성인 및 청소년(12세 이상)에서 유전성 혈관부종 발작의 일상적인 예방

이 약은 1회 300 mg을 2주 간격으로 피하투여한다. 치료 중 6개월 이상 발작 없이 안정적인 환자는 1회 300 mg씩 4주 간격 투여로 감량할 수 있다.

이 약은 급성 유전성 혈관부종 발작 치료에 사용해서는 안 된다.

이 약의 투여를 놓친 경우, 환자는 가능한 한 빨리 투여하고 차후 투여 시점까지의 투여 간격이 최소 10일 이상이 되어야 한다.

이 약에 대한 과민반응이 관찰된 적이 있다. 중증의 과민반응의 경우에는 이 약의 투여를 즉시 중단하고, 적절한 치료를 시작해야 한다.

이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

안전성 정보 요약

이 약에서 가장 흔하게 (52.4%) 관찰된 약물이상반응은 주사 부위 통증, 홍반 및 멍을 포함한 주사 부위 반응이었다. 이 중 97%는 경증이었고, 90%가 평균 6분 이후 증상이 발현되며 1일 이내에 완화되었다. 1.2%의 과민반응이 (경증 및 중등도 가려움, 혀의 불편 및 저림) 관찰되었다.

약물이상반응 목록 표

표1은 이 약을 최소 1회 투여 받은 유전성 혈관 부종(HAE)이 있는 84명의 시험대상자가 포함된 HELP 시험에서 관찰된 약물이상반응 목록 표이다.

표1에 기재된 약물이상반응의 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000) : 매우 드물게(<1/10,000)

표1: 이 약에 대해 보고된 약물이상반응

신체 기관계 약물이상반응 빈도 면역계 이상 과민성* 흔하게 신경계 이상 어지러움 흔하게 피부 및 피하조직 이상 반구진발진 흔하게 근골격계 및 결합조직 이상 근육통 흔하게 전신 이상 및 투여부위 반응 주사 부위 반응** 매우 흔하게 검사 (investigations) 알라닌 아미노전달효소 증가 흔하게 아스파르테이트 아미노전달효소 증가 흔하게

*과민성은 다음을 포함한다: 가려움, 혀의 불편 및 저림

** 주사 부위 반응은 다음을 포함한다: 통증, 홍반, 멍, 불편, 혈종, 출혈, 가려움, 부기, 경화, 감각이상, 반응, 온감, 부종 및 발진.

소아 환자군

이 약의 안전성을 12세 이상 18세 미만인 시험대상자 23명을 대상으로 평가하였다. 분석 결과 전체 시험대상자에 대한 임상시험 결과와 일치하였다.

면역원성

이 약 치료는 시험대상자의 11.9% (10/84)에서 항-약물 항체 (Anti-drug antibodies, ADA) 응급치료 발생과 관련이 있었다. 모든 항체의 역가는 낮았다. ADA 반응은, ADA 양성 시험대상자의 20%(2/10)에서 일시적이었다. 이 약으로 치료받은 시험대상자의 2.4%(2/84)가 중화 항체에 양성으로 검사되었다.

이 약에 대한 중화 항체를 포함한 ADA의 발생은 약동학(PK) 및 약력학(PD) 프로파일 또는 임상 반응에 대하여 부정적인 영향을 나타내지는 않았다.

의심되는 약물이상반응의 보고

의약품의 허가 후 의심되는 약물이상반응의 보고는 중요하다. 이는 의약품의 유익성/위해성 균형을 지속적으로 감시하게 한다. 의료 전문가는 국가 보고 시스템을 통하여 의심되는 약물이상반응을 보고하도록 한다.

1) 이 약은 급성 HAE 발작 치료 용도가 아니다. HAE 발작이 발생한 경우에는, 허가된 구제 약물(rescue medication)로 개별 치료를 시작해야 한다. 정상 C1-INH 활성을 가진 HAE 환자에서 이 약 사용에 대한 이용 가능한 데이터는 없다.

2) 이 약과 활성화 부분트롬보플라스틴시간(aPTT) 검사의 상호작용에 의해, 이 약은 aPTT를 증가시킬 수 있다. aPTT 검사에서 사용된 시약은 혈중 칼리크레인의 활성화를 통하여 내인성 응고를 시작한다. 이 약에 의한 혈중 칼리크레인의 억제는 이 분석에서 aPTT를 증가시킨다. 이 약으로 치료받은 환자에서 aPTT의 증가는 비정상적인 출혈 이상사례와 관련이 없다. 치료군 간에 국제 표준화 비율 (INR) 차이는 없었다.

3) 이 약은 바이알 당 1 mmol (23mg) 미만의 나트륨을 함유한다. 즉, 본질적으로 나트륨이 없다.

약물간 상호작용 시험은 실시되지 않았다. 이 약의 특성을 근거하였을 때, 병용되는 의약품과의 상호작용은 예상되지 않는다.

구제약물인 C1 에스테라제 억제제와의 병용 사용은, 약물 기전에 근거한 예측대로 이 약-cHMWK 반응에 대한 부가적인 효과를 초래한다.

임부

임부에서 이 약 사용에 대한 데이터는 없거나 제한적이다. 동물 시험에서 생식 또는 발생 독성 측면의 직접 또는 간접적인 유해효과가 나타나지 않았다. 예방적인 조치로, 임신 중 이 약 사용은 피하는 것이 좋다.

수유부

인체에서 이 약의 유즙 분비는 알려져 있지 않다. 인간 IgG 는 생후 며칠 동안 유즙으로 분비 된다고 알려져 있고, 그 후 곧 낮은 농도로 감소한다; 결과적으로, 이 짧은 기간동안 모유 수유한 소아에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 임상적으로 필요한 경우 모유 수유 중 이 약을 사용할 수 있다.

생식능

생식능에 대한 이 약의 영향은 인체에서 평가되지 않았다. 이 약은 게잡이 원숭이(cynomolgus monkeys)에서 수컷 및 암컷 수태능에 대하여 영향을 주지 않았다.

이 약의 12세 미만 소아에 대한 안전성 및 유효성은 입증되지 않았다.

이 약 투여에 연령은 영향을 끼치지 않을 것으로 예상된다. 따라서, 65세 이상 환자에서 용량조절은 필요하지 않다.

신장애 환자에 대한 시험은 수행되지 않았다. 신장애는 이 약 노출 혹은 안전성 프로파일에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 따라서, 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

간장애 환자에 대한 시험은 수행되지 않았다. 간장애는 이 약 노출에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 따라서, 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

과량 투여에 대한 보고는 없었다. 과량 투여의 잠재적인 증상 및 징후 규명을 위한 이용가능 정보는 없다. 증상이 발생한 경우에는 대증치료가 권장된다. 이용 가능한 해독제는 없다.

이 약은 피하주사용이며, 각 바이알은 일회용이다.

주사는 권장 주사 부위에 제한적으로 사용한다: 복부, 허벅지 및 상완 후면.

주사 부위는 돌아가면서 주사하는 것이 권장된다.

이 약은 유전성 혈관부종이 있는 환자 치료에 경험이 있는 의사의 감독 하에 초기 투여가 시작되어야 한다

이 약은 의료전문가로부터 피하주사에 대해 교육받은 후에만 자가 투여 또는 간병인이 투여할 수 있다.

다음을 잘 읽고, 이해하여 이 약의 단계별 투여방법을 잘 따른다. 문의사항이 있을 경우, 의사, 약사 혹은 간호사에게 문의하도록 한다.

1단계: 이 약의 준비 a) 투약 15분 전, 바이알이 실온 (15 ~ 25℃)이 되도록 냉장고에서 꺼낸다. b) 손과 주사 부위를 잘 씻는다. 손을 씻고 난 뒤, 투여하기 전까지 다른 표면 혹은 인체, 특히 얼굴에 닿지 않도록 한다. c) 이 약과 첨부물을 잘 보이는 곳에 놓는다. d) 포장용기로부터 바이알을 꺼낸다. 단, 바이알 마개 (덮개)가 없는 경우에는 사용하지 않도록 한다. e) 액이 잘 섞이도록, 바이알을 가볍게 3~5회 뒤집는다. 거품이 생길 정도로 흔들지 않는다. f) 변색 혹은 부유 입자가 있는지 바이알을 확인한다. (일반적으로 투명하거나 미황색이다.) 변색되거나 부유입자가 있으면 사용하지 않는다. 주의 : 흔들지 말 것 g) 바이알의 플라스틱 마개를 제거한다. 고무 마개는 제거하지 않는다. h) 편평한 곳에 바이알을 놓는다. 고무 마개를 알코올 솜으로 닦고 마를 때까지 기다린다. 2단계: 주사기에 1회용 주사바늘(바이알용) 부착 a) 1회용 주사바늘(바이알용)(18G)을 3 mL 주사기에 돌려 끼운다. 주의 : 주사기에 부착할 때 주사바늘 마개를 제거하지 않는다 b) 바이알 용액과 동일한 양의 공기를 주사기에 채우기 위하여 플런저를 뒤로 당긴다. c) 주사바늘에 닿지 않도록 주의하며 주사바늘 마개를 제거한다. 이때, 플런저를 당기지 않는다. 3단계: 이 약의 주사기로 이동 및 주입용 주사바늘로 교체 a) 고무마개 중앙에 주사바늘을 넣는다. b) 공기가 바이알에 주입되도록 플런저를 아래로 누르고, 계속해서 플런저를 누르고 있도록 한다. c) 천천히 바이알과 주사기를 거꾸로 든다. 바이알의 모든 용액이 주사기에 담길 수 있도록 플런저를 뒤로 당긴다. 주의: 플런저를 당기는 동안 공기가 유입되는 것을 막기 위하여, 주사바늘의 끝이 용액 내에 위치하도록 한다. d) 주사기의 큰 공기 방울을 제거하기 위하여 공기방울이 주사기 상단으로 올라올 때까지 손가락으로 주사기를 가볍게 두드린다. 천천히 플런저를 눌러 공기가 다시 바이알에 들어 가도록 하며, 주사기 상단에 용액이 닿을 때까지 한다. 큰 공기방울이 제거 될 때까지 반복한다. e) 바이알에서 주사바늘을 제거하지 않은 상태로, 주사바늘 윗부분을 잡고 주사기를 시계 반대 방향으로 돌려 주사기와 바늘을 분리한다. 주사기를 다시 위로 향하게 한다. f) 1회용 주사바늘(바이알용)(18G)과 바이알을 지정된 용기에 폐기한다. g) 1회용 주사바늘(주입용)(27Gx1/2, 0.4 x 13mm)을 주사기에 돌려 끼운다. 주의: 주사기에 부착할 때 주사바늘 마개를 제거하지 말 것. 바이알용 주사바늘은 통증 및 출혈을 일으킬 수 있으므로 이 약 주사에 사용하지 말 것 4단계: 주사 부위 선택 및 준비 a) 배(복부), 허벅지, 상완에서 주사 부위를 선택한다. 피하에 주사되어야 한다. b) 주사 부위를 알코올 솜으로 닦고, 건조 시킨다. 주의: •피부건강을 위하여 다른 주사 부위를 선택하도록 한다. •주사부위는 상처 및 배꼽 부분에서 최소 5cm 떨어지도록 한다. 멍 들었거나, 붓거나, 통증이 있는 부위는 선택하지 않는다. •자가 투여 시, 상완 외곽 부분은 추천되지 않는다. 5단계: 주사 a) 주사기에서 주사바늘 마개를 제거하되, 주사바늘에 닿지 않게 한다. 플런저를 당기지 않고, 바늘 끝을 만지거나, 다른 곳에 닿지 않도록 한다. 주의: 이 약을 실온에서 주사기에 투여 준비를 한 뒤 2시간 이내에 투여하도록 한다. b) 깨끗한 투여 부위를 가볍게 3cm 정도 잡고, 주사바늘을 넣는다. 주의: 피하에 주사한다. 너무 얕거나 (표피층) 또는 깊게 (근육) 주사하지 않는다. c) 이 약이 주입될 때까지 플런저를 천천히 누른다. 피부의 접힌 부분을 놓으며 부드럽게 바늘을 제거한다. 주사바늘을 다시 마개로 닫지 않는다. d) 1회용 주사바늘(주입용)(27Gx1/2)과 주사기를 지정된 용기에 폐기한다.

1) 냉장보관(2~8℃) 한다.

2) 얼리지 않는다.

3) 차광을 위하여 바이알을 케이스에 넣어 보관한다.

4) 바이알은 사용기한을 넘지 않는 범위에서, 25℃ 이하에서 14일간 보관 가능하다. 동 보관 후 다시 냉장보관 하지 않는다.

1) 약리작용 정보

작용기전

이 약은 인간 단클론 항체 (IgG1/ κ-경쇄)이다. 이 약은 활성 혈중 칼리크레인의 단백질 분해 활성을 억제한다. 혈중 칼리크레인 활성의 증가는 고분자-키니노겐 (high molecular-weight-kininogen, HMWK)의 단백질 분해를 통해 쪼개진 HMWK(cleaved HMWK, cHMWK)및 브래디키닌(bradykinin)을 생성하여 HAE 환자에서 혈관부종 발작을 초래한다. 이 약은 지속적으로 혈중 칼리크레인을 조절하여 HAE 환자에서 브래디키닌 생성을 제한한다.

약력학적 효과

cHMWK 농도의 감소로 측정한 혈중 칼리크레인의 농도-의존적 억제는 HAE가 있는 시험대상자에서 이 약의 150 mg 매 4주, 300 mg 매 4주 또는 300mg 매 2주 SC 투여 후에 관찰되었다. cHMWK 생성 비율은 IC50 5705 ng/mL에서 최대 53.7%까지 감소하였다.

2) 약동학적 정보

HAE 환자에서 이 약의 단회 및 반복 투여 약동학에 대한 시험이 실시되었다. 이 약의 약동학자료는 12개월까지 피하 투여 후, 400 mg까지 반복 노출에 대하여 선형의 용량-노출 반응을 보였다. 피하 투여 후 이 약의 절대적 생체이용률은 측정되지 않았다. HELP 시험에서, 300 mg 매 2주로 치료받은 환자의 정상상태에서 투여 간격에 따른 평균(SD) 곡선하면적 (AUCtau,ss) , 정상상태에서의 최대 농도 (Cmax.ss) 및 정상상태에서의 최소농도(Cmin.ss)는 각각 408 μg*day/mL (138), 34.4 μg/mL (11.2) 및 25.4 μg/mL (9.18) 이었다. 정상상태 농도에 도달하는 예상 기간은 약 70일이었다.

흡수

피하 투여 후, 최대 농도 도달 시간은 약 5일이다. 피하주사 부위 (허벅지, 팔 또는 복부) 및 자가-투여는 이 약의 흡수에 영향을 주지 않았다.

분포

HAE가 있는 환자에서의 이 약의 평균 (SD) 분포 용적은 14.5 L (4.53) 이었다. 이 약은 치료용 단클론항체이며 혈장 단백질과 결합하지 않을 것으로 예상된다.

배설

이 약의 평균(SD) 총 인체 청소율은 0.0297 L/h (0.0124)였고, 말단 소실 반감기는 약 14일이었다.

특수집단

성별, 연령, 임산부 또는 신장애나 간장애 존재여부를 포함한 특수 집단에서의 이 약의 약동학적 평가는 실시되지 않았다.

집단약동학 분석에서, 체중을 보정하였을 때 성별 및 나이 (12 ~75세) 가 이 약의 청소율 및 분포용적에 영향이 없음이 확인되었다.

체중이 청소율의 다양성을 설명하는 중요한 공변량으로 확인되었으나, 300 mg씩 매 2주 투여 용법은 해당 적응증에 충분한 투여용량이다.

신장애 및 간장애

IgG 단클론 항체는 주로 세포내 이화작용을 통해 제거되므로, 신장애 또는 간장애는 이 약의 청소율에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

이에 따라, 집단약동학 분석에서 신장애(추정 GFR: 60 ~ 89 mL/min/1.73 m2 [경증, N=98] 및 30 ~ 59 mL/min/1.73m2 [중등도, N=9])는 이 약의 청소율 또는 분포 용적에 영향을 주지 않았다.

3) 임상시험 정보

HELP 시험

HELP 시험은 1형 및 2형 HAE가 있는 125명의 (성인 115명, 청소년 10명) 시험대상자에서 실시한 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 평행군 임상시험이다. 26주 시험 기간 동안 시험대상자는 기저치-발작 비율로 계층화한 4개의 군중 하나에 3:2:2:2 비율로 (위약, 이 약 150 mg 매 4주, 이 약 300 mg 매 4주 또는 이 약 300 mg 매 2주 피하투여) 무작위 배정된다.

88명 (70%)의 여성 시험대상자의 연령 중앙값(범위)은 42세 (12 ~73세)였다. 후두혈관부종 발작 병력은 시험대상자의 65% (81/125)에서 보고되었고, 56% (70/125)는 이전에 장기간 예방치료 중이었다. 임상시험 도입기 동안, 평균 발작 비율은 월 3.7회였고, 시험대상자의 52%(65/125)는 월 3회 이상 발작을 겪었다.

ITT군 분석에서 이 약 투여 군은 일차 및 이차 유효성 평가 변수 모두에서 위약 대비 평균 HAE 발작 비율이 통계적으로 유의하게 감소하였다. (표 2)

표2. 일차 및 이차 유효성 측정 결과 – ITT군

평가변수 통계a 위약 (N=41) 이 약 150 mg 매4주 (N=28) 300 mg 매4주 (N=29) 300 mg 매2주 (N=27) 일차 평가변수 – 0일 ~ 182일까지 HAE 발작 횟수 LS 평균 (95% CI) 월간 발작 비율b 1.97 (1.64, 2.36) 0.48 (0.31, 0.73) 0.53 (0.36, 0.77) 0.26 (0.14, 0.46) % 위약 대비 감소 (95% CI)c 76 (61, 85) 73 (59, 82) 87 (76, 93) 보정 p-값d <0.001 <0.001 <0.001 이차 평가변수 - 0일 ~ 182일까지 급성 치료를 필요로 하는 HAE 발작 횟수 LS 평균 (95% CI) 월간 발작 비율b 1.64 (1.34, 2.00) 0.31 (0.18, 0.53) 0.42 (0.28, 0.65) 0.21 (0.11, 0.40) % 위약 대비 감소 (95% CI)c 81 (66, 89) 74 (59, 84) 87 (75, 93) 보정 p-값d <0.001 <0.001 <0.001 이차 평가변수 – 0일 ~ 182일까지 중등증 또는 중증의 HAE 발작 횟수 LS 평균 (95% CI) 월간 발작 비율b 1.22 (0.97, 1.52) 0.36 (0.22, 0.58) 0.32 (0.20, 0.53) 0.20 (0.11, 0.39) % 위약 대비 감소 (95% CI)c 70 (50, 83) 73 (54, 84) 83 (67, 92) 보정 p-값d <0.001 <0.001 <0.001

Note: CI = 신뢰구간(confidence interval); LS = 최소제곱(least squares)

a 결과는 포아송 회귀모델에 의해 도출되며 이는 고정 효과에 대한 치료군(범주형)의 과분산 및 정규화된 기저치-발작 비율(연속)을 설명하기 위함이며, 각 시험대상자에서 시간의 로그값은 오프셋 변수로 관찰되었다.

b 모델-기반 투여기간 동안 HAE 발작 비율 (발작 / 4주)

C 위약 대비 감소율(%)은 100% (1–비율 비)*에 해당. 비율 비는 모델 기반 투여기간 동안 HAE 발작 비율

d 다중 검정에 대한 보정 p-값

기저 기간의 장기예방요법 이력, 후두 발작 및 발작 비율과 관계없이, 평균적인 HAE 발작 비율의 감소가 위약군에 비하여 이 약 치료군에서 지속적으로 높았다. 발작이 없는 시험대상자의 비율은 표3에 제시되어 있다.

표3. 치료 기간 동안 발작이 없는 시험대상자 백분율

기준 위약 이 약 150 mg 매4주 300 mg 매4주 300 mg 매2주 치료 기간 (0일 ~ 182일, 26주) n 41 28 29 27 발작 없음 2% 39% 31% 44%

임상시험의 마지막 16주 (70일 ~ 182일) 동안 발작이 없었던 환자의 백분율은 위약군에서 환자의 3%인데 반해 300 mg 매 2주 군에서는 77% 였다.

300 mg 매 2주 또는 매 4주인 시험대상자 100% 및 150 mg 매 4주인 시험대상자 89%가 기저 기간에 비해 HAE 발작 비율이 최소 50% 감소하였다.

삶의 질과 관련된 건강

모든 이 약 투여군은 위약군에 비하여 혈관부종과 관련된 삶의 질(AE-QoL) 평가 전체 및 영역별 (기능, 피로/기분, 두려움/수치심 및 영양) 점수의 개선이 관찰되었다. 표4와 같이 가장 큰 점수 개선은 기능 점수에서 관찰되었다. 6점 감소는 임상적으로 의미 있는 개선이다. AE-QoL 전체 점수에서 임상적으로 유의미한 개선에 도달한 환자의 백분율은 위약군에서 환자의 37%인 반면, 300 mg 매 4주 및 300 mg 매 2주 군에서 각각 65% (교차비 vs 위약, [95%CI]=3.2), 63% (2.9 [1.1,3.7]) 및 81% (7.2[2.2, 23.4]) 이었다.

표4. HELP 시험에서 26주차에서의 AE-QoL 점수a 변화 – 위약 vs 이 약

26주차에서 베이스라인 대비 LS 평균 변화 (SD) 위약 이 약 AE-QoL 전체 점수 -4.7 (18.8) -19.5 (18.6) 기능 점수 -5.4 (22.7) -29.3 (22.9) 피로/기분 점수 -1.8 (23.3) -13.0 (23.1) 두려움/수치심 점수 -9.0 (24.0) -18.8 (23.7) 영양 점수 0.5 (22.5) -17.0 (22.3)

AE-QoL = 혈관 부종과 관련된 삶의 질, LS = 최소제곱, SD = 표준편차

a 점수가 낮을수록 장애가 더 적음을 또는 건강 관련 삼의 질이 더 좋아짐을 의미함

HELP 연장 시험

HAE 발작 예방을 위한 일상적 유지요법에 대한 이 약의 장기 안전성 및 유효성이 공개 HELP 연장 시험에서 평가되었다.

증상 유형 1형 또는 2형 HAE의 총 212명의 성인 및 청소년 시험대상자가 이 시험에서 최소 1번 이 약을 투여 받았으며, HELP 시험에서 전환(Rollover)된 시험대상자 109명 및 12주에 1회 이상의 기저발작 병력이 있는 103명의 신규 또는 비-전환 시험대상자 (제1b 임상시험의 19명의 시험대상자 포함)가 포함되어 있다. 시험대상자는 병원에서 의료전문가에게 처음 2회 투여를 받고, 적절한 교육을 받은 뒤 자가투여를 시작하였다. 중간 분석에서 효과가 치료 1년까지 유지되는 것으로 나타났다.

4) 비임상 정보

랫드 (최대 28일까지)와 게잡이 원숭이 (최대 6개월까지)에서 주 1회 피하 주사를 평가한 반복 투여 시험에서 라나델루맙은 최대 50 mg/kg (최대 시험 용량)의 용량에서 내약성이 좋았으며 장기(organ) 독성은 확인되지 않았다. 게잡이 원숭이에서 6개월 투여 후 노출은, AUC에 근거하였을 때 300 mg 매 2주 투여에서 나타난 것 보다 약 23배 더 높았다.

이 약은 DNA 또는 기타 염색체 물질과의 직접적인 상호작용은 예상되지 않는데, 이는 전적으로 자연 발생 아미노산으로만 이루어져 있고 무기 또는 합성 링커 또는 기타 비 단백 부분을 함유하지 않기 때문이다; 그러므로 유전 독성 평가는 실시되지 않았다.

증거 비중 접근법에 기반할 때 이 약은 발암성 위험도가 낮다고 간주되므로, 동물에서 발암성은 평가되지 않았다.

이 약의 수태능에 대한 영향은 성적으로 성숙한 게잡이 원숭이에서 평가되었다. 13주 시험에서, 라나델루맙 주 1회 피하 투여는 10 또는 50 mg/kg(최대 시험 용량)에서 수컷 또는 암컷 수태능에 영향을 미치지 않았다. 성적으로 성숙한 게잡이 원숭이의 수태능 시험에서의 노출은, Cmax 및 AUC에 근거할 때, 300 mg 매 2주 투여 시에 관찰된 것보다 각각 20배, 22배 더 높았다.

ePPND 시험에서 임신한 게잡이 원숭이에게 10 또는 50 mg/kg(최대 시험 용량)의 용량으로 주 1회 투여하였을 때, 임신 및 분만, 배태자 발달, 새끼(offspring)의 생존, 성장, 및/또는 출생 후 발달에 이 약과 관련된 영향이 없었다. ePPND 시험에서의 노출은 AUC에 근거할 때, 300 mg 매 2주 투여 시에 관찰된 것보다 32배 더 높았다.