5q 척수성 근위축증의 치료

이 약은 투여하기 전 의료전문가가 조제해야 한다.

척수성 근위축증의 치료는 진단 후 가능한 빨리 시작되어야 한다.

이 약은 1일 1회, 식후(또는 모유 수유 이후), 가능하면 매일 같은 시간(예; 아침)에 제공된 경구용 주사기를 이용하여 투여한다.

척수성 근위축증 환자에 대한 1일 권장 용량은 연령 및 체중에 따라 결정된다. (표1 참고)

표1. 연령 및 체중에 따른 투여 용량

연령1 및 체중 1일 권장 용량 생후 16일 이상 2개월 미만 0.15mg/kg 2개월 이상 2세 미만 0.20mg/kg 2세 이상 (20kg 미만) 0.25mg/kg 2세 이상 (20kg 이상) 5mg

1 조산아에 대해서는 교정 연령 기준을 따른다.

용량 변경은 의료전문가의 감독 하에 이루어져야 한다. 1일 용량 5mg 초과 투여에 대해서는 연구되지 않았다. 생후 16일 미만의 소아에 대한 자료는 없다.

투여 방법

이 약의 1일 용량을 투여하기 위해 제공된 재사용 가능한 경구용 주사기를 이용한다. 첫 용량 투여 전에 의료전문가가 환자나 보호자에게 처방된 1일 용량을 준비하는 방법을 설명하는 것을 권장한다. (10. 적용상의 주의 항 참고)

이 약을 복용한 후 완전히 삼킨 것을 확실히 하기 위해 물을 마셔야 한다. 환자가 삼킬 수 없거나 비강 영양 튜브 또는 위 절개 튜브를 이용하는 경우 튜브를 통해 투여한다. 이 약을 투여한 후 튜브는 물로 씻어낸다. (10. 적용상의 주의 항 참고)

투여일이 지났거나 놓친 경우

이 약의 투여를 놓쳤을 때, 예정된 투여 시간으로부터 6시간 이내인 경우에는 가능한 빨리 투여하고, 예정된 투여 시간으로부터 6시간이 지난 경우에는 놓친 투여를 생략하고 다음날 예정된 투여 시간에 다음 용량을 투여한다.

이 약을 투여한 후 투여한 용량을 완전히 삼키지 않았거나 구토한 경우, 불완전한 투여량을 보충하기 위한 추가 투여를 하지 않으며 다음날 예정된 투여 시간에 그 다음 용량을 투여한다.

이 약의 유효성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자

임상시험

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성 프로파일은 3건의 임상시험(FIREFISH, SUNFISH, RAINBOWFISH)을 근거로 한다.

FIREFISH 연구는 2개의 파트로 구성된 공개 라벨 임상시험으로, 생후 2.2개월에서 6.9개월까지의 영아기 발현 척수성 근위축증 환자 62명을 대상으로 한다. 이 약의 노출 기간 중간값은 27.8개월이었다 (범위: 0.6 - 46.5개월) (12. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보 항 참고). 파트 2에 참여한 41명의 환자에서 10% 이상 관찰된 이상 사례는 상기도감염(46.3%), 폐렴(39.0%), 발열(39.0%), 변비(19.5%), 비인두염(12.2%), 비염(12.2%)이다. 표 2는 FIREFISH 임상시험(파트 1 및 파트 2)에서의 환자에 대한 통합 분석(pooled analysis)을 근거로 한다. 약물이상반응은 환자의 5% 이상에서 발생하였으며 이 약과 인과관계가 있을 수 있는 이상 사례로 정의하였다.

SUNFISH 연구는 2개의 파트로 구성되었으며 2-25세의 후기 발현 척수성 근위축증 환자를 대상으로 한다 (12. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보 항 참고). 파트 2에 참여한 179명의 환자에서 15% 이상 관찰된 이상 사례는 상기도감염(28.5%), 비인두염(26.8%), 두통(19.6%), 발열(18.4%), 설사(16.8%), 구토(16.2%)이다. 표 3은 무작위, 이중 맹검, 위약대조군으로 최소 12개월 이상의 추적 관찰한 SUNFISH 파트 2 (n=180)를 근거로 한다. 약물이상반응은 이 약으로 치료한 환자의 5% 이상에서 발생했거나 위약 대조군 환자에 비해 최소 2배 이상 발생했으며 이 약과 인과관계가 있을 수 있는 이상 사례로 정의하였다.

표 2. FIREFISH (파트 1 및 파트 2) 임상시험에서 영아기 발현 척수성 근위축증 환자에서 관찰된 약물이상반응

기관계 약물이상반응 발현빈도 N=62 n (%) 사건 수/100 환자 년(patient years) 총 환자 년 노출 =142.4 빈도 분류 위장관계 이상 설사 12 (19.4) 9.8 매우 흔함 피부 및 피하조직 이상 발진* 18 (29.0) 16.2 매우 흔함

*피부염, 여드름양 피부염, 알레르기 피부염, 홍반, 모낭염, 발진, 홍반성발진, 반점구진발진, 구진발진을 포함한다.

표 3. SUNFISH 파트 2 임상시험에서 후기 발현 척수성 근위축증 환자에서 관찰된 약물이상반응

기관계 약물이상반응 이 약 N=120 n (%) 위약 대조군 N=60 n (%) 빈도 분류 위장관계 이상 설사 20 (16.7) 5 (8.3) 매우 흔함 피부 및 피하조직 이상 발진* 20 (16.7) 1 (1.7) 매우 흔함

*발진, 반점구진발진, 홍반, 알레르기피부염, 홍반성발진, 모낭염, 구진발진을 포함한다.

약물이상반응인 설사와 발진은 영아기 발현 및 후기 발현 척수성 근위축증환자에서 식별 가능한 시간이나 임상적 패턴 없이 발생했으며, 이 약으로 치료를 계속 진행했음에도 불구하고 회복되었다. 이러한 사례가 동물 연구에서 관찰된 상피 조직에 대한 영향을 암시하지는 않는다(12. 전문가를 위한 정보 4) 비임상 항 참고).

RAINBOWFISH 연구는 공개 라벨, 단일군으로 구성된 임상시험이다. 중간 분석 당시, 이 연구에는 첫번째 투여 시점의 연령이 생후 16일에서 40일 사이(체중 범위: 3.1~5.7 kg)인 증상 발현 전 척수성 근위축증 환자 18명이 등록했다. 노출 기간 중간값은 8.7개월 (범위: 0.5 – 22.8개월)이었다 (12. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보 참고). 증상 발현 전 환자에서 이 약의 안전성 프로파일은 증상을 보이는 척수성 근위축증 환자에서의 안전성 프로파일과 일치하였다.

2) 시판 후 조사

이 약의 시판 후 조사에서 다음과 같은 약물이상반응이 발견되었다. 약물이상반응은 MedDRA의 신체기관계(system organ classes)에 따라 나열하였다.

표 4. 시판 후 조사에서 발견된 약물이상반응

기관계 약물이상반응 빈도 분류 피부 및 피하조직 이상 피부 혈관염1 알려지지 않음

1 발생률 및 빈도 분류는 사용 가능한 자료를 기반으로 추정할 수 없음

시판 후 조사에서 피부 혈관염이 발견되었다. 이 약의 영구적인 중단 후 증상이 회복되었다.

이 약은 플라빈 함유 모노옥시게나제 (FMO1 및 FMO3)에 의해 주로 대사되며 CYP 1A1, 2J2, 3A4, 3A7에 의해서도 대사된다. 이 약은 MDR1(인간 다제내성단백질)의 기질이 아니다.

1) 이 약에 대한 다른 약의 영향

단일경구용량으로 이 약 6mg과 강력한 CYP3A 억제제인 200mg 이트라코나졸을 1일 2회 병용 투여 시, 이 약의 약동학은 임상적으로 유의한 영향을 보이지 않았다(AUC 11% 증가, Cmax 9% 감소). 이 약과 CYP3A 억제제를 병용 투여 시 용량 조절은 필요하지 않다.

FMO1과 FMO3 경로에서 약물 간 상호작용은 예상되지 않는다.

2) 다른 약에 대한 이 약의 영향

In vitro 연구 결과에서 이 약과 주요 순환 대사체 M1은 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 또는 3A4를 유도하지 않았다. 생체 외(in vitro) 에서 이 약과 M1은 CYP3A를 제외하고 실험한 어떠한 CYP 효소(CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6)도 저해하지 않았다.

이 약은 CYP3A의 약한 저해제다. 건강한 어른 시험대상자에서, 2주 간 1일 1회 이 약의 투여는 민감한 CYP3A 기질인 미다졸람의 노출을 약간 증가시켰다(AUC 11%; Cmax 16%). 이러한 상호작용의 정도는 임상적으로 관련있는 것으로 고려되지 않으므로, CYP3A 기질에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 생리학 기반 약물동태(PBPK) 모델링에 근거하여 어린이와 생후 2개월의 영유아에서도 비슷한 정도의 영향이 예상된다.

In vitro 연구에서 이 약과 이 약의 주요 대사체는 인간 다제내성단백질1 (MDR1), 유기음이온전달단백질(OATP)1B1, OATP1B3, 유기음이온운반체 1 및 3 (OAT 1, OAT3)의 주요 억제제가 아닌 것으로 밝혀졌다. 반면, 이 약과 이 약의 대사체는 인간 유기양이온운반체2 (OCT2), MATE1(Multidrug and toxin extrusion 1) 및 MATE2-K 운반체의 생체 외 억제제이다. 치료 약물 농도에서 OCT2의 기질과 상호작용은 관찰되지 않았다. 생체 외(in vitro) 자료에 근거하여, 이 약은 MATE1 또는 MATE2-K를 통해 제거되는 약물의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. MATE1/2-K 기질과 병용 투여 시 임상적 연관성은 알려지지 않았다.

1) 임부

이 약으로 치료 시작 전 임신 가능성에 대해 확인해야 한다. 임신 여성에게 태아에 대한 잠재적인 위험성을 명확하게 알려야 한다. 이 약을 임부에게 사용한 임상시험 자료는 없다. 이 약은 배태자 독성과 최기형성이 동물에서 나타났다. 동물 실험 결과에 따르면, 이 약은 태반 장벽을 통과하며 태아에게 해로울 수 있다. 임부에 대한 이익이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하지 않는다면 이 약은 임부에서 사용해서는 안된다. 만약 임부가 이 약으로 치료받아야 한다면, 태아에게 미치는 잠재적 영향에 대해 명확하게 설명을 들어야 한다. 출산 중 이 약의 안전한 사용에 대해서는 알려지지 않았다.

① 생식능력

비임상 결과에 따르면 이 약으로 치료 받는 동안 남성의 생식 능력이 감소될 수 있다. 쥐와 원숭이의 생식 기관에서 정자 감퇴와 정자 수 감소가 관찰되었다. 정자에 대한 영향은 이 약 중단 시 가역적으로 회복된다. 이 약으로 치료를 시작하기 전, 이 약을 투여할 남성 환자와 정자 보존에 대해 상의해야 한다. 남성 환자는 치료 시작 전이나 치료 후 적어도 4개월동안 휴약기를 가진 후 정자 보존을 고려할 수 있다. 자녀 계획이 있는 남성 환자는 최소 4개월 동안 이 약의 투여를 멈춰야 한다. 치료는 수정 후에 다시 시작 할 수 있다. 비임상 결과에 따르면 여성의 생식 능력에 대한 영향은 없다.

② 피임

가임 남성 환자와 여성 환자는 다음의 피임 요건을 준수해야 한다.

• 임신 가능성이 있는 여성 환자는 치료 기간과 마지막 투여 후 적어도 1개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

• 임신 가능성이 있는 여성과 파트너인 남성 환자 모두 치료 기간과 마지막 투여 후 적어도 4개월동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2) 수유부

이 약이 사람 모유로 분비되는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 쥐 대상 연구에서 이 약은 모유로 분비되었다. 모유 수유를 받은 소아에 대한 위해성은 알려지지 않았으므로, 진료하는 의사와 함께 결정해야 한다. 이 약으로 치료하는 중에는 수유하지 않는 것이 권장된다.

생후 16일 미만의 소아 환자에서 이 약에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 교정 연령이 생후 16일 미만인 조산아에서 이 약에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상의 고령자에서 이 약에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

신장애 환자에서 이 약에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

리스디플람 5mg 단회 투여에 대한 약동학, 안전성 및 내약성은 경증 또는 중등증 간장애 환자를 대상으로 한 임상시험에서 평가되었다. 경증 또는 중등증 간장애는 리스디플람의 약동학에 영향이 없었다. 그러므로 경증 또는 중등증 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증 간장애 환자에서는 연구되지 않았다.

임상시험에서 과량 투여 시의 경험은 없으며, 이 약을 과량 투여하였을 경우 알려진 해독제는 없다. 과량 투여 시, 환자를 면밀하게 관찰하고 대증 치료를 시작해야 한다.

이 약의 분말은 투약 전에 의료전문가가 경구 용액으로 조제해야 한다.

1) 60mg 에브리스디 분말을 경구 용액으로 조제 (0.75mg/mL)

이 약을 다룰 때는 주의를 기울여야 한다(4. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참고). 건조 분말과 희석된 용액의 흡입을 피하고 피부나 점막에 직접 닿지 않도록 주의해야 한다. 조제하는 중과 조제 후 병/뚜껑의 외부 표면 및 작업대 표면을 청소하는 동안 일회용 장갑을 착용한다.

접촉이 발생한 경우, 손은 비누와 물로 완전히 씻으며, 눈은 물로 헹군다.

2) 처방된 일일 용량을 위한 경구 주사기 선택

표 5. 이 약의 처방 일일 용량을 위한 경구 주사기 선택

주사기 크기 용량 부피 주사기 눈금 1mL 0.3mL ~ 1.0mL 0.01mL 6mL 1.0mL ~ 6.0mL 0.1mL 12mL 6.2mL ~ 6.6mL 0.2mL

경구 주사기를 선택할 때, 용량 부피와 주사기 눈금을 고려해야 한다. 선택된 경구 주사기에 용량 부피와 가장 가까운 눈금에 표시한다.

환자는 이 약을 경구 주사기에 넣은 직후 복용해야 한다. 5분 이내에 복용하지 않았다면 경구 주사기에서 폐기하고 새로운 용량을 준비한다.

3) 투여 방법

에브리스디 경구 용액 투여 (0.75 mg/mL)

적절한 용량 요법은 용법용량 항을 참고한다.

4) 배합금기

이 약과 권장된 경구 주사기 간의 배합 금기는 관찰되지 않았다.

5) 미사용/유효기간 만료된 약물의 폐기

환경으로 의약품이 배출되는 것을 최소화 해야한다. 의약품은 폐수를 통해 폐기해서는 안되며 가정용 쓰레기로 폐기하면 안된다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 이 약은 구성품에 포함되어 있는 암적색 병에서 보관하고 항상 뚜껑을 단단히 닫은 채로 똑바로 세워서 보관해야 한다.

3) 경구 용액은 조제 후 최대 64일 까지 냉장 보관(2°C~8°C) 할 수 있으며, 필요한 경우 경구 용액은 실온(40°C 이하)에서 총 120시간(5일)까지 보관할 수 있다. 실온 보관이 더 이상 필요하지 않다면 다시 냉장 보관하고, 40°C를 초과해서 보관하면 안 된다.

4) 냉동 보관하지 않는다.

5) 이 약은 다음에서 사용해서는 안 되며 폐기해야 한다:

• 포장(조제 전 분말)이나 병(조제한 경구 용액)에 표시된 사용기한이 지난 경우

• 경구 용액을 실온(40°C 이하)에서 총 120시간(5일)을 초과하여 보관한 경우

• 경구 용액을 40°C 초과하여 보관한 경우

1) 약리작용

이 약은 5q 염색체 돌연변이에 의한 SMN 단백질 결핍으로 인해 발생하는 척추성 근위축증을 치료하기 위해 개발된 생존 운동 신경세포 2(SMN2) 전구 전령 리보핵산(pre-mRNA) 스플라이싱 조절제이다. 기능적 SMN 단백질의 결핍은 모든 척수성 근위축증 유형의 병태생리학적 기전이다. 이 약은 SMN2의 스플라이싱을 교정하여 mRNA 전사체의 엑손 7 배제에서 엑손 7이 포함되도록 평형을 이동시켜서 기능적이며 안정적인 SMN 단백질 생성을 증가시킨다. 따라서, 이 약은 기능을 하는 SMN 단백질의 농도를 증가시키고 유지하면서 척수성 근위축증을 치료한다. 이 약은 혈관-뇌 장벽을 통과하여 중추신경계를 포함한 신체의 모든 부분에 골고루 분포하여 중추신경계와 전신에 SMN 단백질을 증가시킨다. 이 약의 혈장 농도와 혈중 SMN 단백질 농도는 뇌와 근육과 같은 조직에의 분포와 약물동력학적 효과를 반영한다.

영아기 발현 척수성 근위축증과 후기 발현 척수성 근위축증 환자에 대한 임상 시험에서, 치료 개시 4주 이내에 혈액에서 측정했을 때, 이 약으로 인해 SMN 단백질이 일관성있고 지속성있게 증가되었으며 기저치로부터 2배 이상의 중간값 변화가 나타났다. 이러한 SMN 단백질 증가는 2년까지의 치료 기간에 걸쳐 지속되었다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학적 매개 변수는 건강한 성인 피험자와 척수성 근위축증 환자를 대상으로 특징지어졌다.

이 약을 경구 용액으로 투여 한 후, 이 약의 약동학은 0.6mg ~18 mg 에서 대략 선형적이었다. 이 약의 약동학은 집단 PK 모델인 3개의 수송 구획 흡수, 2구획 분포 및 1차 제거로 가장 잘 설명되었다. 체중과 나이는 약동학에 상당한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 1일 1회 치료 용량 0.2 mg / kg에서 영아기 발현 척수성 근위축증 환자(모집 시 2-7 개월)에 대한 예상 노출 (평균 AUC0-24h)은 1930 ng·h/mL 였다. RAINBOWFISH 연구에서 생후 16일에서 2개월 미만의 증상 발현 전 소아에 대한 예상 노출은 1일 1회 치료 용량 0.15 mg/kg 2주 투여 후 2080 ng·h/mL 이었다. 치료 용량의 SUNFISH 연구(파트 2)에서 후기 발현 척수성 근위축증 환자(모집 시 2-25 세)에 대한 예상 노출은 2070 ng·h/mL (체중이 20kg 미만인 환자의 경우 1일 1회 0.25 mg/kg이고 체중이 20kg 이상인 환자의 경우 1일 1회 5mg)였다. 관찰된 최대 혈중농도 (평균 Cmax)는 FIREFISH의 0.2mg/kg에서 194 ng/mL 및 SUNFISH 파트 2에서 120 ng/mL였다. RAINBOWFISH의 0.15mg/kg에서 추정된 최대 혈중농도 (평균 Cmax)는 113ng/mL였다.

(1) 흡수

이 약은 경구 투여 후 1-4시간에 이르는 혈장 tmax로 공복 상태에서 빠르게 흡수되었다. 음식(고지방, 고열량 아침 식사)은 이 약의 노출에 영향을 미치지 않았다.

(2) 분포

집단 약동학적 매개 변수 추정치는 겉보기 중심 분포 용적의 경우 98 L, 말초 용적은 93 L, 구획간 청소율은 0.68 L/시간이다. 이 약의 유리 분율은 11%로 주로 혈청 알부민과 결합하며, 알파-1 산 당단백질에 결합하지 않는다.

(3) 대사

이 약은 주로 플라빈 모노옥시게네이즈1 과3 (FMO1 및 FMO3) 및 CYP 1A1, 2J2, 3A4 및 3A7에 의해 대사된다.

이약 단일경구용량 6 mg과 강력한 CYP3A 억제제인 200 mg 이트라코나졸을 1일 2회 병용 투여했을 때, 이 약의 약동학에 임상적으로 연관된 영향은 나타나지 않았다 (AUC의 11% 증가, Cmax의 9% 감소).

(4) 제거

집단 PK 분석은 이 약의 겉보기 청소율(CL/F)을 2.6 L/h로 추정했다. 척수성 근위축증 환자에서 이 약의 유효 반감기는 약 50 시간이었다.

이 약은 인간 다약제 내성 단백질1 (MDR1)의 기질이 아니다.

복용량의 약 53%(14 %는 미변화 리스디플람)가 대변으로, 28%는 소변으로 배설되었다(8% 미변화 리스디플람). 모약물은 혈장에서 발견되는 주요 성분으로, 순환하는 약물 관련 물질의 83%를 차지했다. 약리학적으로 불활성인 대사체 M1이 주요 순환 대사체로 확인되었다.

(5) 특별한 환자군에서의 약동학

① 소아: 체중 및 연령은 집단 PK 분석에서 공변량으로 확인되었다. 따라서, 연령 (2개월 미만, 2개월 이상 2세 미만, 2세 이상) 및 체중 (최대 20kg)을 기준으로 용량을 조정할 때, 연령 및 체중 범위에 걸쳐 유사한 노출을 얻는다. 생후 16일 미만의 환자에 대한 자료는 없다.

② 고령자: 60세 이상의 척수성 근위축증 환자에서 이 약의 약동학을 조사하기 위해 수행된 별도의 연구는 없다. 60세까지의 척수성 근위축증 환자는 JEWELFISH 연구에 포함되어 있다. 임상 약동학 연구에서 척수성 근위축증이 없는 69세까지의 시험대상자가 포함되었으며, 69세까지의 환자에서 용량 조절이 필요하지 않음을 보였다.

③ 신장애: 신장애 환자에서 이 약의 약동학을 조사하는 연구는 수행되지 않았다. 신배설을 통한 이 약의 미변화체 소실은 적다. (8%)

④ 간장애: 경증 및 중등도 간장애는 리스디플람의 약동학에 영향이 없었다. 5mg 리스디플람 투여 후, 건강한 대조군(n=10)과 비교한 Cmax와 AUC의 평균 비율은 경증(n=8)에서 0.95, 0.80, 중등도 간장애 피험자(n=8)에서 1.20, 1.08이었다. 중증 간장애 환자에서의 안전성과 약동학은 연구되지 않았다.

⑤ 인종: 이 약의 약동학은 일본인과 백인에서 다르지 않다.

3) 임상시험 정보

영아기 발현 및 후기 발현 척수성 근위축증 환자를 위한 치료를 위한 이 약의 유효성은 2개의 핵심 임상시험인 FIREFISH와 SUNFISH로 평가되었고, JEWELFISH 시험의 추가 자료가 뒷받침하였다. 증상 발현 전 척수성 근위축증 환자의 치료에 대한 이 약의 유효성은 현재 진행 중인 임상시험 RAINBOWFISH의 중간 분석을 기반으로 평가되었다. 이러한 임상시험의 전반적인 결과는 척수성 근위축증 환자에서의 이 약의 유효성을 뒷받침한다.

영아기 발현 척수성 근위축증

임상시험 BP39056 (FIREFISH)는 공개 라벨, 2개의 부분으로 구성된 제1형 척수성 근위축증 환자(모든 환자는 SMN2 유전자가 2개이며 유전자 상으로 확인된 질병을 가지고 있었음)에서 이 약의 유효성, 안전성, 약동학과 약력학을 연구하기 위한 임상시험이다. FIREFISH 파트 1은 용량 확인 파트로 계획되었다. 치료적 확증 임상시험인 FIREFISH 파트 2는 파트 1의 결과를 근거로 하여 선택된 치료 농도에서 이 약의 유효성을 평가했다. (용법용량 항 참고) 파트 1에 참여한 환자는 파트 2에 참여하지 않았다.

총 62명의 증상이 있는 제1형 척수성 근위축증 환자가 FIREFISH 파트 1 (n=21) 및 파트 2 (n=41)에 등록되었으며, 이 중 58명의 환자가 치료 용량을 투여받았다. 임상 징후 및 증상 발현 연령의 중간값은 1.5개월 (범위: 0.9 – 3.0개월)이었다. 등록 당시 연령의 중간값은 5.6개월(범위: 2.2 – 6.9개월)이었고, 증상 발현에서 첫 번째 용량 투여까지 시간의 중간값은 3.7개월(범위: 1.0 – 6.0개월)이었다. 이 환자 중, 60%는 여성, 57%는 백인, 29%는 아시아인이었다. 기준치 CHOP-INTEND 점수의 중간값은 23점(범위: 8-37), HINE-2 점수의 중간값은 1점(범위: 0-5)이었다. 파트 1에 등록한 환자들의 인구 통계 및 기준치 질병 특성은 파트 2와 유사했다.

1차 평가변수는 파트 2에서 치료 12개월 후에 최소 5초간 도움 없이 앉는 능력(BSID-III 대근육 운동 척도, 항목22)이 있는 환자의 비율이었으며, 환자의 29%(n=12/41, 90% CI: 17.8%, 43.1%, p <0.0001)가 이를 달성했다.

치료 24개월 시점에서 치료 용량을 투여받은 환자의 40% (23/58)가 30초 동안 도움 없이 앉기(BSID-III, 항목26)를 달성했다. 또한, 환자는 24개월에 HINE-2(해머스미스 영아 신경학적 검진, Module 2)로 측정한 추가적인 운동 발달 단계를 계속 달성할 수 있었다. 환자의 78%는 구르기를 할 수 있었고(환자의 31%는 옆으로 구를 수 있었고, 7%는 엎드린 자세에서 반듯이 누운 자세까지 구를 수 있었고, 40%는 반듯이 누운 자세에서 엎드린 자세까지 구를 수 있었음), 환자의 28%는 서기(16%는 체중을 지탱했고 12%는 도움 받고 서기)를 달성했다.

24개월 시점에서 모든 환자 중 영구적인 호흡 보조기없이 생존한 환자의 비율(무사건 생존)은 84%였다 (그림 1 참고). 6명의 영아가 사망했고(연구 등록 후 처음 3개월 이내에 4명이 사망), 추가로 1명의 환자가 치료를 중단했다가 3.5개월 후에 사망했다. 4명의 환자는 24개월까지 영구적인 호흡 보조기가 필요했다.

이러한 결과는 치료하지 않은 영아기 발현 척수성 근위축증의 자연경과로부터 임상적으로 의미 있는 일탈을 나타낸다. 치료받지 않은 영아기 발현 척수성 근위축증 환자는 도움 없이 서기가 절대 불가능하며 환자의 25%만이 생후 14개월 이후에 영구적인 호흡 보조기 없이 생존할 것으로 예상된다.

그림 1. 무사건 생존 Kaplan-Meier Plot (FIREFISH 파트 1 및 파트 2)

+ 제외됨: 2명의 환자가 치료 24개월 시점 방문이 조기에 수행되어 제외되었으며, 1명의 환자는 치료를 중단한 후 제외되었고 3.5개월 후에 사망했다.

후기 발현 척수성 근위축증

임상시험 BP39055 (SUNFISH)는 2-25 세의 제2형 또는 제3형 척수성 근위축증 환자에서 이 약의 유효성, 안전성, 약동학 (PK) 및 약력학 (PD)을 연구하기 위한 두 파트의 다기관 시험이다. 파트 1은 탐색적 용량 확인 파트이며 파트 2는 무작위, 이중 맹검, 위약대조군을 이용한 치료적 확증 파트이다. 파트 1의 환자는 파트 2에 참여하지 않았다. 1차 평가변수는 기준치 점수로부터 12개월 시점의 MFM32 변화이다. MFM32는 광범위한 SMA 환자에 대한 넓은 범위의 운동 기능을 평가할 수 있다. MFM32 총 점수는 최대 가능 점수의 백분율 (범위 0-100)로 표시되며, 점수가 높을수록 운동 기능이 더 크다. MFM32는 중요한 일일 기능과 관련된 운동 기능을 측정한다. 운동 기능의 작은 변화는 일일 기능의 의미 있는 이득 또는 손실을 초래할 수 있다.

SUNFISH 파트 2

SUNFISH 파트 2는 보행 불가능한 제2형(71%) 또는 제3형(29%) 척수성 근위축증 환자 180명을 대상으로 하며 SUNFISH 연구에서 무작위, 이중 맹검, 위약대조군을 이용한 파트이다. 환자들은 2:1비율로 치료 용량의 에브리스디 (용법용량 항 참고) 또는 위약 투여에 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 연령대에 따라 층화되었다. (2-5세, 6-11세, 12-17세, 18-25세)

치료 시작 시 환자 연령의 중앙값은 9세 (범위 2-25세)였으며, 초기 척수성 근위축증 증상 발현에서 첫번째 치료까지 시간의 중간값은 102.6개월(1-275)이었다. 연구에 참여한 180명의 환자 중에서, 51%는 여성, 67%는 백인, 19%는 아시아인이었다. 기준치에서, 환자의 67%는 척추 측만증 (환자의 32%는 심한 척추 측만증)이 있었다. 환자들의 기준치 MFM32 점수 평균은 46.1이었으며 RULM 점수는 20.1이었다. 전반적인 기준치 인구학적 특성은 척추 측만증 환자의 불균형 (이 약 투여군에서 환자의 63.3%, 위약 대조군에서 환자의 73.3%)을 제외하고는 이 약과 위약 군 간에 균형 잡혀있었다.

SUNFISH 파트 2에 대한 일차 분석에서, 12개월 시점에서 MFM32 총점의 기준치 점수로부터의 변화는 이 약과 위약으로 치료한 환자 사이에 임상적으로 의미있고 통계적으로 중요한 차이를 제시한다.

일차 분석과 주요 2차 평가변수의 결과는 표 6 및 그림 2에 나타내었다.

표 6. 치료 12개월 시점에 후기 발현 척수성 근위축증 환자에서의 유효성 요약 (SUNFISH 파트 2)

평가변수 이 약 (N = 120) 위약 (N = 60) 1차 평가변수: 12개월 시점에서 기준치로부터 MFM 총점1 변화 최소 제곱법 평균 (95%, CI) 1.36 (0.61, 2.11) -0.19 (-1.22, 0.84) 위약과의 차이 추정 (95% CI) p-값2 1.55 (0.30, 2.81) 0.0156 2차 평가변수: 12개월 시점에서 기준치로부터 MFM32 총점1 변화 3점 이상인 환자의 비율 (95% CI) 38.3% (28.9, 47.6) 23.7% (12.0, 35.4) 전체 반응의 오즈비(Odds ratio) (95% CI) 보정된4 (보정되지 않은) p-값3,4 2.35 (1.01, 5.44) 0.0469 (0.0469) 12개월 시점에서 기준치로부터 RULM 총점5 변화 LS Mean (95% CI) 1.61 (1.00, 2.22) 0.02 (-0.83, 0.87) 위약과의 차이 추정 (95% CI) 보정된4 (보정되지 않은) p-값2,4 1.59 (0.55, 2.62) 0.0469 (0.0028)

LS=least squares

1 MFM32에 대한 손실 자료 규칙에 근거하여, 6명의 환자가 분석에서 제외되었다 (이 약 n=115; 위약 대조군 n=59)

2 기준치 총점, 치료, 방문, 연령 군, 방문 시점의 치료와 기준을 혼합 모델 반복 측정을 이용하여 분석한 자료

3 기준치 총점, 치료, 연령 군을 로지스틱 회귀를 이용하여 분석한 자료

4 보정된 p-값은 위계적 검사에 포함된 평가변수에 대해 구했으며 위계 순의 평가변수에서부터 현재 평가변수까지의 모든 p-값에 기반하여 나왔다. 보정되지 않은 p-값은 5% 유의 수준에서 확인했다.

5 RULM에 대한 손실 자료 규칙에 근거하여, 3명의 환자가 분석에서 제외되었다 (이 약 n=119; 위약 대조군 n=58)

위약과 비교했을 때, 이 약으로 치료한 환자들은 치료 12개월 이후 MFM32로 측정한 운동 기능에서 유의한 개선(평균과 1.55점 차이; p=0.0156)을 보였다. 이 약으로 치료한 2-5세의 환자는 위약 대조군과 비교하여 가장 큰 MFM32 개선을 보였다(3점 이상 증가 78.1% vs 52.9%). 이 약으로 치료한 18세 이상의 환자는 질병의 안정화를 달성했다(기준치로부터 MFM32 총점 0점 이상 변화: 57.1% vs 37.5%). 이 약으로 치료한 제2형 및 제3형 척수성 근위축증 환자 모두에서 위약 대조군과 비교하여 기준치 MFM32 대비 일관된 개선이 관찰되었다(각각 1.54점 [95% CI: 0.06, 3.02]; 1.49점[95% CI: -0.94, 3.93]).

또한 임상시험에서 2차적 독립적 운동 기능 결과인 RULM도 충족했다. RULM에서, 치료 12개월 이후 기준치와 비교하여 통계적으로 유의하며 임상적으로 의미있는 개선이 관찰되었다. 이 약으로 치료한 2-5세 환자에서 RULM의 가장 큰 개선을 나타냈으며(3.41점 [95% CI: 1.55, 5.26]), 18세 이상 환자에서도 개선이 관찰되었다(1.74점[95% CI: -1.06, 4.53]).

그림 2. SUNFISH 파트 2에서 12개월 동안 기준치로부터 MFM32 총점의 평균 변화1

1최소 제곱법(LS)은 MFM32 점수의 기준치로부터 변화에 대한 차이를 의미함[95% CI]

12개월 간의 치료를 마친 후에도 117명의 환자가 이 약을 계속 투여받았다. 치료 24개월 분석 당시, 24개월 동안 이 약으로 치료받은 환자들은 전반적으로 12개월에서 24개월 사이에 운동 기능 개선을 유지했다. 치료 24개월 시점에서 MFM32의 기준치 대비 평균 변화는 1.83 (95% CI: 0.74, 2.92)였으며 RULM의 경우 2.79 (95% CI: 1.94, 3.64)였다.

SUNFISH 파트 1

후기 발현 척수성 근위축증 환자에 대한 이 약의 유효성은 SUNFISH의 용량 확인 파트인 SUNFISH 파트 1의 결과로도 뒷받침된다. 파트 1은 2-25세의 제2형 및 제3형 척수성 근위축증 환자 51명(보행 가능한 환자 7명 포함)을 대상으로 한다. 치료 용량(파트 2에 선택된 용량)으로 1년 치료 이후, MFM32로 측정한 운동 기능에서 기준치로부터 평균 변화 2.7점(95% CI: 1.5, 3.8)의 임상적으로 의미있는 개선이 있었다. MFM32 개선은 이 약 치료 2년까지 유지되었다(평균 변화 2.7점[95% CI: 1.2, 4.2]).

증상 발현 전 척수성 근위축증

BN40703 (RAINBOWFISH) 연구는 척수성 근위축증으로 유전적으로 진단되었지만 아직 증상이 나타나지 않은 생후 6주까지(첫 투여 시)의 소아를 대상으로 이 약의 유효성, 안전성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위한 공개 라벨, 단일군, 다기관 임상시험이다.

중간 분석 당시, 총 18명의 증상 발현 전 척수성 근위축증 환자가 RAINBOWFISH에 등록되었다. 증상 발현 전 척수성 근위축증 환자에 대한 유효성은 최소 12개월이상 이 약으로 치료받은 7명의 환자에서 평가되었다. 환자들 중 첫 번째 투여 시 연령의 중간값은 생후 35일(범위: 16-40일)이었고, 71%는 여성, 모두 백인이었다. SMN2 유전자 복제수 가 2인 환자는 4명, SMN2 유전자 복제수 3인 환자는 2명, SMN2 유전자 복제수 4개 이상인 환자는 1명이었다. 기준치에서 CHOP-INTEND 점수 중간값은 46점 (범위: 35-53)이었고 복합근육활동전위(CMAP) 진폭 중간값은 3.0mV (범위: 0.5-6.6mV)였다. 기준치 HINE-2 점수 중간값은 1점 (범위: 0-4)이었으며 해당 연령대의 환자에서 예상되는 범위이다.

RAINBOWFISH의 중간 분석 결과는 표 7과 그림 3에 나타냈다.

표 7. 치료 12개월 시점에 증상 발현 전 척수성 근위축증 환자에서의 주요 유효성 평가변수 요약 (RAINBOWFISH 중간 분석)

유효성 평가변수 환자 비율 N=7 (90% CI) 운동 기능 및 운동 발달 단계 CHOP-INTEND: 총점 40점 이상 100% (65.2%, 100.0%) CHOP-INTEND: 총점 50점 이상 100% (65.2%, 100.0%) 섭식 경구로 섭식할 수 있는 환자a 100% (65.2%, 100.0%) 의료기관 이용 입원하지 않음b 100% (65.2%, 100.0%) 무사건 생존c 100%

약어: CHOP-INTEND=Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, CI=신뢰 구간

a 모든 환자는 경구로 전용 투여 가능했다.

b 입원은 적어도 2일 이상의 모든 입원이 포함되며, 연구 요건으로 인한 것은 아니다.

c 사건(event)은 기관절개술로 정의된 영구적인 호흡 보조 또는 하루 16시간 이상의 비침습적 호흡 보조 또는 급성 가역성 사건이 없거나 해결된 상태에서 연속 21일 초과 기간 동안의 삽관으로 정의된 평가변수를 충족한다.

그림 3. 시간 경과에 따른 개인별 CHOP-INTEND 점수 도표(RAINBOWFISH; N=7)

약어: SMN2=생존 운동 신경세포2, CMAP=복합근육활동전위

a 2명의 환자에 대한 기준치 CMAP 음성 피크 진폭은 0.5mV 및 0.6mV였다. 다른 모든 환자는 기준치 CMAP 음성 피크 진폭이 1.5mV 이상이였다.

중간 분석 시점에서, 환자는 치료 12개월 후 HINE-2로 측정한 추가적인 운동 발달 단계를 달성했다(N=7). 7명(100%)은 앉을 수 있었고(6명은 회전할 수 있고 1명은 안정적으로 앉을 수 있음), 5명(71%)은 서 있을 수 있었으며(3명은 도움 없이 설 수 있고 2명은 도움 받고 설 수 있음), 4명(57%)은 걷거나 뛸 수 있었다(3명은 독립적으로 걸을 수 있었고 1명은 뛸 수 있었음).

4) 독성시험 정보

(1) 발암성

rasH2 형질전환 마우스에서 이 약을 이용한 발암성 연구는 인간 치료 용량 노출의 7배까지 노출된 동물에서 종양 형성 가능성에 대한 증거를 제시하지 못했다.

(2) 유전독성

이 약은 복귀 돌연변이시험에서 돌연변이 유발성이 없었다. 시험관내 포유류 세포와 쥐의 골수에서, 이 약은 소핵 세포의 빈도를 증가시킨다. 쥐 (다 자란 동물 및 어린 동물)의 여러 독성 연구에서 골수에서의 소핵 유도가 관찰되었다. 연구 전반에 걸쳐 관찰된 무유해작용량 (NOAEL)은 치료 용량에서 인간의 약 1.5배 노출과 관련이 있다. 자료는 이러한 효과가 분열하는 세포의 세포 주기에 간접적이며 이차적인 이 약의 간섭인 것으로 나타났다. 이러한 효과는 또한 피부, 위장관, 수컷 생식 세포, 배아 독성 및 골수 등 세포 회전율이 빠른 다른 조직에서도 나타난다. 이 약은 DNA를 직접 손상시킬 가능성이 없다.

(3) 수태능 장애

이 약의 치료는 쥐와 원숭이의 수컷 생식 세포 사멸와 관련이 있다. 이러한 효과는 퇴화된 정모세포, 정세관 상피의 퇴화/괴사 및 부고환의 정자결핍/무정자증으로 이어졌다. 또한, 비정상 형태의 정자 수 증가와 관련된 정자 농도 및 운동성의 감소가 관찰되었다. 어린 쥐에서, 환자의 치료 용량 노출 농도에 도달했을 때 효과가 나타났다. 그러나 각각의 쥐 실험에서 볼 수 있는 남성 생식력에 대한 손상은 없었다. 이 약의 정자 세포에 대한 효과는 분열하는 세포의 세포 주기에 대한 이 약의 간섭과 관련이 있고 단계 특이적이고 가역적이다. 이 약으로 치료한 후 쥐와 원숭이의 암컷 생식 기관에는 영향이 없었다.

(4) 생식독성

이 약을 투여한 임신한 쥐의 연구에서 낮은 태아 체중과 발달 지연을 동반한 배아 독성이 분명하게 나타났다. 이 영향에 대한 NOAEL은 치료 용량에서 도달한 노출 농도보다 약 2 배 높았다. 임신한 토끼를 대상으로 한 연구에서 모체 독성과 관련된 노출에서 기형발생 영향이 관찰되었다. 이들은 수두증이 있는 4개의 산란(22%)으로부터 4개의 태아(4%)까지로 구성되었다. NOAEL은 환자가 이 약의 치료 용량에서 도달한 노출 농도의 약 4배였다.

이 약으로 매일 치료한 쥐의 산전 및 산후 연구에서 이 약은 임신 기간을 약간 지연시켰다. 자손의 생존, 성장, 기능적 (행동적 또는 생식) 성능에 대한 유해 반응은 기록되지 않았다. 원시 난포 수 및 난소 조직병리학에 의해 평가했을 때, 여성 생식 세포에 대한 영향은 없었다.

임신 및 수유중인 쥐에 대한 연구에 따르면 이 약은 태반 장벽을 통과하며 모유로 배출된다.

(5) 기타

① 망막 구조에 대한 영향

원숭이에서 이 약의 만성 치료는 망막의 주변에서 시작되는 광수용체 변성 측면에서 망막에 대한 영향에 대한 증거를 산출했다. 치료 중단 시, 망막도에 대한 영향은 부분적으로 가역적이지만, 광수용체 변성은 가역적이지 않았다. 효과는 광학단층영상술(OCT) 및 망막전위도검사(ERG)로 모니터링 되었다. 일부 실험 데이터는 이러한 영향이 망막 색소 상피에서 광수용체 재활용의 손상에 의해 야기 될 수 있음을 나타낸다. 이 영향은 이 약이 사용된 임상 용량에서 명확한 NOAEL을 가진다. 사람 치료 용량 노출의 2 배를 초과하는 노출에서 영향이 나타났다. 원숭이에서의 노출을 초과하는 용량을 알비노 또는 색소가 있는 된 쥐에서 만성 투여했을 때, 그러한 결과는 관찰되지 않았다. 정기적인 안과 모니터링(SD OCT 및 시각 기능 평가 포함)을 한 척수성 근위축증 환자의 임상 시험에서도 이러한 결과가 관찰되지 않았다.

② 상피 조직에 대한 영향

이 약을 투여한 쥐와 원숭이에서 피부, 후두 및 눈꺼풀 조직학 및 위장관에 대한 효과는 명백했다. 2주 이상의 고용량 투여에서 변화가 관찰되기 시작했다. 원숭이에서 39주 동안 만성 치료를 했을 때 NOAEL은 인간의 치료 용량에서 평균 노출보다 2배 이상 노출되었다. 동물 연구에서 관찰 된 피부 상피 영향은 척수성 근위축증 환자의 임상 시험에서 관찰되지 않았다.

③ 혈액학적 매개 변수에 대한 영향

쥐의 급성 골수 소핵 시험에서, 치료 용량에서 인간의 평균 노출의 15배를 초과하는 고용량 농도의 노출에서, 다색성 (어린) 대비 정상색 (다 자란) 적혈구의 비가 50% 이상 감소가 관찰되었으며 이는 상당한 골수 독성을 가리킨다. 쥐에서 4주 동안 치료 한 경우, 이러한 효과는 치료 용량에서 인간의 평균 노출의 약 7배 정도 노출인 최고 용량에서까지 보이지 않았으며, 동일한 노출에서 26주에 걸친 쥐의 만성 치료에서 조기 사망 및 혈액학적 영향에 기초한 사망이 나타났다.

26주 동안 투여한 쥐에서 혈액학적 효과에 대한 NOAEL은 치료 용량으로 인간에서 달성된 노출보다 대략 3.5배 더 높았다. NOAEL 노출이 치료 용량에서 인간의 평균 노출의 약 1.5배인 쥐 (성인 동물 및 어린 동물)의 여러 독성 연구에서 골수에서의 소핵 유도가 관찰되었다. 척수성 근위축증 환자의 임상 시험에서 이 약을 투여하는 동안 혈액학적 매개변수가 변하지 않은 채로 유지되었다.

④ 어린 동물 연구

이 약은 어린 동물 연구를 포함하여 쥐와 원숭이에서 만성 투여 시 독성에 대해 연구되었다. 어린 동물에 대한 연구는 기관계 발달에 대한 이 약의 특정 치료 효과를 나타내지 않았다. 높은 세포 회전율 (피부, 위장관, 골수)을 갖는 다양한 기관계에서 이 약으로 치료한 후 나타나는 독성 관점에서, 동물 연구는 어린 동물과 성인 동물 사이의 민감도 차이를 나타내지 않는다.