 또는 호흡곤란과 같은 호흡기 증상이 발생할 경우, 흉부 방사선촬영이 행해져야 한다. 간질성 폐질환(예 : 양측 미만성 폐음영)이 의심될 경우에는 이약의 투여를 즉시 중단하여야 한다. 대부분의 사례는 투여를 중단하고 대증 치료를 받은 후 증상이 사라졌다.

(1) 이 약 또는 이 약에 함유된 성분에 대해 과민증이 있는 환자

(2) 간질환이 있거나 transaminase 수치가 정상상한치의 3배 이상인 환자

(3) 임부 또는 수유부

(4) 희소 유전성 과당 불내증 환자(이 약은 액상의 소르비톨을 포함하고 있다.)

간기능 및 신기능 부전 환자에 이 약을 투여 시에는 주의를 요한다. 특히 이 약에 의한 간효소 증가로 간이 손상된 경우, 간손상이 이 약 대사에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 신부전 환자에게 반복투여한 시험은 수행된 바 없다.

위약 투여 환자에서보다 이 약의 사용과 관련되어 더 자주 나타난 주된 이상반응들은 무력감, 오심, 현기증, 폐기능 저하, 설사, 복통, 폐렴, 구토, 현훈, 구강감각이상, 식욕부진, 기면 등이었다. 그 중 무력감, 오심, 현기증, 설사, 식욕부진, 현훈, 기면, 구강감각이상은 용량 의존적이었다.

임상시험에서 982명의 ALS 환자에게 이 약을 투여한 결과 약 14%(n=141)의 환자가 이상반응으로 인해 투약을 중단하였다. 투약을 중단한 환자에게서 주로 보고된 이상반응은 오심, 복통, 변비, ALT 증가였다. ALS 환자에 대한 용량 반응 연구에서 무력감, 오심, 복통, ALT증가로 인한 이 약 투약 중단률은 용량 의존적이었다.

통제된 ALS 임상시험에서의 발생 빈도

위약 투여군과의 비교 임상 시험시 이 약을 투여받은 ALS 환자(n=794)에서 약물투여로 인해 나타난 증상들은 표 1과 같다. 이는 적어도 2% 이상의 환자에게서 발생한 이상반응들이며, 이 약 100mg/day를 투여받은 환자에서 더 많이 발생했다.

실제 환자 개인의 특성이나 다른 요인들이 임상시험 시 우세했던 특성이나 다른 요인들과 다를 수 있으므로, 이 약을 처방 시 다음의 통계 수치를 이상반응의 발생빈도를 예측하는 절대적 기준으로 간주해서는 안된다. 그러나, 다음의 수치는 이상반응 발생의 원인이 되는 의약품 요인 또는 비의약품 요인의 상대적 기여치를 추정하는 기초가 될 수 있다.

관찰된 기타 이상반응들

이 약을 100mg/day 용량으로 투여받은 환자 중 2% 이상에서, 그러나 위약군에서 더 빈번하게 또는 동일한 정도로 나타났던 증상으로는 사고로 인한 손상, 무호흡, 기관지염, 변비, 사망, 연하곤란, 독감증상, 심박동 정지, 가래 증가, 폐렴, 호흡기 장애 등이 있었다. 이상반응에 있어서 연령, 성별에 따른 차이는 거의 없었다. 인종별 이상반응의 차이에 대한 자료는 충분치 않다. 현기증은 남성(4%)보다 여성(11%)에게서 더 자주 나타났다. 이상반응으로 인한 투약 중지율에 있어서는 남녀간의 차가 없었다.

<표 1> 위약과 비교한 임상시험에서 발생한 이상반응(발생빈도, %)

리루졸 50mg/day (N=237) 리루졸 100mg/day (N=313) 리루졸 200mg/day (N=244) 위약군 (N=320) 전신적작용 무력, 쇠약 두통 복통 요통 악화된 반응 권태감 14.8 8.0 6.8 1.7 0.4 0.4 19.2 7.3 5.1 3.2 1.3 0.6 20.1 7.0 7.8 4.1 2.0 1.2 12.2 6.6 3.8 2.5 0.9 0.0 소화기계 오심 구토 소화불량 식욕부진 설사 고창 위염 치아손상 구강 모닐리아증 12.2 4.2 2.5 3.8 5.5 2.5 0.8 0.0 0.4 16.3 4.2 3.8 3.2 2.9 2.6 1.0 1.0 0.6 20.5 4.5 6.1 8.6 9.0 2.0 1.2 1.2 1.2 10.6 1.6 5.0 3.8 3.1 1.9 0.0 0.3 0.3 신경계 긴장항진 우울 현기증 구갈 불면증 기면 현훈 입주위의 감각이상 5.9 4.2 5.1 3.0 2.1 0.8 2.5 1.3 6.1 4.5 3.8 3.5 3.5 1.9 1.9 1.6 5.3 6.1 12.7 2.0 2.9 4.1 4.5 3.3 5.9 5.0 2.5 3.4 3.4 1.3 0.9 0.0 피부 및 부속물 소양증 습진 탈모증 박탈성 피부염 3.8 0.8 0.0 0.0 3.8 1.6 1.0 0.6 2.5 1.6 1.2 1.2 3.1 0.6 0.6 0.0 호흡기계 폐기능 저하 비염 기침 부비강염 13.1 8.9 2.1 0.4 10.2 6.4 2.6 1.0 16.0 7.8 3.7 1.6 9.4 6.3 1.6 0.9 순환기계 고혈압 빈맥 정맥염 심계항진 기립성 저혈압 6.8 1.3 0.4 0.4 0.8 5.1 2.6 1.0 0.6 0.0 3.3 2.0 0.8 1.2 1.6 4.1 1.3 0.3 0.9 0.6 대사 및 영양장애 체중 감소 말초부종 4.6 4.2 4.8 2.9 3.7 3.3 4.7 2.2 근골격계 관절통 5.1 3.4 1.6 3.4 비뇨생식기계 요로감염증 배뇨곤란 2.5 0.0 2.6 1.0 4.5 1.2 2.2 0.3

모든 임상 시험 동안 관찰된 기타 이상반응들

이 약은 모든 임상 시험 동안 1,713명에게 투여되었다. 몇몇 시험은 위약군과의 비교시험이었다. 이들 시험기간 동안 각 연구원들은 그들이 자의적으로 선택한 용어를 사용하여 실험도중 나타난 모든 이상반응을 기록했다. 이 이상반응들을 보다 과학적이고 유용한 이상반응 빈도 수치를 도출하기 위해, COSTART 사전의 어휘 및 용어를 사용하여 다시 몇 개의 소그룹으로 분류했다. 이 빈도 수치는 총 1,713명의 환자들이 이 약 투여기간 중 최소한 한번 이상 경험한 이상반응에 대한 통계 수치이다. 앞에서 언급한 이상반응과 분류하기가 어려울 정도의 불명확한 이상반응, 그리고 이 약의 사용과 아무런 관계가 없다고 인정되는 이상반응들은 통계 수치에서 제외되었다. 관찰된 이상반응들은 발생빈도와 신체계통에 따라 다시 세부 분류했다. 100명중 1명 이상의 환자에서 관찰된 이상반응 발생 빈도는 흔하게, 100명중 1명 이하 또는 1,000명중 1명 이상의 환자에서 관찰된 이상반응 발생 빈도는 때때로, 그리고 1,000명중 1명 이하에서 관찰된 이상반응 발생 빈도는 드물게로 표현했다.

* = 이상반응 발생빈도 ≤위약투여군

전신

흔하게 : 적의감*

때때로 : 농양*, 패혈증, 광과민반응*, 봉소염, 안면부종*, 탈장, 복막염, 자살미수, 주사부위 반응, 오한감*, 독감증상, 의도손상, 복부확대, 종양

드물게 : 선단동통, 저체온, 모닐리아증*, 류마티스성 관절염

소화기계

때때로 : 식욕증가, 장폐쇄*, 분변매복, 위장관 출혈, 위장관 궤양, 위염*, 분실금, 황달, 간염, 설염, 잇몸출혈*, 췌장염, 후중기, 식도협착

드물게 : 구순염*, 담낭염, 토혈, 혈변*, 담도통증, 직장염, 위막성 소장결장염, 타액선 확대, 혀탈색, 치아 골절

신경계

흔하게 : 초조*, 진전

때때로 : 환각, 인격장애*, 생각이상*, 혼수, 편집반응*, 조성반응, 운동실조, 추체외로 증후군, 운동기능 감소증, 뇨저류, 정서불안, 망상, 감정둔마, 감각감퇴, 부조화, 착란*, 경련, 다리경련, 건망증, 구음장애, 성욕증가, 혼미, 경막하혈종, 보행이상, 헛소리, 이인증, 안면마비, 반신불수, 성욕감퇴, 간대성 근경련

드물게 : 이상한 꿈, 급성뇌증후군, CNS억제, 치매, 대뇌색전증, 다행증*, 긴장저하, 장폐색*, 말초신경염, 정신병*, 정신병적 우울, 분열반응, 개구장애, 손처짐(수근하수)

피부와 부속기

때때로 : 피부궤양, 담마진, 건선, 지루*, 피부장애, 진균성피부염*

드물게 : 혈관부종, 접촉성피부염, 다형홍반, 절종증*, 피부모닐리아증, 피부육아종, 피부 소결절

호흡기계

때때로 : 딸꾹질, 흉막장애*, 천식, 비출혈, 객혈, 하품, 과호흡*, 폐부종*, 호흡저하*, 폐암종, 저산소증, 후두염, 흉막유출, 기흉*, 호흡성모닐리아증, 천명

심혈관계

때때로 : 실신*,저혈압, 심부전, 편두통, 말초혈관질환, 협심증*, 심근경색*, 심실성 기외수축, 대뇌출혈, 심방세동*, 각차단, 울혈성심부전, 심낭염, 하지색전, 심근허혈*, 쇼크*

드물게 : 서맥, 대뇌허혈, 출혈, 장간막동맥폐색, 거미막하출혈, 상실성빈맥증*, 혈전증, 심실세동, 심실성빈맥

대사 및 영양장애

때때로 : 통풍*, 호흡성산증, 부종, 갈증*, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 체중증가*

드물게 : 전신부종, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증

내분비계

때때로 : 당뇨병, 갑상선종

드물게 : 요붕증, 부갑상선장애

조혈계 및 림프계

때때로 : 빈혈*, 백혈구증가증, 백혈구감소증, 반상출혈

드물게 : 호중구감소증, 재생불량성빈혈, 청색증, 저색소성빈혈, 철결핍성빈혈, 림프절병증, 점상출혈*, 자반

근골격계

때때로 : 관절증, 근무력증*, 골신생물

드물게 : 골괴사, 골다공증, 강축

특수감각

때때로 : 약시, 안염

드물게 : 안검염, 백내장, 난청, 복시*, 이통, 녹내장, 청각과민, 광선공포증, 미각상실, 전정장애

비뇨생식계

때때로 : 요의절박, 뇨이상, 요실금, 신장결석, 혈뇨, 발기부전, 전립선암종, 신장통, 부정자궁출혈, 지속발기

드물게 : 무월경, 유방농양, 유방통증, 신염*, 야간다뇨증, 신우신염, 자궁섬유양확대, 자궁출혈, 질모닐리아증

실험실 검사

때때로 : 감마-글루타밀 트랜스페라제 증가, 비정상적 간기능, 알칼리포스파타제 증가, 양성 크움즈시험, 감마 글로불린의 증가

드물게 : 젖산 탈수소효소가 증가

ALS환자 대상으로 실시한 3상 임상시험

가장 흔하게 보고된 이상반응은 무력감, 구역, 간 기능 검사치 이상이었다.

이상반응의 발생빈도는 ‘매우 흔하게’(≧10%), ‘흔하게’(≧1%, <10%), ‘때때로’(≧0.1%, <1%), ‘드물게’(≧0.01%, <0.1%), ‘매우 드물게’(<0.01%)로 나타냈고, 이용가능한 자료에서 발생빈도를 파악하기 어려운 경우는 ‘빈도불분명’으로 나타냈다.

· 심장계

흔하게 : 빈맥

· 혈액 및 림프계

때때로 : 빈혈

빈도불분명 : 중증 호중구 감소

· 신경계

흔하게 : 두통, 어지러움, 구강감각이상, 졸음

· 호흡기계, 흉부 및 종격 질환

때때로 : 간질성 폐질환

· 소화기계

매우 흔하게 : 오심

흔하게 : 설사, 복통, 구토

때때로 : 췌장염

· 전신

매우 흔하게 : 무력감

흔하게 : 통증

· 면역계

때때로 : 아나필락시스양 반응, 혈관부종

· 간-담도계

매우 흔하게 : 간기능 검사치 이상

빈도불분명 : 간염

국내 시판 후 조사

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 246명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 31.30%(77/246명, 총 116건)로 보고되었다.이 중 중대한 유해사례 발현율은 17.07%(42/246명, 51건)로 호흡곤란 8.54%(21/246명, 22건), 연하곤란 4.07%(10/246명, 10건), 호흡부전 1.22%(3/246명, 3건), 질환악화 0.81%(2/246명, 2건), 골다공증성골절 0.41%(1/246명, 2건), 폐렴, 흡인성폐렴, 치질, 열, 전신쇠약, 골절, 다리골절, 팔골절, 봉소염, 안구돌출, 심정지, 뇌경색 각 0.41%(1/246명, 1건)이 보고되었으며, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물유해반응은 없었다. 예상하지 못한 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 8.13%(20/246명, 25건)로 보고되었으며, 가래, 가슴쓰림 각 1.22%(3/246명, 3건), 감기, 피로 각 0.81%(2/246명, 2건), 골다공증성골절, 시술부위반응 각 0.41%(1/246명, 2건), 구내염, 치질, 골절, 다리골절, 팔골절, 시술부위반응염증, 단순포진, 안구돌출, 입마름, 뇌경색, 폐쇄머리손상 각 0.41%(1/246명, 1건)으로 조사되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응 발현율은 0.81%(2/246명, 3건)으로 가래, 가슴쓰림, 구내염 각 0.41%(1/246명, 1건)이 보고되었다.

이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

• 전신적 질환: 다리통증

• 호흡기계 질환: 인두염

(1) 환자는 발열 증상이 나타나면 의사에게 알려야 한다.

(2) 이 약은 지시에 따라 규칙적으로(예 : 아침, 저녁) 같은 시간에 투여해야 한다. 복용을 잊었을 시에는 계획된 대로 다음 복용을 한다.

(3) 환자들은 현기증, 현훈 또는 졸음의 가능성을 인지하여야 하며, 리루졸을 충분히 투약하여 본 약물이 정신, 운동 능력에 어떤 영향을 주는지 확인하기 전까지는 운전이나 기계적 조작을 하지 않아야 한다.

(4) 알코올이 이 약의 간독성 위험을 더 증가시키는지에 대해서는 밝혀지지 않았으므로 과음은 삼간다.

이 약과 다른 약물과의 상호 작용을 평가한 임상시험은 없었다.

모든 약물과 마찬가지로 다음과 같이 여러가지 기전에 의한 상호 작용이 가능하다.

간독성 약물 : ALS 임상 시험시 간독성이 있는 약물(예 : allopurinol, methyldopa, sulfasalazine 등)과 병용투여해야 하는 환자는 제외시켰으므로, 그 병용투여에 대한 안전성 정보는 없다. 만약 병용투여하려면 상당한 주의를 기울여야 한다.

혈장 단백 결합률이 높은 약물 : 리루졸의 단백 결합률(96%)은 매우 높다(주로 혈장 알부민과 리포 단백질에 결합). Warfarin(5mcg/mL) 결합에 대한 리루졸(5mcg/mL)의 영향으로 인해 warfarin의 치환이 일어나지 않게 된다. 반대로 리루졸의 결합은 높은 치료 농도에서 warfarin, digoxin, imipramine, quinine의 첨가에 의한 영향을 받지 않는다.

다른 약물들이 리루졸 대사에 미치는 영향 : 인체의 간 마이크로솜을 이용한 in vitro 연구 결과 CYP 1A2가 리루졸의 초기 산화적 대사 과정에 관련된 주된 동위 효소임이 밝혀졌다. 그러므로, CYP 1A2의 활성에 영향을 주는 물질과 리루졸을 동시에 투여 시 상호 작용이 일어날 것이다. CYP 1A2 유도물질(예 : 흡연, 숯불에 구운 음식, rifampicin, omeprazole)이 리루졸의 소실 속도를 증가시킬 수 있는 반면, CYP 1A2 저해제(예 : caffeine, diclofenac, nicergoline, clomipramine, imipramine, fluvoxamine, phenacetin, theophylline, amitriptyline, quinolones)는 리루졸의 소실 속도를 감소시킬 수 있다.

리루졸이 다른 약물의 대사에 미치는 영향 : CYP 1A2는 리루졸의 초기 산화적 대사 과정에 관련된 주된 동위 효소이다. 주로 CYP 1A2에 의해 대사되는 약물(예 : theophylline, caffeine, tacrine)과 리루졸을 병용 투여 시 상호 작용이 일어날 수 있다.

리루졸이 인체에서 효소를 유도하는지에 대해서는 알려진 바가 없다.

임신 랫트에서 14C-리루졸은 태반을 통과하여 태아에서 관찰되었다. 랫트에서 임상치료로 사람에게 투여되는 양의 2배 이상 랫트에 투여하였을 때 수태율 감소와 착상 수 감소를 나타내었으나, 동물실험에서 최기형성은 나타나지 않았다.

임부에서 이 약의 임상경험은 부족하므로, 이 약은 임신한 여성에게 투여해서는 안된다.

랫트 연구에서 14C-리루졸이 모체의 유즙에서 검출되었다. 이 약이 인체의 유즙으로 배출되는지는 확실히 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 인체 유즙으로 배출되며, 유아에 대한 이 약의 심각한 이상반응 가능성이 알려지지 않았으므로 이 약 투여 중에는 수유를 하지 않아야 한다.

고령자에게 이 약 을 투여 시에는 주의를 요한다. 이들은 간기능 및 신기능이 저하되었을 가능성이 있으므로 신, 간기능 저하가 의 소실을 감소시킬 수 있다.

임상시험에서 30%의 환자가 65세 이상이었으며, 이상반응에 있어서는 연령에 따른 차이가 없었다.

소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

ALT 농도가 정상상한치의 10배 이상이 되거나 황달이 발생하면 투약을 중단한다. ALT 농도가 정상상한치의 5배 이상이 되어 투약을 중지한 환자에게 이 약을 재투여한 경우는 없었으므로 이런 환자에게 이 약을 재투여하는 것은 권장되지 않는다.

ALS 환자에 대한 시험에서 헤모글로빈치, 헤마토트리트치, 적혈구수가 정상하한치 보다 낮아지는 빈도가 위약군에 비하여 이 약 투여군에서 더 높았다. 그러나 이러한 증상은 경증이었고 일시적이었다. 비정상적으로 낮은 수치를 나타내는 환자의 비율은 용량 의존적이었다. 한명의 환자만이 심한 빈혈로 인해 투약을 중단하였으나 이 결과의 중요성은 밝혀져 있지 않다.

(1) 징후 및 증상

신경 정신학적 증상, 혼미, 혼수 등을 동반한 급성 뇌병증 및 메트헤모글로빈혈증이 단독 경우로 관찰되었다.

(2) 처치

과량 투여의 치료는 증상치료와 지지요법이다. 중증의 메트헤모글로빈혈증은 메틸렌블루 치료 후 빠르게 회복될 수 있다.

이약은 경구투여 또는 PEG관(Percutaneous endoscopic gastrostomy tubes)을 이용하여 투여하며, 눈금이 매겨진 주사기를 사용한다.

이약을 투여하기 전 병을 180° 회전하여 최소 30초 동안 손으로 부드럽게 흔들어 균질성이 육안으로 확인되어야 한다.

(1) 경구투여

① 병 뚜껑을 누르고 시계 반대 방향으로 돌린다.

② 주사기의 팁을 제거하여 어댑터 입구에 삽입한다.

③ 주사기를 삽입한 채로 병을 뒤집는다.

④ 피스톤을 아래로 당겨 주사기를 소량의 현탁액으로 채운다.

⑤ 실린더에 존재할 수 있는 기포를 제거하기 위해 피스톤을 위로 밀어 올린다.

⑥ 처방된 분량의 눈금까지 피스톤을 아래로 당긴다.

⑦ 병을 올바른 방향으로 돌린 뒤 어댑터에서 주사기를 제거한다.

⑧ 주사기의 전체 내용물을 경구 투여하며, 물에 희석하여 투여할 필요는 없다.

⑨ 병 뚜껑을 닫고, 주사기는 물로만 세척하여 건조시킨 뒤 팁을 끼워 보관한다.

(2) PEG관(Percutaneous endoscopic gastrostomy tubes)을 이용한 투여

적합성은 직경이 14Fr 에서 20Fr 인 실리콘 또는 폴리우레탄 튜브로 시험되었다.

투여 전 PEG관이 막히지 않았는지 확인한다.

① 관 내부에 30 mL의 물을 흘려 씻어 내린다.

② 눈금이 있는 주사기를 이용해 필요한 용량을 투여한다.

③ 관 내부에 30 mL의 물을 흘려 씻어 내린다.

(1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

(2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

(1) 약동학적 정보

리루졸의 약동학은 건강한 남성 자원자를 대상으로 25~300mg의 단일 경구 투여 및 1일 2회 25~100mg의 다회 경구 투여 후 평가되었다. 혈장 농도는 투여량에 따라 선형적으로 증가하며, 약동학적 프로파일은 용량 의존적이지 않다. 다회 투여(1일 2회 리루졸 50mg 투여로 10일간 치료) 시, 혈장내에 대사되지 않은 리루졸이 약 2배 이상 축적되고 5일 이내에 항정상태에 도달한다.

① 흡수

리루졸은 경구 투여 후 60~90분 내에 최대 혈장 농도에 도달하며 빠르게 흡수된다(Cmax = 173±72(SD) ng/ml). 투여량의 약 90%가 흡수되며, 절대 생체이용률은 60±18%이다.

고지방 식단과 함께 리루졸을 투여하면 흡수율과 흡수정도가 감소한다(Cmax 44% 감소, AUC 17% 감소).

생물학적 동등성 연구에서 리루졸 50mg 정제와 리루졸 5mg/ml 경구용 현탁액의 총 노출은 동등한 수준으로 나타났다. (비: 106.84%, 90% CI: 96.98~117.71%). 리루졸은 경구용 현탁액 투여 시 더 빠르게 흡수되었으며(Tmax는 약 30분) Cmax는 리루졸 정제 투여 시보다 약 20% 높았다(비: 122.32%, 90% CI: 103.28~144.88%).

② 분포

리루졸은 몸 전체에 광범위하게 분포되어 있으며 혈액 뇌 장벽을 통과하는 것으로 나타났다. 리루졸의 분포 용적은 약 245±69 l(3.4 l/kg)이다. 리루졸은 약 97%가 단백질과 결합되며, 주로 혈청 알부민 및 지질단백질과 결합한다.

③ 대사

대사되지 않은 리루졸은 혈장의 주요 성분이며, 시토크롬 P450과 그로 인해 생성된 글루쿠론산화를 통해 광범위하게 대사된다. 인간 간 마이크로솜 제조물을 이용한 시험관 내 연구는 P450 1A2가 리루졸의 대사와 연관된 주요 동종효소임을 보였다. 소변에서 확인된 대사산물은 세 가지 페놀 유도체, 한 가지 우레이도 유도체, 대사되지 않은 리루졸이다.

리루졸의 일차 대사 경로는 리루졸의 주요 활성 대사산물인 N-하이드록시 리루졸(RPR1 12512)을 생성하는 시토크롬 P450 1A2에 의한 초기 산화 경로이다. 이 대사산물은 O- 및 N-글루쿠로나이드에 대한 글루쿠로산 포합반응이 빠르게 일어난다.

④ 배설

제거 반감기는 9~15시간이다. 리루졸은 주로 소변에서 제거된다. 전체 소변 내 배설량은 투여량의 약 90%에 해당한다. 글루쿠로나이드는 소변 내 대사산물의 85% 이상에 해당한다. 리루졸 투여량의 2%만이 소변에서 대사되지 않은 형태로 확인되었다.

(2) 임상시험 정보

한 임상시험에서 155명의 환자를 대상으로 리루졸 1일 100mg 투여군(1일 2회 50mg) 또는 위약 투여군으로 무작위 배정하여 12~21개월간 추적관찰하였다.

위약을 투여한 환자에 비해 리루졸을 투여 받은 환자에서 생존 기간이 유의하게 연장되었다. 중앙 생존 기간은 리루졸을 투여한 경우 17.7개월, 위약을 투여한 경우 14.9개월로 나타났다.

용량-범위 임상시험에서 ALS 환자 959명을 대상으로 리루졸 1일 50mg, 100mg, 200mg 또는 위약의 4개 치료군 중 하나에 무작위 배정하고 18개월간 추적관찰하였다. 리루졸 1일 100mg으로 치료한 환자의 경우 위약을 투여한 환자에 비해 생존율이 유의하게 높았다. 리루졸 1일 50mg의 효과는 위약과 비교하였을 때 통계적으로 유의하지 않았으며, 리루졸 1일 200mg의 효과는 기본적으로 1일 100mg의 효과와 유사하였다. 중앙 생존 기간은 리루졸 1일 100mg을 투여한 경우 16.5개월, 위약의 경우 13.5개월로 나타났다.

후기 ALS 환자를 대상으로 리루졸의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 설계된 평행군 임상시험에서, 리루졸 투여 시 생존기간 및 운동 기능은 위약 투여와 비교하였을 때 유의한 차이가 없었다. 이 연구에서 대부분의 환자는 폐활량이 60% 미만이었다.

일본인 환자를 대상으로 하여 리루졸의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 이중 눈가림 위약 대조 임상시험에서 204명의 환자를 리루졸 1일 100mg(1일 2회 50mg) 또는 위약 투여군에 무작위 배정하고 18개월간 추적관찰하였다. 이 임상시험에서는 단독 보행 불능, 상지 기능 상실, 기관절개술, 인공 환기의 필요성, 경장영양 공급 또는 사망률로 유효성을 평가하였다. 리루졸로 치료한 환자에서의 기관절개술을 시행하지 않은 생존율은 위약 투여군에 비해 유의한 차이가 없었다. 그러나 치료군 간의 차이를 감지하는 검정력은 낮았다. 이 임상시험을 포함한 메타분석 및 위에서 설명한 연구에 따르면 위약에 비해 리루졸이 생존률에 미치는 영향에 대한 차이는 통계적으로 유의하였으나, 뚜렷한 차이는 아니였다.

(1) 인종

건강한 일본인과 코카서스 성인 남성에게 하루 2번 8일간 반복 경구투여 후 과 대사체인 N-hydroxyriluzole의 약동학을 평가하였다. 일본인과 코카서스인과의 과 대사체의 약동학적 파라미터상에서는 인종간의 차이는 없었다.

(2) 발암성, 변이원성, 수태능 손상

리루졸은 랫트 또는 마우스에서 발암 가능성을 보이지 않았다.

리루졸을 대상으로 수행된 표준 유전독성시험의 결과는 음성이었다. 리루졸의 주요 활성 대사체에 대한 검사는 두 번의 시험관 내 검사에서 양성으로 나타났다. 7가지 다른 표준 시험관 내 또는 생체 내 분석의 집중 검사에서 대사산물의 유전독성 가능성은 나타나지 않았다. 이러한 데이터에 기초하여 마우스와 랫트를 대상으로 한 리루졸의 발암성에 대한 음성 연구를 고려하면 이 대사산물의 유전독성 효과는 사람과 연관성이 없는 것으로 간주된다.

수컷과 암컷 랫트에 교배 전과 교배시 리루졸 15mg/kg또는 mg/m3를 기준으로 한 1일 최대 용량의 1.5배를 경구 투여 시 수태능을 손상시켰다.