수혈의존성 헤모시데린침착증의 치료

정기적으로 수혈을 받는 환자에서, 이 약으로의 치료는 농축적혈구 약

20unit(100mL/kg과 동등) 수혈이후 또는 임상모니터링결과 만성철분축적의 임상증거가 있을 때(혈청페리틴 > 1000μg/L 또는 간내철분농도 > 2mg Fe/g dry weight) 시작하는 것을 추천한다. 용량을 mg/kg으로 계산하여 이와 가장 근접한 함량의 포를 통째로 사용하여야 한다.

1) 개시 용량

이 약의 추천개시용량은 1일 1회, 1회 20mg/kg이다.

30mg/kg/일의 개시용량은 농축 적혈구 14mL/kg/개월을 초과하여 수혈받고 있고(성인에서 매달 4unit 초과), 철분 과부하의 감소가 필요한 환자에서 고려될 수 있다. 10mg/kg/일의 개시용량은 농축 적혈구 7mL/kg/개월 미만을 받고 있고(성인에서 매달 2unit 미만), 철분 농도를 유지하여야 하는 환자에서 고려될 수 있다. 데페록사민치료에 이미 잘 반응하는 환자에서, 이 약의 개시용량은 데페록사민 용량의 절반에 해당하는 용량으로 고려되어야 한다. (예를 들면, 1주일마다 5일동안 데페록사민 40mg/kg/일 또는 동등한 용량을 투여받던 환자는 이 약 20mg/kg/일 용량으로 투여가 시작될 수 있다.)

2) 유지 용량

혈청페리틴은 매달마다 모니터되며, 이 약의 용량은 필요시 혈청 페리틴의 변동에 따라 3-6개월마다 조정할 것을 추천한다. 용량은 5-10mg/kg씩 단계적으로 조정될 수 있으며, 이는 환자의 반응 및 치료 목표 (철 부하의 유지 또는 감소)에 따라 개별적으로 이루어져야 한다. 30mg/kg의 용량으로 충분히 조절되지 않는 환자 (예를 들면, 혈청 페리틴 수치가 지속적으로 2500μg/L를 초과하며, 시간에 따른 감소 경향이 보이지않는 경우)에서는, 40mg/kg까지 용량 증량이 고려될 수 있다. 1일 40mg/kg을 초과하는 용량의 사용경험이 제한적이므로, 1일 40mg/kg을 초과하는 용량은 추천되지 않는다.

혈청페리틴이 수차례 연속측정에서 500μg/L미만이면 이 약의 투여는 중단되어야 한다. 요중 철분배설은 투여 모니터링을 위한 적절한 파라미터는 아니다.

3) 신장애 환자

이 약은 연령에 따른 적절한 정상범위의 상한치 보다 높은 혈청 크레아티닌 수치를 보이는 환자에게는 주의하여야 한다. 병용약 투여, 탈수 또는 중증 감염 등 신기능을 손상시킬 수 있는 부가적인 위험 요소를 가진 환자에서는 특히 주의하여야 한다. 신장애 환자에 대한 추천 개시용량은 일반적인 성인 환자에서와 동일하다. 혈청 크레아티닌은 모든 환자에 대해 매달마다 모니터되어야 하며 필요한 경우 1일 용량을 10mg/kg까지 감소시킬 수 있다.

4) 간장애 환자

중등도 간장애 환자 (Child-Pugh B)의 개시용량은 약 50%까지 감소시키며, 중증 간장애 환자 (Child-Pugh C)에는 투여하지 않는다. 경증(Child-Pugh A) 또는 중등도 간장애 환자(Child-Pugh B)에서는 용량 조절이 필요할 수 있는 유효성과 이상반응 발현을 면밀히 모니터링해야 한다. 모든 환자에서의 간기능은 치료 개시 전, 투약 첫 달에는 2주마다, 그 이후에는 매달마다 모니터 되어야 한다.

5) 소아 및 청소년 환자

2세에서 6세미만의 소아에서의 노출은 성인에서보다 더 낮다. 따라서 성인에서의 필요량보다 더 고용량이 요구될 수 있다. 하지만 개시용량은 성인에서와 동일해야 하며 이후에는 개인별로 조절되어야 한다. 용량을 계산할 때, 시간에 따른 소아 환자의 체중변화를 고려하여야 한다.

이 약은 2세 미만의 소아에서의 효능 및 안전성에 대한 자료가 불충분하기 때문에 이에 해당하는 소아에게는 투여가 추천되지 않는다.

6) 고령 환자

고령 환자에 대한 추천 용량은 성인 환자에서와 동일하다. 임상시험에서, 고령의 환자는 젊은 환자보다 이상반응의 빈도가 더 높게 나타났으므로, 용량 조정이 요구될 수 있는 이상반응에 대하여 면밀하게 모니터하여야 한다.

이 약은 가능하면 매일 동일한 시간에, 음식물섭취 적어도 30분 이전에 공복상태에서 1일 1회 복용해야 한다. 이 약은 물(100-200mL)와 함께 삼킨 후, 소량의 물로 헹구어 입안의 잔여물을 삼킨다. 이 약은 물 없이 그대로 복용해서는 안 된다.

1) 이 약은 신부전을 포함한 신기능장애, 간부전을 포함한 간기능장애 및 위장관 출혈을 야기할 수 있다. 몇몇 경우에서는 치명적인 것으로 보고되었고, 이러한 반응은 나이가 많고, 고위험의 골수형성이상증후군(Myelodysplastic syndrome, MDS), 신장 또는 간 기능장애의 기저질환이 있는 환자, 또는 혈소판 수치가 낮은(50×109/L 미만) 환자에서 더 빈번히 관찰되었다. 이 약을 투여할 때에는 다음과 같은 면밀한 모니터링이 필요하다.

▪ 혈청 크레아티닌, 크레아티닌 청소율 : 치료 개시 전과 이후 매달 측정하고, 신기능 장애 또는 신기능 장애의 위험이 높은 환자의 경우에는 투여개시 이후 첫 번째 달에는 매주, 이후에는 매달 측정한다.

▪ 혈청 트랜스아미나제, 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제 : 치료 개시 전, 투약 첫 달에는 2주마다, 그 이후에는 매달 측정한다.

2) 신기능 장애 : 혈청 크레아티닌, 크레아티닌 청소율은 치료 개시 전에 2번 측정하고 이후에는 매달마다 모니터하는 것이 추천된다. 이 약을 투여받은 몇 명의 환자에서 혈청크레아티닌의 비‐진행적 상승이 관찰된 적이 있었으나 일반적으로 정상범위이내의 값이었다. 데페라시록스의 시판 후 사용에서 급성 신부전이 보고되었는데, 일부 환자에서는 치명적이었고, 일부 환자에서는 투석을 필요로 하였다. 치명적 결과의 대부분은 여러 수반된 질환이 있고 진행된 단계의 혈액학적 장애가 있는 환자에서 발생했다. 이 약 투여 전 및 투여 후 매달 혈청 크레아티닌을 평가할 것을 추천한다. 신장질환 병력이 있거나 신기능 억제 가능성이 있는 약물을 투여받고 있는 환자, 고령자, 수반된 다른 질환이 있거나 합병증의 위험이 증가되어 있는 환자는 투여개시 또는 치료법 변경 이후 첫 번째 달에는 매주, 이후에는 매달 혈청 크레아티닌, 크레아티닌 청소율을 모니터 할 것이 추천된다. 특히 병용약 투여나, 탈수 또는 중증 감염과 같이 신기능을 손상시킬 수 있는 부가적 위험 요소가 있는 환자의 신기능을 면밀히 모니터링한다. 이 약을 투여 받은 환자들 중에서 신세관병증이 보고되었다. 이러한 환자 중 대부분은 베타 지중해빈혈이 있고 혈청 페리틴이 1,500 μg/L 미만인 소아 또는 청소년이었다. 매달 단백뇨 검사가 이루어져야 한다. 설사 또는 구토가 발생한 환자는 적절한 수화가 유지되도록 관리되어야 한다. 성인 환자에서, 두 번의 연속방문시 혈청크레아티닌의 비‐진행적 상승치가 투여 전 측정치 평균값의 33%를 초과하고 이러한 상승이 다른 원인에 의한 것이 될 수 없다면, 이 약의 1일 용량은 10mg/kg으로 감소시킬 수 있다. 소아환자에 대해서는 두 번의 연속 방문시 혈청크레아티닌이 연령에 따른 적절한 정상범위의 상한치를 초과하여 상승하면 용량을 10mg/kg으로 감소시킬 수 있다. 혈청크레아티닌이 정상 상한치 이상의 진행적 상승을 보인다면 이 약의 투여는 중지되어야 한다. 개인의 임상상황에 따라 이 약의 투여는 재개될 수 있다. 또한, 단백뇨에 대한 검사는 매달 측정하는 것이 추천된다.

3) 간기능 장애 : 이 약은 중증의 간장애 환자(Child-Pugh C)에게 투여하지 않는다. 간장애 환자를 대상으로 한 연구결과, 중등도 간장애 환자(Child-Pugh B)의 개시용량은 약 50%까지 감소시키는 것이 권장된다. 경증(Child-Pugh A) 또는 중등도 간장애 환자(Child-Pugh B)에서는 용량 조절이 필요할 수 있는 유효성과 이상반응 발현을 면밀히 모니터링해야 한다. 간 트랜스아미나제 기저치가 정상범위 상한치 5배인 환자에서만 투여가 개시되었었다. 데페라시록스의 약물동력학은 이러한 트랜스아미나제 수치에 의해 영향을 받지 않았다. 데페라시록스는 주로 글루쿠로니데이션(glucuronidation)에 의해 제거되며, 산화적 CYP450 효소에 의해 최소량 (약 8%)이 대사된다. 이 약은 선천성 글루쿠로니데이션 장애가 있는 환자에게는 주의하여야 한다. 임상시험에서 비록 흔하지 않았으나 (0.3%), 트랜스아미나제의 정상 범위 상한치보다 10배 이상 상승과 암시적 간염이 관찰되었다. 시판 후 보고에서 이 약을 투여한 환자에게 간부전이 발생하였다. 간부전이 보고된 대부분이 간경화 및 다기관 기능부전을 포함한 유의한 동반질환이 있는 환자들이었으며, 이 중 일부 환자에서 치명적 결과가 보고되었다. 혈청 트랜스아미나제, 빌리루빈 및 알칼리성 포스파타제는 치료 개시 전, 투약 첫 달에는 2주마다, 그 이후에는 매달 모니터하는 것이 추천된다. 다른 원인에 의한 것이 될 수 없는 혈청트랜스아미나제치의 지속적이고 점진적인 증가가 나타나면 이 약의 투여는 중지되어야 한다. 일단 간기능시험에서의 이상수치의 원인이 명백하게 밝혀지거나 정상치로 되돌아간 이후라면 이 약의 투여는 저용량에서 신중하게 재개하고 점차 증량시키는 것이 고려될 수 있다.

4) 위장관 장애 : 이 약 투여 중 위장관 자극이 나타날 수 있다. 치명적 위장관 출혈이 드물게 보고되었으며, 이는 특히 진행성 혈액학적 종양 또는 낮은 혈소판 수를 보이는 고령의 환자들에서 나타났다. 소아와 청소년을 포함하여 이 약을 투여한 환자들에서 치명적이지 않은 상부 위장관 자극, 궤양 및 출혈이 보고되었다. 일부 환자들에서 다발성 궤양이 관찰되었다. 의사와 환자는 이 약을 투여하는 도중 위장관 궤양 및 출혈의 징후와 증상이 나타나는지 주의를 기울여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심될 경우 즉시 추가적인 평가와 치료를 시작하여야 한다. 이 약을 투여한 환자들에서 위장관 천공(치명적인 결과 포함)을 동반하는 궤양이 보고되었다. 비스테로이드성 진통소염제, 코르티코스테로이드 또는 경구 비스포스포네이트와 같이 궤양을 유발할 가능성이 있는 약물을 이 약과 병용 투여하는 환자, 항응고제를 복용하는 환자 및 50×109/L 미만 혈소판 수치의 환자에게 이 약을 투여 시 주의하여야 한다.

5) 혈구감소증 : 이 약을 투여 받은 환자에서 무과립구증, 호중구감소증 및 혈소판감소증을 포함한 혈구감소증이 발생되었다는 시판 후 보고(자발보고 및 임상시험으로부터)가 있었으며 이들 중 대부분은 사망하였다. 이들 환자의 대부분은 빈번하게 골수기능부전과 관련된 혈액학적 장애의 병력을 가지고 있었으며 이 약 투여와 발생한 이상반응의 관련성은 확실하지 않다. 이러한 혈액학적 장애의 표준 임상관리를 위해 혈구수는 정기적으로 모니터 되어야한다. 원인불명의 혈구감소증이 발생한 환자에서는 이 약의 투여중단이 고려되어야 하며, 혈구감소증의 원인이 밝혀진 경우에만 이 약의 투여 재개가 고려될 수 있다.

6) 과민반응 : 이 약을 투여받은 환자에서 드물게 심각한 과민반응(아나필락시스 및 혈관부종)이 보고되었으며 이들 대부분은 투여 첫 달 이내에 발병하였다. 이들 반응이 중증인 경우에는 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료가 시작되어야 한다. 이 약은 이전에 데페라시록스에 과민반응을 나타낸 경험이있는 환자들에게는 아나필락시스 쇼크의 위험이 있으므로 재투여하지 않아야 한다.

7) 이 약은 알루미늄축적환자에서 시험된 적은 없으며 이의 치료에 사용되어서는 안 된다.

8) 이 약은 다른 철킬레이트요법과의 병용에 대한 안전성이 확립되어 있지 않기 때문에 함께 병용투여 되어서는 안 된다.

1) 주성분 또는 이 약의 다른 성분에 과민증인 환자

2) 크레아티닌 청소율 60 mL/min 미만이거나 또는 혈청 크레아티닌 수치가 연령에 따른 적절한 정상범위 상한치의 2배를 초과하는 환자

3) 고위험의 골수형성이상증후군 또는 진행성 악성종양 환자

4) 혈소판 수치가 50×109/L 미만인 골수형성이상증후군 환자

5) 2세 미만의 소아

6) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 신장애 환자

신장애 환자에 대한 자료는 없으므로 이들 환자에게는 주의하여 사용하여야 한다.

2) 간장애 환자[‘1.경고’ 중 3)항 참조]

3) 선천성글루쿠로니데이션 장애가 있는 환자

데페라시록스는 신장을 통해 최소량(용량의 8%)만이 배설되며 주로 글루쿠로니데이션에 의해 제거되므로 선천성 글루쿠로니데이션 장애가 있는 환자에는 주의하여 사용하여야 한다.

4) 혈소판 수치가 50 x 109/L 미만 또는 호중구 수치가 1 x 109/L 미만인 환자

5) 임부 및 수유부

6) 고령자 (65세 이상)

1) 이 약의 장기투여동안 성인 및 소아환자에서 보고된 가장 빈번한 이상반응은 약 26% 환자에서 나타난 위장관장애(주로 구역, 구토, 설사 또는 복통)와 7% 환자에서 나타난 피부발진이었다. 이들 반응은 용량의존적이며, 대부분 경증에서 중등도였고, 일반적으로 일시적이었으며 투여를 지속할 때조차도 대부분 소실되었다.

2) 36% 환자에서 경증이며 대부분 정상범위 이내의 비‐진행성 혈청 크레아티닌 증가가 발생하였다. 이들은 용량의존적이고 종종 자연적으로 소실되었으며 때로는 용량을 감소함으로써 경감될 수 있는 것이었다.

3) 약 2% 환자에서 간 트랜스아미나제의 상승이 보고되었다. 이들은 용량 의존적이지 않았으며 이들 대부분의 환자들은 이 약 투여 전에 상승된 수치를 가지고 있었다. 간염을 암시하는 정상범위 상한치의 10배가 넘는 트랜스아미나제 상승은 흔하지 않았다.(0.3%) 이 약의 시판 후 약물 이상반응 보고에서 간부전이 보고되었다. 간부전이 보고된 대부분이 간경화 및 다기관 기능부전을 포함한 유의한 동반질환이 있는 환자들이었으며, 이 중 일부 환자에서 치명적 결과가 보고되었다.

4) 다른 철킬레이트요법에서와 마찬가지로 이 약을 투여받은 환자에서 고주파 청각상실 및 수정체혼탁(조기 백내장)의 보고는 흔하지 않았다.

5) 임상시험에서 보고된 이상반응은 다음과 같은 빈도정의에 따라 분리 나열되었다. : 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000). 각각 빈도가 같은 군 내에서는 중증의 증상이 먼저 기재되었다.

정신장애 흔하지 않게 불안, 수면장애 신경장애 흔하게 두통 흔하지 않게 어지러움 눈장애 흔하지 않게 조기 백내장, 황반장애 드물게 시각신경염 귀 및 미로장애 흔하지 않게 청각소실 호흡기, 흉부 및 종격 장애 흔하지 않게 인후통 위장관장애 흔하게 설사, 변비, 구토, 구역, 복통, 복부팽만, 소화불량 흔하지 않게 위장관출혈, 위장관궤양(다발성궤양 포함), 십이지장궤양, 위염 드물게 식도염 간담도장애 흔하게 트렌스아미나제 증가 흔하지 않게 간염, 담석증 피부 및 피하조직장애 흔하게 발진, 가려움증 흔하지 않게 색소침착장애 드물게 다형홍반 신장 및 요로장애 매우 흔하게 혈중크레아티닌 증가(>ULN이나 <2xULN) 흔하게 단백뇨 흔하지 않게 신세뇨관병증(판코니 증후군) 전신장애 및 투여부위상태 흔하지 않게 발열, 부종, 피로

6) 자발 보고된 이상약물반응(빈도 불명)은 아래 표와 같으며 이들은 빈도나 약물노출과의 인과관계를 확실하게 입증하기가 항상 가능하지 않다.

신장 및 요로장애 신장세뇨관괴사, 급성신부전(대부분 혈청 크레아티닌 증가≥2x 정상값의 상한치, 일반적으로 투여중단 후 소실), 요세관간질신장염 위장관장애 위장관 천공, 급성췌장염 간담도장애 간부전 피부 및 피하조직 장애 스티븐스-존슨증후군, 백혈구파괴혈관염, 두드러기, 탈모증, 독성표피괴사용해(TEN) 면역계장애 과민반응(아나필락시스 및 혈관부종포함)

* 기저 담도 질환과 관계없이 중증의 급성 췌장염이 보고됨

7) 이 약을 투여받은 환자에서 무과립구증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 악화를 포함하여 혈구감소증이 발생되었다는 시판 후 보고(자발보고 및 임상시험으로부터)가 있었다. 이들 환자의 대부분은 빈번하게 골수기능부전과 관련된 혈액학적 장애의 병력을 가지고 있었으며 이 약 투여와 발생한 이상반응의 관련성은 확실하지 않다. 이 약의 시판 후 약물 이상반응 보고에서 간부전이 보고되었고 일부는 치명적이었다. 보고된 환자들의 대부분이 55세 이상이었고 간경화 및 다기관 기능부전 등의 유의한 동반질환이 있는 환자들이었다.

8) 이 약을 투여받은 환자들 중에서 신세관병증이 보고되었다. 이러한 환자 중 대부분은 베타 지중해빈혈이 있고 혈청 페리틴이 1,500 μg/L 미만인 소아 또는 청소년이었다.

9) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,530명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 44.25%(677/1,530명)[1,449건]으로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 21.24%(325/1,530명) [461건]이었다.

• 보고된 약물유해반응은 혈중크레아티닌증가 2.94%(45/1,530명)[48건], 오심 2.75% (42/1,530명)[42건], 발진 2.61%(40/1,530명)[41건], ALT증가 2.55%(39/1,530명)[41건], AST증가 2.22%(34/1,530명)[35건], 설사 2.16%(33/1,530명)[33건], 구토 1.57%(24/1,530명)[24건], 복통 0.65%(10/1,530명)[11건], 소화불량, 가려움증 각 0.65%(10/1,530명)[10건], 위장장애, 질소혈증 각 0.59%(9/1,530명)[9건], 상복부통, 식욕부진 각 0.52%(8/1,530명)[8건], 혈액요소질소증가 0.46%(7/1,530명)[7건], 위궤양, 간기능이상, 두통 각 0.39%(6/1,530명)[6건], 요단백/크레아티닌비 증가, 발열 각 0.33%(5/1,530명)[5건], 두드러기 0.26%(4/1,530명)[5건], 복부불편감, 위염, 간기능검사이상, 트랜스아미나제증가, 연하저하 각 0.26%(4/1,530명)[4건], 기침, 혈중빌리루빈증가, 무력증, 단백뇨, 어지러움 각 0.20%(3/1,530명)[3건], 입인두통증 0.13%(2/1,530명)[3건], 상기도감염, 호흡곤란, 고빌리루빈혈증, ALP증가, 구진, 피부장애, 감각이상, 통증, 난청, 신기능장애 각 0.13%(2/1,530명)[2건], 상복부불쾌감, 구강건조, 구강점막벗겨짐, 위식도역류, 연하곤란, 위출혈, 췌장염, 간질환, 호중구감소증, 모낭염, 여드름, 여드름성 피부염, 색소침착장애, 홍반, 사구체여과율 감소, 부종, 피로, 팔다리통증, 얼굴부종, 전신부종, 불면증, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 고칼륨혈증, 대사성산증, 체중감소, 단순포진, 중이염, 혈소판감소증, 멍 경향 증가, 비장질환, 이식편대숙주질환, 결막염, 편도비대 각 0.07%(1/1,530명)[1건]으로 보고되었다.

• 중대한 약물유해반응은 혈중크레아티닌증가, 중이염 각 0.07%(1/1,530명)[1건]으로 보고되었다.

• 예상하지 못한 약물유해반응은 질소혈증 0.59%(9/1,530명)[9건], 식욕부진 0.52% (8/1,530명)[8건], 혈액요소질소증가 0.46%(7/1,530명)[7건], 연하저하 0.26%(4/1,530명)[4건], 기침, 혈중빌리루빈증가, 무력증 각 0.20%(3/1,530명)[3건], 상기도감염, 호흡곤란, 고빌리루빈혈증, ALP증가, 구진, 피부장애, 감각이상, 통증 각 0.13%(2/1,530명)[2건], 구강건조, 구강점막벗겨짐, 위식도역류, 연하곤란, 췌장염, 간질환, 모낭염, 여드름, 여드름성피부염, 홍반, 팔다리통증, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 고칼륨혈증, 대사성산증, 체중감소, 단순포진, 중이염, 멍 경향 증가, 비장질환, 이식편대숙주질환, 결막염, 편도비대 각 0.07%(1/1,530명) [1건]으로 보고되었다.

1) 철 킬레이션 치료의 목적은 수혈을 통하여 투여된 철을 제거하고 필요시 현재의 철 부하를 감소시키는 것이다. 축적된 철을 제거하고자 하는 결정은 이 약의 예상되는 임상적 이익과 위험에 따라 개별적으로 이루어져야 한다.

2) 치료에 대한 환자의 반응을 평가하기 위하여 혈청 페리틴을 매달 측정하는 것이 권장된다. 혈청페리틴이 연속적으로 500μg/L미만일 경우 이 약의 투여 중지를 고려하여야 한다. 철 부하가 낮거나 혈청페리틴 수치가 약간 상승한 환자에게 이 약을 부적합하게 고용량 투여할 경우, 다른 이온 킬레이트제 투여와 마찬가지로 독성의 위험이 증가할 수 있다.

3) 시판 후 조사에서 스티븐스-존슨증후군(Stevens-Johnson syndrome, SJS)과 독성표피괴사용해(Toxic epidermal necrolysis, TEN)가 보고되었다. 드레스(DRESS, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) 증후군을 포함하는 다른 피부 반응의 위험이 배제될 수 없다. 만일 중증의 피부 반응이 의심되면 이 약의 치료를 중단하고 재 투약하지 않는다. 이 약 투여 중에 다형홍반이 나타난 사례가 드물게 보고되었다. 이 약의 투여동안 피부발진이 나타날 수 있다. 경증에서 중등도의 발진에 대해서는, 발진이 종종 자연적으로 소실되기 때문에 용량조정없이 이 약의 투여를 지속할 수 있다. 약물중단이 필요할 수 있는 중증의 발진의 경우, 발진 소실 후 저 용량에서 시작하여 점차 증량하는 식으로 이 약의 투여를 재개할 수 있다.

4) 이 약 투여에 의한 청각(청력소실, 청각감소) 및 시력 장애(수정체혼탁, 백내장, 안압 상승, 망막 이상)가 임상시험에서 보고되었다(< 1%). 이 약 투여개시 전과 이후 정기적인(12개월마다) 청각 및 안과적(안저검사 포함) 검진이 추천된다. 장애가 발생하면 용량감소 또는 투여중단을 고려한다.

5) 이 약은 임상시험에서 5년까지 추적 관찰하였을 때, 소아의 성장 지연과 관련성이 없었다. 그러나 일반적 예방책으로서 소아환자에서의 체중 및 신장은 정기적(12개월마다)으로 모니터 되어야 한다.

6) 이 약은 고령자에게 투여 시 이상반응의 빈도가 더 높게 나타났으므로, 사용시 주의하여야 한다.

7) 겸상적혈구빈혈에서의 수혈의존성 철분축적에 대한 이 약의 효과는 아직까지 충분히 장기간 동안 추적조사 되어 입증되지 않았다. 현재 킬레이트요법을 받지 않은 환자와 비교할 때 겸상적혈구 위기상황(sickle cell crises)의 발생빈도에 대한 경험은 없다.

8) 이 약은 유당을 포함하고 있으며, 갈락토스 불내성, 중증의 락타제결핍 또는 글루코스‐갈락토스 흡수불량의 드문 유전성 이상이 있는 환자에는 추천되지 않는다.

9) 동반 질환 : 생존률을 증가시키고 임상적 이익을 확증하는 임상시험은 아직 완료되지 않았다. 이 약은 임상시험에서 혈청 페리틴과 간 내 철분 농도를 감소키는 것으로 나타났다. 이 약을 투여하기 이전에 환자 개인 특성 및 기저질환과 관련된 예후 등을 고려한다. 시판 후 보고에서 몇몇은 치명적인 중대한 이상반응이 보고되었는데, 주로 나이가 많고 동반 질환 또는 매우 진행된 질병으로부터의 합병증이 있는 환자에서였다. 사망 건의 대부분은 이 약 투여 개시 후 6개월 이내에 발생하였고, 일반적으로 동반 질환의 악화가 수반되었다. 이러한 보고는 사망에 이 약이 영향을 미쳤을 가능성을 배제하지 않는다.

10) 이 약이 운전능력 및 기계조작에 대해 영향을 미치는지에 대한 시험은 수행된 적이 없다. 어지러움과 같은 흔하지 않은 이상반응을 경험한 환자들은 운전 또는 기계조작 시에 주의하여야 한다.

1) 건강인 지원자를 대상으로 한 시험에서, 이 약 (30mg/kg 단회투여)을 강력한 UDP-글루쿠론산전이효소 (UDP-glucuronosyltransferase, UGT) 유도제인 리팜피신(600mg/day 반복투여)과 병용 투여했을 때 데페라시록스의 노출이 44% 감소하였다. 이에 따라 강력한 UGT 유도제(예: 리팜피신, 페니토인, 페노바르비탈, 리토나비어)와의 병용 투여는 이 약의 효능을 저하시킬 수 있다. 이 약과 강력한 UGT 유도제와 병용 투여를 피하고, 병용투여가 필요할 경우에는 치료에 대한 임상반응에 근거하여 이 약의 증량을 고려하여야 한다.

2) 데페라시록스의 생체이용율은 음식물과 함께 투여될 때 일정치 않은 범위로 증가되었다. 따라서 이 약은 매일 동일한 시간대에 음식섭취 적어도 30분전에 공복상태에서 투여되어야 한다.

3) 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 이 약을 미다졸람(CYP3A4 기질)과 병용시 미다졸람의 노출이 17% 감소하였다. 임상적 환경에서 이러한 효과는 더욱 크게 나타날 수 있다. 따라서 효능의 감소가 나타날 가능성이 있으므로, CYP3A4를 통해 대사되는 기질(예 : 사이클로스포린, 심바스타틴, 호르몬성 피임제)을 데페라시록스와 병용 투여시에는 주의하여야 한다.

4) 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 이 약 (30mg/kg/day 반복투여)을 레파글리니드 (CYP2C8기질, 0.5mg 단회투여)와 병용시, 레파글리니드의 AUC와 Cmax가 각각 131%와 62% 증가하였다. 이 약과 레파글리니드와 병용 투여시, 레파글리니드의 감량을 고려하고 혈당 수치를 주의깊게 모니터하여야 한다. 이 약과 다른 CYP2C8 기질 (예: 파클리탁셀) 간의 상호작용 역시 배제될 수 없다.

5) 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 이 약(30mg/kg/day 반복투여)과 테오필린(CYP1A2 기질,120mg 단회투여) 병용시 테오필린의 AUC가 84% 증가하였다. 단회투여 시 테오필린의 Cmax에는 영향이 없었으나, 지속적으로 병용투여 시에는 테오필린의 Cmax가 증가될 것으로 예측된다. 이 약과 테오필린의 병용투여 시, 테오필린 농도 모니터링과 가능한 테오필린의 용량 감소를 고려해야한다. 이 약과 다른 CYP1A2 기질간의 상호작용이 나타날 수 있다.

6) 건강한 지원자에서 이 약과 디곡신간의 상호작용은 관찰되지 않았다.

7) 이 약과 비타민 C와의 병용투여는 공식적으로 시험된 적은 없다. 1일 200mg까지의 비타민 C의 용량은 부정적 결과를 일으키지 않았다.

8) 이 약과 알루미늄‐함유 제산제의 병용투여는 공식적으로 시험된 적이 없다. 데페라시록스가 철에 대해서보다 알루미늄에 대해 더 낮은 결합친화력을 가지고 있음에도 불구하고 이 약은 알루미늄‐함유 제산제와 함께 복용해서는 안된다.

9) 이 약과 궤양을 유발할 가능성이 있는 약물(비스테로이드성 진통소염제, 코르티코스테로이드 또는 경구 비스포스포네이트)의 병용 투여 또는 항응고제를 복용하는 환자에게 이 약을 투여시 위장관 자극의 위험이 증가할 수 있다.

10) 이 약과 갈륨 contrast media와의 상호작용은 시험된 적 없다. 철분킬레이터인 데페록사민에 의해 갈륨‐67이 킬레이션되어 갈륨‐67 영상결과가 왜곡될 수 있다고 알려져 있다. 따라서 갈륨‐67 신티그래피이전 적어도 5일내에는 이 약의 투여가 중단될 것이 추천된다.

11) 이 약과 콜레스티라민의 병용투여는 이 약의 효능을 저하시킬 수 있다. 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 이 약 단회 투여 후 데페라시록스의 노출이 45% 감소되었다. 이 약과 콜레스티라민의 병용 투여를 피하고, 병용투여가 필요할 경우에는 치료에 대한 임상반응에 근거하여 이 약의 증량을 고려하여야 한다.

1) 임부 및 가임여성

데페라시록스가 임부에 노출된 임상자료는 없다. 동물시험결과 모체의 독성용량에서 일부 생식독성을 보였다. 사람에 대한 잠재적 위험은 알려져 있지 않다. 따라서 이 약이 명백하게 필요한 경우가 아니라면 임부에게 투여하지 말 것을 추천한다. 랫트와 토끼를 이용한 동물시험에서 데페라시록스로 인한 최기형성은 나타나지 않았으나, 랫트에 비-철분축적 모체에 중증의 독성을 일으키는 고용량을 투여했을 때 골격변이와 사산의 발생 빈도 수가 증가되었다. 데페라시록스는 수태능 또는 생식능에 다른 영향을 일으키지 않았다.

CYP3A4에 의한 대사로 인해 호르몬성 피임제의 효능이 감소할 수 있으므로, 데페라시록스를 호르몬성 피임제와 병용 투여할 때는 주의하여야 한다.

2) 수유부

동물시험에서 데페라시록스는 모유로 신속하고 광범위하게 배설되는 것으로 밝혀졌다. 모체의 비-독성 데페라시록스 용량에서 자손에 대한 영향은 나타나지 않았다. 데페라시록스가 사람의 모유로 배설되는지는 알려진 바 없다. 많은 약물이 사람의 모유로 배설되고, 젖먹이 유아에 대한 데페라시록스와 그 대사체의 중대한 이상반응의 가능성이 있기 때문에, 수유부에게 이 약을 투여할 때, 약물의 중요성을 고려하여 수유를 중단할지 약물 투여를 중단할지를 결정하도록 한다.

데페시록스 확산정을 투여하는 2세부터 6세 미만(등록 당시)의 수혈의존성 헤모시데린침착증 소아 267명을 대상으로 한 5년간의 관찰 연구에서, 예상되지 않은 안전성 결과(이상반응 또는 비정상적인 실험실적 검사 수치 등)는 없었다. 이 소아에서 성장 및 발달에는 영향이 없었다. 하지만 수혈에 의한 철분과잉의 소아에 대한 일반적 주의사항으로 체중, 신장 및 성적발달을 주기적으로(12개월마다) 관찰하여야 한다.

1) 과량 복용한(수 주일동안 처방용량의 2-3배) 몇몇 환자가 보고되었다. 1명 환자에서 잠재성 간염이 발생하였으며 이는 이 약의 투여중단 후 장기적 영향없이 치유되었다. 철분축적된 지중해성 빈혈환자에서 80mg/kg의 단회투여용량은 내약성이 있었으며 경미한 구역 및 설사만이 발생하였다. 건강한피험자에서 40mg/kg까지의 용량은 좋은 내약성을 보였다.

2) 과량복용의 급성 임상신호는 구역, 구토, 두통 및 설사가 포함될 수 있다. 과량투여는 구토유도 또는 위세척 및 대증치료에 의해 치료될 수 있다.

1) 30℃이하에서 습기로부터 보호하기 위해 원포장 상태로 보관한다.

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

1) 장기치료에서의 주요 발견으로는 신장독성, 담관변화 및 수정체 혼탁(백내장)이었다. 이와 유사한 발견은 신생 및 어린 동물에서도 관찰되었다. In vitro 유전독성시험은 음성(Ames test, 인간 임프구세포에서 염색체변이 시험) 또는 양성(V79 스크린)이었다. In vivo 치사용량에서 데페라시록스투여로 비-철분축적된 랫트의 골수에서 소핵형성이 발생했다. 하지만 철분축적된 랫트에서는 이러한 세포독성효과가 간 또는 골수에서 관찰되지 않았다. 데페라시록스는 2년동안 랫트에 투여되었을 때와 6개월동안 이형 유전자이식성 p53+/‐마우스에 투여되었을 때 발암성은 아니었다.

2) 약동학적 정보주1

시험약 데페라시록스산 1000mg(건일제약㈜)과 대조약 엑스자이드확산정500밀리그램(한국노바티스㈜)을 2×2 교차시험으로 시험약 1포, 대조약 2정을 건강한 성인 53명에게 공복시 단회 경구투여하여 혈중 데페라시록스를 측정한 결과 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.

구분 비교평가항목 참고평가항목 AUC0-48hr (μg·hr/mL) Cmax (μg/mL) Tmax(hr) t1/2(hr) 대조약 엑스자이드확산정500밀리그램 (한국노바티스㈜) 307.4 ± 88.8 22.4 ± 5.8 3.00 (1.50~6.00) 14.0 ± 6.4 시험약 데페라시록스산 1000밀리그램 (건일제약㈜) 284.6 ± 86.5 19.3 ± 5.4 3.50 (1.50~6.00) 16.5 ± 7.5 90% 신뢰구간* (기준: log 0.8 ~ log 1.25) log 0.8712 ~0.9658 log0.8093 ~0.9127 - - (AUC0-48h, Cmax, t1/2 : 평균값 ± 표준편차, Tmax : 중앙값(범위), n=53) AUCt:투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax: 최고혈중농도 Tmax: 최고혈중농도 도달시간 t1/2: 말단 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간

주1. 이 약 1000밀리그램은 건일제약(주) 엑스페리드산 1000밀리그램과 동일한 원료를 사용하여 동일한 제조방법으로 전 공정을 건일제약(주)에 위탁제조하였음.