고식적 치료로서 다음 질환에 대한 단독 또는 병용요법

1. 뇌종양 교모세포종, 뇌간교종, 수모세포종, 성상세포종, 상의세포종, 전이성 뇌종양

2. 다발성골수종 환자에서 프레드니손과의 병용요법

3. 재발성 또는 불응성 호지킨림프종 환자에서 다른 약물과의 병용요법

4. 재발성 또는 불응성 비호지킨림프종 환자에서 다른 약물과의 병용요법

1. 투여시 주의사항

1) 이 약은 항암제 투여 경험이 있는 자격을 갖춘 의사의 감독 하에 사용되어야 한다.

2) 지연성 골수억제 가능성이 있으므로, 투여 후 최소한 6주 동안 매주 혈구수를 모니터링해야 하며 6주 이내에 재투여해서는 안 된다.

3) 골수 독성은 축적작용이 있으므로 이전 용량 투여 후 최저 혈구수를 기준으로 용량을 조절해야 한다.

4) 투여 전과 치료 중, 치료 후에 정기적으로 신장, 폐, 간기능 검사를 실시해야 한다.

2. 용법‧용량

이전에 치료받지 않은 환자에게 단독요법으로 투여시 권장용량은 150 ∼ 200 mg/m2으로 6주 간격으로 정맥투여한다. 이 용량을 단회 투여하거나 2일 연속으로 하루 75 ∼ 100 mg/m2씩 나누어 투여할 수 있으며, 2시간 이상 점적정맥주사한다.

이 약을 다른 골수억제제와 병용투여하거나 골수기능이 저하된 환자에게 투여할 때에는 투여 용량을 감소시킨다.

확립된 요법에 따라 일정 기간동안 이 약을 투여하고, 이 약 투여 전에 항구토제를 투여한다.

이전 용량에 대한 환자의 혈액학적 반응에 따라 초기 복용 이후 용량을 조절해야 한다. 이 약의 용량 조절에 대한 지침은 다음과 같다.

이 약의 투여 전에 측정한 혈액학적 수치 이전에 투여한 용량 백분율(%) 백혈구/mm3 혈소판/mm3 >4000 >100,000 100% 3000–3999 75,000–99,999 100% 2000–2999 25,000–74,999 70% <2000 <25,000 50%

혈액학적 독성은 지연되고 축적될 수 있기 때문에 매주 혈구수를 모니터링해야 한다. 혈액 수치가 적합한 수준(혈소판수 100,000/mm3 초과, 백혈구수 4,000/mm3 초과, 절대 호중구수 1,000/mm3 초과)으로 회복될 때까지 이 약을 반복투여하지 않는다. 일반적인 투여 사이의 간격은 6주이다. 지연독성이 발생할 수 있으므로 6주 이내에 재투여하지 않는다.

이 약의 투여 전과 치료 기간 동안 주기적으로 신장기능을 평가해야 한다. 신장 기능이 손상된 환자의 경우 독성을 더 자주 모니터링해야 한다. 크레아티닌 청소율이 10 mL/분 미만인 경우 투여를 중단한다. 치료 중 트랜스아미나제와 빌리루빈을 주기적으로 모니터링해야 한다.

3. 조제 및 투여

1) 재구성

- 약제부 바이알에 함께 제공된 첨부용제(에탄올) 3 mL로 이 약을 완전히 녹인 후, 주사용수 27 mL를 추가한다(무균 조작).

- 재구성된 용액은 각 mL 당 10% 에탄올에 이 약 3.3 mg이 포함되는 투명하고 무색 내지 노란색 용액이다.

2) 재구성된 용액의 희석

- 재구성된 바이알은 사용하기 전에 결정이 생성되었는지 확인하고, 결정이 관찰되는 경우 실온에서 바이알을 교반하며 재용해시킨다.

- 재구성된 용액은 염화나트륨주사액 또는 5% 포도당주사액을 이용해 0.2 mg/mL가 되도록 추가 희석한다.

3) 투여

- 희석된 용액을 최소 2시간 동안 정맥 주입으로 천천히 주사한다. 2시간 미만의 급속한 투여는 주사부위에 심한 통증과 화상을 유발할 수 있다. 투여 중 주사부위를 모니터링한다. 정맥 주입의 투여 속도는 1.66 mg/m2/min 이하여야 한다.

(‘11. 적용상의 주의’ 및 ‘12. 보관 및 취급상의 주의사항’ 참조)

1) 골수 억제: 이 약 투여시 골수 억제(혈소판감소증, 백혈병 포함)가 나타나며, 이로 인하여 출혈 및 감염이 발생할 수 있다. 매 투여시마다 최소 6개월간 매주 혈구수를 모니터링한다. 투여 용량을 이전 투여 후 가장 낮은 혈구수를 기준으로 조절하고, 혈구수가 회복되기 전에 반복투여해서는 안된다.(‘5. 일반적 주의’항 참조)

2) 폐독성: 이 약 투여시 용량 의존적인 폐 독성을 유발하였다. 누적 용량 1,400 mg/m2를 초과하는 용량을 투여받은 환자에서 위험성이 유의적으로 높았다. 투여 후 수 년간 지연독성이 나타나거나 이로 인해 사망에 이를 수 있으며, 이는 특히 소아에서 발생하기 쉽다.(‘4. 일반적 주의’항 참조)

1) 이 약 및 이 약의 구성성분 또는 다른 니트로소유레아 계열 약물에 대해 과민반응의 이력이 있는 환자

2) 중증 골수억제 환자

3) 말기 신장애 환자

1) 골수기능 저하 환자(축적 및 지연 발생이 가능한 골수독성이 보고되었다.)

2) 혈소판, 백혈구, 적혈구 수가 감소된 환자(축적 및 지연 발생이 가능한 골수독성이 보고되었다.)

3) 폐질환 환자(치명적인 폐독성 사례가 보고되었다.)

4) 임부, 수유부 및 가임기 환자(동물시험에서 배태자 독성이 확인되었다.)

5) 소아(안전성 및 유효성이 확립되지 않았고, 폐독성의 위험이 크다.)

6) 고령자(사용경험이 제한적이다.)

7) 간기능 저하 환자(간독성이 흔하게 보고되었다.)

8) 신기능 저하 환자(주로 신장으로 배설되는 약물로, 신독성이 보고되었다.)

1) 다음의 중대한 이상반응이 보고되었다(‘5. 일반적 주의’ 참조)

‧ 골수억제

‧ 폐독성

‧ 투여부위 반응

‧ 발암성

‧ 안구독성

2) 카무스틴 사용과 관련하여 임상시험 또는 시판 후 보고에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다. 이들 이상반응 중 일부는 자발적으로 보고되어 빈도 및 약물 노출과의 관련성이 확립되지 못하였다.

(1) 심장계: 빈맥, 흉통

(2) 안과계: 결막 부종, 결막 출혈, 흐린 시야, 깊이 지각 상실

(3) 소화기계: 구역, 구토, 식욕부진, 설사

(4) 간독성: 아미노전이효소 증가, ALP 증가, 빌리루빈 수치 증가

(5) 감염 및 기생충 감염: 기회감염(치명적 결과 포함)

(6) 악성신생물: 급성백혈병, 골수이형성증

(7) 신독성: 진행성 질소혈증, 신장 크기 감소, 신부전

(8) 신경계: 두통, 뇌증, 발작

(9) 호흡기계: 폐렴, 간질성 폐질환

(10) 비뇨생식기계: 여성형 유방

(11) 피부 및 피하조직계: 작열감, 과색소침착, 부종, 통증, 홍반, 피부 괴사, 탈모, 알러지 반응

(12) 혈관계: 정맥 폐쇄성 질환

1) 골수 억제

골수독성은 용량 제한적이고 흔하게 발생하며, 투여 4~6주 후 발생하는 중증 독성이다.

- 혈소판 감소증은 투여 후 약 4주에 발생하여 1~2주간 지속되고, 백혈구 감소증은 투여 후 5~6주에 발생하여 1~2주간 지속된다.

- 혈소판 감소증은 일반적으로 백혈구 감소증보다 중증이며, 빈혈은 혈소판 감소증 및/또는 백혈구 감소증에 비하여 빈도가 낮고 중증도가 덜하다.

따라서 이 약 투여 후 최소 6주간 매주 전체 혈구수를 모니터링해야 하며, 6주 이내에 재투여하지 않는다. 카무스틴의 골수독성은 축적되므로 이전 용량 투여 후의 최저 혈구수를 기반으로 용량을 조절한다.

시메티딘과 병용투여하는 경우 백혈구 감소증, 호중구 감소증 등 더 심각한 골수독성이 보고되었다.(‘6. 상호작용’항 참조)

2) 폐독성

카무스틴 투여로 인한 치명적인 폐독성 사례가 보고되었다. 폐독성은 카무스틴의 용량 관련 이상반응으로 폐침윤 및/또는 폐섬유증을 특징으로 한다. 폐독성은 이 약 및 니트로소우레아계 약물의 치료 후 9일에서 43개월 사이에 발생하는 것이 보고되었다.

누적 투여량이 1,400 mg/m2 이상인 환자에서 위해성이 유의적으로 증가하였다. 하지만, 총 투여량이 더 낮은 환자에서도 폐섬유증이 보고되었고, 간질성 페섬유증이 드물게 발생하였다.

또한, 두 개내 종양으로 소아 및 초기 청소년기에 카무스틴 누적용량 770 ∼ 1,800 mg/m2을 두개골 방사선 요법과의 병용 요법으로 투여받은 환자에서 투여 후 17년까지 지연성 폐섬유증 발생이 보고되었다. 폐질환의 과거 병력이나 치료 기간과 같은 다른 위험요인도 고려한다.

투여 기간 동안 폐기능 검사를 빈번하게 수행하여야 한다. 기저치의 예상 강제폐활량(FVC) 또는 일산화탄소 확산능(DLCO)이 70% 미만인 환자에서는 특히 위험할 수 있다.

3) 투여 반응

카무스틴을 투여하는 동안 주사 부위 반응이 발생할 수 있다. 급속한 정맥 주입으로 인하여 피부 홍조, 결막 충혈이 발생할 수 있으며, 이는 2시간 이내에 발생하여 약 4시간 동안 지속된다. 실제 혈전증은 드물지만, 투여 부위에 화상을 유발할 수 있다.

혈관 외 유출 가능성을 고려하여 약물을 투여하는 동안 주사 부위를 면밀히 모니터링 해야 한다. 혈관 외 유출에 대한 특정 치료법은 확립되지 않았다.

4) 발암성

카무스틴과 같은 니트로소우아계 약물은 발암 가능성이 있으므로 장기 투여시 이차 악성 종양이 발생할 수 있다. 이 약으로 치료받은 환자는 이차 악성 종양의 발생 여부를 장기적으로 모니터링해야 한다.

5) 안구 독성

카무스틴의 동맥 내 경동맥 투여는 연구용으로 진행되었는데, 이는 안구 독성과 관련이 있었다. 동맥 내 투여의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

6) 배태자 독성

카무스틴은 동물실험 결과 랫드 및 토끼에서 배아 독성을 나타냈으며, 사람에서의 최대 누적용량보다 낮은 용량에서 최기형성을 나타냈다(체표면적 기준).

임부를 대상으로 한 잘 조절된 임상시험은 수행되지 않았지만 태아에 영향을 끼칠 잠재적 위험에 대해 경고해야 한다.

가임 여성은 치료기간 및 치료 종료 후 6개월 이상, 가임 남성은 치료기간 및 치료 종료 후 3개월 이상 효과적인 피임을 실시하여야 한다.

다음의 약물을 카무스틴과 병용하는 경우에는 이상반응이 증가하거나 치료효과가 저해될 수 있으므로, 대체 약물을 고려해야 한다.

1) 다른 약물이 카무스틴에 미치는 영향

(1) 시메티딘: 카무스틴과 경구용 시메티딘을 병용투여 시 더 심각한 골수 억제(백혈구 감소증 및 호중구 감소증)가 보고되었다.

(2) 페노바르비탈: 페노바르비탈은 카무스틴의 대사를 유도하여 항종양 활성을 저해할 수 있다.

2) 카무스틴이 다른 약물에 미치는 영향

(1) 페니토인: 카무스틴과 페니토인의 병용투여 시 페니토인의 혈청 농도를 감소시킬 수 있다.

1) 임부

작용기전 및 동물실험 결과에 따르면 카무스틴 주사제를 임부에 투여시 치명적인 위해성이 발생할 수 있다.

랫드 및 토끼를 이용한 동물실험에서 배아 독성이 확인되었고, 랫드에서 사람에서의 최대 누적용량보다 낮은 용량투여시 최기형성(흉부 폐쇄, 신경관, 태아 골격계의 눈 결손 및 기형)을 나타냈다(체표면적 기준). 임부의 경우 이 약에 의해 기대되는 유익성과 태아에 대한 잠재적인 위해성을 고려하여야 한다.

2) 수유부

카무스틴이 모유로 분비되는지, 수유 시 유아에게 영향을 미치는지, 모유 생산에 영향을 미치는지 여부는 확인되지 않았다.

많은 약물이 모유로 분비되고 발암성 및 골수 억제 등 중대한 이상반응의 가능성이 있으므로, 카무스틴을 투여하는 동안 수유를 중단한다.

3) 가임 여성 및 남성

(1) 치료기간 중 임신하는 경우 치명적인 위해성이 발생할 수 있으므로, 치료기간 중의 임신은 피해야 한다. 가임 여성은 치료기간 중 및 치료 종료 후 6개월 동안 매우 효과적인 피임을 실시한다.

(2) 남성의 경우, 치료기간 및 치료기간 종료 후 3개월 이상 효과적인 피임을 실시한다.

4) 수태능

동물실험 결과에 따르면 카무스틴 주사제 투여로 인해 남성의 생식력이 손상될 수 있다.

소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약을 투여받은 16세 이하의 소아 환자를 대상으로 한 장기 임상연구에서, 치료 후 최대 17년까지 지연성 폐 섬유증 발생이 보고되었다. 생존한 소아 뇌종양 환자 17명 중 5세 미만에 치료를 개시한 5명을 포함하여 모두 8명(47%)이 폐 섬유증으로 사망하였다.

이 약은 소아에서 폐 독성의 위험이 매우 크므로 신중하게 고려해야 한다.

임상시험에 참여한 65세 이상의 환자 수는 젊은 환자와의 차이를 확인하기에 충분하지 않았고, 임상 경험에 대한 보고에서 젊은 환자와 고령자의 반응에 차이는 관찰되지 않았다.

일반적으로 고령자는 간, 신장, 심장기능이 저하되고 동반질환이나 다른 약물 치료 빈도가 높으므로, 고령자에서는 투여 용량 범위의 하한에서 시작하고 주의깊게 용량을 설정한다.

카무스틴과 그 대사체는 신장으로 배설되고 신장애 환자에서 독성 발생의 위험이 높아진다. 고령자는 신기능 감소의 가능성이 높으므로 투여 용량 설정에 주의하고 투여 전 및 투여 중 지속적으로 신장 기능을 모니터링해야 한다.

카무스틴을 과량 투여 시 나타날 수 있는 주요한 결과는 골수 파괴(myeloablation)이다. 카무스틴 과량 투여 시의 해독제로 알려진 약물은 없다.

1) 재구성된 용액이 주입 전 피부에 접촉하면 그 부위에 일시적인 과다 색소침착이 유발될 수 있다. 피부 노출의 위험을 최소화하기 위해 불 침투성 장갑을 착용한다.

2) 이 약의 동결건조물이나 재구성된 용액이 피부나 점막에 닿으면 즉시 비누와 물로 피부나 점막을 깨끗이 씻는다.

3) 재구성된 용액은 최소 2시간 동안 천천히 정맥투여로 주사되어야 한다. 2시간 미만의 급속한 투여는 주사 부위의 통증과 화상을 일으킬 수 있다. 투여 중 주사부위를 지속적으로 모니터링해야 한다. 정맥 투여 속도는 1.66mg/m2/min 미만이어야 한다.

1) 취급상의 주의

(1) 카무스틴은 세포독성 약물이므로 특수 취급 및 폐기 절차를 따라야 한다.

(2) 이 약에는 보존제가 포함되지 않으므로, 다회 투여하지 않는다.

(3) 투여 전 미립자나 변색 여부를 육안으로 검사해야 한다. 재구성된 용액은 육안으로 결정 형성 여부를 검사하며, 결정이 관찰되면 바이알을 실온에서 교반하여 재용해시킨다.

2) 보관상의 주의

(1) 이 약은 2~8℃의 온도에서 냉장 보관한다. 개봉하지 않은 경우 최대 2년 동안 안정하다.

(2) 이 약은 녹는점(30.5-32.0℃)이 낮아 녹는점 이상의 온도에서는 약물이 액화되어 바이알에 유막이 생기므로, 바이알을 검사하여 매우 적은 양의 건조한 분말 또는 덩어리를 확인한 후 냉장 보관한다. 유막이 생성된 제품은 사용하지 않고 폐기한다.

(3) 재구성된 용액은 PVC 용기에서 불안정하기 때문에 유리 용기에서만 이 약을 투여한다. 사용된 용기에 PVC 또는 DEHP가 포함되어서는 안된다.