심혈관계질환 고위험 성인 환자에서 심바스타틴 단일치료 요법시 LDL-콜레스테롤 수치는 적절히 조절되지만 트리글리세라이드 수치는 높고 HDL-콜레스테롤 수치는 낮은 복합형이상지질혈증의 치료

이 약을 투여하기 전에 크레아틴키나아제(CK) 수치를 측정해야 한다. 기저치는 이 약의 투여 동안에 CK 수치가 증가되었는지 여부를 판단하기 위해 참고치로 사용될 수 있다. 격렬한 운동 후 또는 CK 상승을 일으킬 수 있는 다른 잠재요인이 있는 경우에는 CK 수치 해석이 어려우므로 CK를 측정하지 않는다. CK 수치가 기저치에서 정상상한치의 5배를 초과하여 유의하게 증가하였다면, 결과 확인을 위해 5~7일 후에 이를 다시 측정해야 한다. 5~7일 후에도 CK 수치가 기저치에서 정상상한치의 5배를 초과하여 유의하게 증가하였다면, 이 약으로 치료를 시작해서는 안된다.

이 약 투여 후 처음 12개월간은 3개월마다 CK 수치의 정기적인 모니터링을 실시할 것을 권장하며, 그 이후에는 주기적으로 모니터링 한다. 이 약으로 치료를 시작하는 환자 또는 스타틴 용량을 증량하는 환자에게 근육병증의 위험성을 알려주어야 하며 이 약 투여 중에 정확히 설명할 수 없는 근육 통증, 압통, 근력 약화 또는 근경련 등이 있을 경우에는 즉시 의사와 상의할 것을 환자들에게 권고해야 한다. 또한 이러한 경우에는 CK 수치를 측정해야 하며 CK 수치가 현저하게 증가한다면(정상상한치의 5배 초과) 이 약의 투여를 중단해야 한다. 투여 중단은 CK 수치와 상관없이 근육 증상의 중증 여부와 일상의 불편함이 초래되었는지를 고려하여 결정해야 한다. 만약 유전적인 근질환이 의심되는 환자라면 이 약의 재투여는 권장되지 않는다.

이 약을 투여하기 전에 트랜스아미나제(AST, ALT)의 수치를 모니터링 해야 하며 이 약 투여 후 처음 12개월간은 매 3개월 마다, 그 이후에는 주기적으로 모니터링 한다. 트랜스아미나제의 수치가 상승하는 환자들에게 주의를 기울여야하며 AST, SGOT, ALT 또는 SGPT의 수치가 정상상한치의 3배를 초과하여 증가한다면 이 약의 투여를 중단해야 한다.

이 약 투여 후 처음 12개월간은 매 3개월 마다 크레아티닌 청소율을 측정하여 체계적으로 평가할 것을 권장하며, 그 이후에는 주기적으로 모니터링 한다. 크레아티닌 수치가 정상상한치의 50%를 초과하는 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

조절되지 않는 제 2형 당뇨환자, 갑상선기능저하증, 신증후군, 이상단백혈증, 폐쇄성간질환, 경구용 에스토로겐 제제 등의 약물 치료, 알코올 중독 등과 같은 고지혈증의 이차적 요인을 이 약 투여 전에 적절히 치료해야 한다. 환자는 치료를 시작하기 전에 표준콜레스테롤 저하식을 해야하며 치료 중에도 이를 지속하여야 한다.

권장용량으로서 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 저녁에 복용한다. 이 약을 부수거나 씹지 않고 정제 전체를 물과 함께 삼킨다. 이 약은 자몽주스와 함께 복용하지 않는다.

치료에 대한 반응으로 혈청 지질수치(총 콜레스테롤(TC), LDL-C, 트리글리세라이드(TG))를 관찰해야 한다.

신장애 환자: 이 약은 추정사구체여과율이 60mL/min/1.73m2 미만인 중등증 내지 중증의 신장애 환자에게는 투여하지 않는다.

추정사구체여과율이 60 ~ 89mL/min/1.73m2 인 경증의 신장애 환자에게 이 약 투여 시 주의해야 한다.

1) 피브레이트계 및 스타틴계 약물과 같은 지질저하제 복용 시, 신부전을 동반하거나 동반하지 않는 횡문근융해증과 같은 드문 경우를 포함하여 근골격계 독성이 보고되었다. 스타틴계 및 피브레이트계 약물에 의한 근육병증의 위험은 각 주성분의 용량 및 피브레이트계 약물의 특성과 관련이 있다. 횡문근융해증은 골격근의 급성의 치명적인 상태로 치료기간 동안 언제든지 나타날 수 있고 다량의 근육이 파괴됨으로써 알 수 있는데, 이는 미오글로빈뇨증을 초래하는 CK 수치가 보통 정상상한치의 30 또는 40배 증가하는 것과 관련이 있다.

또한 이러한 근육독성의 위험성은 피브레이트계 약물 및 스타틴계 약물을 함께 복용하였을 때 증가한다. 따라서 이 약 치료 시작 전에 유익성과 더불어 치료적 위험성을 면밀히 평가해야 하며 근육 독성과 관련된 어떠한 증상이라도 나타날 경우에 환자를 모니터링 해야 한다. 통증, 압통, 근육 약화, 또는 근경련과 같이 설명할 수 없는 근육 징후를 나타내는 모든 환자에서 반드시 근병증을 고려해야 하며 이러한 경우에 CK 수치를 반드시 측정해야 한다.

횡문근융해증에 취약한 환자들에 대해서는 주의를 기울여야 한다. 아래와 같은 인자를 가진 경우, 이 약 투여를 시작하기 전에 CK 수치를 측정하여야 한다.

•65세 이상의 고령자

•여성

•신장애

•조절되지 않는 갑상선기능저하증

•저알부민혈증

•유전적인 근질환 병력 또는 가족력이 있는 경우

•스타틴계 또는 피브레이트계 약물로 인한 근육독성의 병력이 있는 경우

•알코올 중독

2) 이 약을 다른 피브레이트, 스타틴, 니아신, 푸시딕산 또는 다른 특정 제제(6. 상호작용 참고)와 함께 병용하는 경우, 근육독성 위험이 증가할 수 있다. 니아신(니코틴산) 또는 니아신을 함유하는 의약품의 지질조절 용량(≥ 1g/일)과 이 약의 병용요법을 고려하는 경우, 잠재적인 유익성 및 위험성을 주의 깊게 평가해야한다. 특히 치료 초기 수개월간 그리고 용량 증량 시 환자들의 근육통증, 압통 또는 근력 약화의 징후와 증상을 면밀히 관찰해야 한다.

3) 심바스타틴을 강력한 CYP 3A4 저해제와 병용 시 근육병증 및 횡문근융해증의 위험이 유의하게 증가한다.

4) 답토마이신과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용 투여하였을 때 근육병증 및/또는 횡문근융해가 보고되었다. 답토마이신 및 HMG-CoA 환원효소 억제제 각각 단독 투여 시 근육병증 및/또는 횡문근융해가 발생할 수 있으므로 병용 투여 시 주의를 기울여야 한다. 답토마이신을 투여 중인 환자에서 일시적으로 이 약의 투여를 중단하는 것을 고려해야 한다(6. 상호작용 참조).

1) 이 약의 주성분, 땅콩, 대두 또는 이 약에 함유된 성분에 대하여 과민증이 있는 환자

2) 피브레이트계 또는 케토프로펜으로 치료를 받는 동안 광알레르기 또는 광독성반응을 경험한 환자

3) 활성 간질환 또는 원인이 밝혀지지 않는 혈청 트랜스아미나제의 지속적 상승이 있는 환자

4) 담낭질환이 있는 환자

5) 중증의 고트리글리세라이드혈증으로 인한 급성 췌장염을 제외한 만성 또는 급성 췌장염 환자

6) 중등도 ~ 중증의 신장애 환자(추정사구체여과율 < 60mL/min/1.73m2)

7) 피브레이트계, 스타틴계, 다나졸, 사이클로스포린 또는 강력한 사이토크롬 P450(CYP) 3A4 저해제와의 병용투여

8) 글레카프레비르 및 피브렌타스비르를 투여 중인 환자

9) 이 약 145mg/40mg과 아미오다론, 베라파밀, 암로디핀, 또는 딜티아젬과의 병용투여

10) 소아

11) 임부 및 수유부

12) 담관간경화증 환자

13) 근병증 환자, 스타틴 또는 피브레이트계 약물로 횡문근융해증 또는 근병증의 병력이 있는 환자, 이전의 스타틴계열 약물 치료 중 CK 수치가 정상상한치의 5배 이상 증가한 환자

14) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여해서는 안된다.

15) 이 약은 백당(sucrose)을 함유하고 있으므로, 과당 불내성(fructose intolerance), 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-glalactose malabsorption) 또는 수크라제-이소말타아제 결핍증 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여해서는 안된다.

1) 근육병증/횡문근융해증에 취약한 환자(1. 경고, 5. 일반적 주의 참조)

2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

3) 경증의 신장애 환자(추정사구체여과율 60 ~ 89mL/min/1.73m2)

4) 간질성 폐질환 환자

5) 당뇨환자

6) 저알부민혈증(신증후군) 환자

7) 혈액응고저지제를 투여중인 환자

8) 갑상선기능저하증 환자

9) 고령자

10) 여성

11) 정맥혈전색전증의 병력이 있는 환자

FIELD 연구에서, 폐색전증의 발생에 대해 통계적으로 유의한 증가(위약 투여군 0.7% vs 페노피브레이트 투여군 1.1%; p=0.022)가 보고되었으며, 심부정맥혈전증에 대해서는 통계적으로 유의하지 않은 증가(위약 투여군 1.0%(48명/4900명) vs 페노피브레이트 투여군 1.4%(67명/4895명); p=0.074)가 보고되었다. 정맥혈전증의 발생 위험성의 증가는 증가된 호모시스테인의 농도, 혈전에 대한 위험 인자와 다른 정의되지 않은 인자들과 관련이 있을 수 있다. 이에 대한 임상적 유의성은 명확하지 않다. 그러므로 폐색전증의 병력이 있는 환자에서는 주의하도록 한다.

12) 이 약 145/20mg은 황색 5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에게 신중히 투여한다.

1) 안전성 결과 요약

이 약 투여 시 가장 흔하게 보고된 이상반응은 혈중 크레아티닌 상승, 상기도감염, 혈소판 수 증가, 위장염, 알라닌-아미노트랜스페라제 증가이다.

2) 이상반응 요약표

24주 동안 실시한 4편의 이중맹검 임상시험에서 1,237명의 환자가 페노피브레이트와 심바스타틴을 병용투여하였다. 4편의 임상시험을 통합 분석한 결과, 이 약으로 인한 이상반응으로 투여를 중단한 비율은 12주간 페노피브레이트와 심바스타틴을 1일 145mg/20mg 투여한 후에는 5.0%(51명/1012명)였으며, 12주간 페노피브레이트와 심바스타틴을 1일 145mg/40mg 투여한 후에는 1.8%(4명/225명)였다.

페노피브레이트와 심바스타틴을 병용투여한 환자에서 보고된 이상반응을 아래 표에 신체기관 및 빈도별로 나타냈다.

이 약의 이상반응은 2가지 주성분인 페노피브레이트와 심바스타틴에서 알려진 이상반응과 동일한 범주 이내에 있다.

이상반응의 빈도는 다음과 같다.

: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000), 알 수 없음(사용 가능한 자료로부터 추정 불가)

페노피브레이트와 심바스타틴 병용투여 시 나타난 이상반응

신체 기관 이상반응 빈도 감염 및 감염증 상기도 감염, 위장염 흔하게 혈액 및 림프계 장애 혈소판 수 증가 흔하게 간담도계 장애 알라닌-아미노트랜스페라제 증가 흔하게 피부 및 피하조직 장애 피부염 및 습진 흔하지 않게 검사 혈중 크레아티닌 증가 매우 흔하게

3) 특정 이상반응

혈중 크레아티닌 상승 : 스타틴 단독요법을 받은 환자 중 혈증 크레아티닌이 기저치보다 30 umol/L 이상 상승한 환자는 4.4%였으나 페노피브레이트와 심바스타틴을 병용 투여한 환자에서는 10%였다. 병용 투여한 환자 중 0.3%는 임상적으로 관련 있는 크레아틴 상승(> 200 umol/L)이 나타났다.

4) 고정용량 복합제인 이 약의 각각의 주성분에 대한 추가적인 정보

심바스타틴 또는 페노피브레이트를 포함하는 의약품의 사용과 관련된 추가적인 이상반응은 임상시험 및 시판 후 임상에서 관찰되었으며, 아래에 나열된 이상반응은 이 약 복용 시에도 발생할 가능성이 있다. 발생빈도는 심바스타틴과 페노피브레이트 각각의 이상반응 빈도를 토대로 하였다.

신체 기관 이상반응 (페노피브레이트) 이상반응 (심바스타틴) 빈도 혈액 및 림프계 장애 헤모글로빈 감소 백혈구 수 감소 드물게 빈혈 드물게 면역계 장애 과민증 드물게 대사 및 영양계 장애 당뇨**** 알 수 없음 정신계 장애 불면증 매우 드물게 수면장애(악몽, 우울) 알 수 없음 신경계 장애 두통 흔하지 않게 감각이상, 어지럼증, 말초신경통증 드물게 기억력 장애/기억력 감퇴 드물게 눈 장애 시야 흐림, 시각 장애 드물게 혈관계 장애 혈전색전증(폐색전증, 심부정맥혈전증)* 흔하지 않게 호흡기, 흉부 및 종격동 장애 간질성 폐질환 알 수 없음 위장관계 장애 위장관계 증상(복통, 오심, 구토, 설사, 팽만) 흔하게 췌장염* 흔하지 않게 변비, 소화불량 드물게 간담도계 장애 트랜스아미나제 증가 흔하게 담석증 흔하지 않게 담석증의 합병증(담낭염, 담관염, 담석산통 등) 알 수 없음 γ-GT 증가 드물게 간염/황달 간부전 매우 드물게 피부 및 피하조직 장애 중증 피부 반응(다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사용해) 알 수 없음 피부 과민증(발진, 가려움증, 두드러기) 흔하지 않게 탈모증 드물게 광과민증 드물게 과민성 증후군*** 드물게 태선모양 약물 발진 매우 드물게 근골격계 및 결합조직 장애 근육장애(근육통, 근육염, 근경련 및 약화) 흔하지 않게 신부전을 동반하거나 동반하지 않는 횡문근융해증 드물게 근육병증** 드물게 건병증 면역매개성 괴사성 근육병증 알 수 없음 근육 파열 매우 드물게 생식계 및 유방 장애 성기능 장애 흔하지 않게 발기부전 알 수 없음 남성의 여성형 유방 매우 드물게 전신 및 투여부위 상태 무기력 드물게 검사 혈중 호모시스테인 수치 증가***** 매우 흔하게 혈중 요소 증가 드물게 혈중 ALP 증가 드물게 혈중 CPK 증가 드물게 당화혈색소 증가 알 수 없음 혈당 증가 알 수 없음

췌장염

* 제 2형 당뇨 환자 9795명을 대상으로 실시한 무작위배정, 위약 대조 임상시험인 FIELD 연구에서 위약군보다 페노피브레이트군에서 췌장염 발생이 통계적으로 유의하게 증가하였다(0.5% vs 0.8%; P=0.031).

혈전색전증

* FIELD 연구에서 폐색전증의 발생에 대해 통계적으로 유의한 증가(위약 투여군 0.7%(32/4900명) vs 페노피브레이트 투여군 1.1%(53/4895명); p=0.022)가 보고되었으며, 심부정맥혈전증에 대해서는 통계적으로 유의하지 않은 증가(위약 투여군 1.0%(48명/4900명) vs 페노피브레이트 투여군 1.4% (67명/4895명); p=0.074)가 보고되었다.

근육병증

** 임상시험에서 심바스타틴을 1일 20mg 투여한 환자보다 1일 80mg 투여한 환자에서 근육병증이 흔하게 나타났다. (각각 0.02 % vs 1.0 %)

과민성 증후군

*** 다음과 같은 증상을 포함하는 명확한 과민성 증후군이 드물게 나타났다; 혈관부종, 루프스양 증후군, 류마티스성 다발성근육통, 피부근염, 혈관염, 혈소판 감소, 호산구 증가, 적혈구 침강률(ESR) 증가, 관절염, 관절통, 두드러기, 광과민성, 발열, 홍조, 호흡곤란, 권태감

당뇨

**** 당뇨에 대한 위험요인(공복혈당 5.6 ~ 6.9mmol/L, BMI > 30kg/m2, 트리글리세이드의 상승, 고혈압)이 있는 환자들은 치료지침에 따라 임상적으로 그리고 생화학적으로 모니터링 해야한다.

혈중 호모시스테인 수치 증가

***** FIELD 연구에서 페노피브레이트를 투여한 환자의 혈중 호모시스테인 수치가 평균 6.5 μmol/L 상승하였고 이는 페노피브레이트 중단 후에 회복되었다.

1) 투여 전 미리 식이요법을 실시하고 운동요법이나 고혈압, 흡연 등 허혈성 심장병에 대한 위험인자 경감 등도 충분히 고려한다.

2) 투여 중에 혈중 지질 농도를 정기적으로 검사하고 3개월 이내에 치료효과가 인정되지 않는 경우에는 투여를 중지한다.

3) 수술이 계획된 경우에는 며칠 전부터 이 약을 일시적으로 중단해야 한다. 주요한 임상적 또는 수술적 상황이 발생한 경우에도 이 약을 일시적으로 중단해야 한다.

4) 간장애

심바스타틴 또는 페노피브레이트를 투여받은 일부 환자에서 트랜스아미나제 수치 증가가 보고되었다. 이들 대부분은 투여 중지가 요구되지 않는 일시적이고 가벼운 무증상의 수치 증가였다.

이 약을 투여하기 전에 트랜스아미나제의 수치를 모니터링 해야 하며 투여 첫해에는 매 3개월 마다, 그 이후에는 주기적으로 모니터링 한다. 트랜스아미나제의 수치가 상승하는 환자들에게 주의를 기울여야하며 AST, SGOT, ALT 또는 SGPT의 수치가 정상상한치의 3배를 초과하여 증가한다면 이 약의 투여를 중단해야 한다.

간염을 나타내는 증상(예. 황달, 가려움증)이 나타나고 실험실적 검사로 진단이 확정되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

이 약은 과도한 알코올 복용 환자에게 투여 시 주의해야 한다.

5) 췌장염

페노피브레이트를 투여하는 환자들에서 췌장염이 보고되었다. 이는 중증의 고트리글리세라이트 혈증 환자에서의 치료 실패, 췌장 효소가 증가한 환자 또는 담관 폐색을 동반하는 담도 결석 또는 담즙 침전물 형성으로 인한 이차적 현상으로 나타날 수 있다.

6) 신장애

이 약은 중등도 ~ 중증의 신장애 환자에게 투여 금기이다.

이 약을 추정사구체여과율 60~ 89 mL/min/1.73m2인 경증의 신장애 환자에게 투여 시 주의해야 한다.

페노피브레이트 단독투여 또는 스타틴과 병용투여한 환자들에서 혈증 크레아티닌의 가역적 상승이 보고되었다. 혈중 크레아티닌 상승은 일반적으로 시간이 흐르면서 안정적이었고 장기간 투여 시 혈중 크레아티닌의 지속적 증가에 대한 근거가 없었으며 약물 투여를 중단한 이후에는 기저치로 회복하는 경향을 보였다.

임상시험에서 스타틴 단독요법을 받은 환자 중 혈중 크레아티닌이 기저치보다 30umol/L 이상 상승한 환자는 4.4%였으나 페노피브레이트와 심바스타틴을 병용 투여한 환자에서는 10%였다. 병용 투여한 환자 중 0.3%는 임상적으로 관련있는 크레아틴 상승(> 200umol/L)이 나타났다.

크레아티닌 수치가 정상상한치의 50%를 초과하는 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다. 크레아티닌 측정은 이 약 투여 시작 후 처음 3개월간 실시하고 그 이후에는 주기적으로 실시하는 것이 권장된다.

7) 간질성 폐질환

일부 스타틴계 및 페노피브레이트계 약물 투여 시, 특히 장기간 투여하는 경우에 간질성 폐질환이 보고되었다. 그 증상으로는 호흡곤란, 객담을 동반하지 않는 마른기침 및 일반적인 건강악화(피로, 체중감소 및 발열)가 포함될 수 있다. 만약 환자에게 간질성 폐질환으로의 진행이 의심된다면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

8) 당뇨

혈당을 상승시키는 약물인 스타틴류와 당뇨 고위험군 환자들은 당뇨 치료가 적절하더라도 고혈당을 유발할 수 있다. 그러나 스타틴으로 인한 혈관계 위험의 감소가 이러한 위험을 상회하므로 이는 스타틴 투여를 중단할 이유가 될 수 없다. 당뇨에 대한 위험요인(공복혈당 5.6 ~ 6.9mmol/L, BMI > 30kg/m2, 트리글리세이드의 상승, 고혈압)이 있는 환자들은 치료지침에 따라 임상적으로 그리고 생화학적으로 모니터링 해야한다.

9) 정맥혈전색전증

FIELD 연구에서, 폐색전증의 발생에 대해 통계적으로 유의한 증가(위약 투여군 0.7% vs 페노피브레이트 투여군 1.1%; p=0.022)가 보고되었으며, 심부정맥혈전증에 대해서는 통계적으로 유의하지 않은 증가(위약 투여군 1.0%(48명/4900명) vs 페노피브레이트 투여군 1.4% (67명/4895명); p=0.074)가 보고되었다. 정맥혈전증의 발생 위험성의 증가는 증가된 호모시스테인의 농도, 혈전에 대한 위험 인자와 다른 정의되지 않은 인자들과 관련이 있을 수 있다. 이에 대한 임상적 유의성은 명확하지 않다. 그러므로 폐색전증의 병력이 있는 환자에서는 주의하도록 한다.

10) 담석증

페노피브레이트는 담즙 내로 콜레스테롤 분비를 증가시킬 수 있으며, 이는 담석증을 유발시킬 수 있다. 만약 담석증이 의심된다면, 담낭 시험(gallbladder studies)으로 확인한 후, 담석이 발견되면 이 약 투여를 중단해야 한다.

11) 페노피브레이트는 운전 및 기계 조작 능력에 영향을 미치지 않는다. 그러나 심바스타틴 시판 후 경험에 따르면 드물게 어지럼증이 보고되었다. 따라서 이 약을 투여중인 환자는 운전 및 기계 조작 시 어지럼증이 나타날 수 있음을 고려해야 한다.

12) 면역매개성 괴사성 근육병증

스타틴제제를 복용 중이거나 중단한 환자에서 면역매개성 괴사성 근육병증이 매우 드물게 보고되었다. 면역매개서 괴사성 근육병증은 임상적 특징으로 지속적인 근위근 약화와 혈청 크레아틴키나아제(CK)의 증가를 나타내며, 투여 중지 이후에도 그 증상이 지속된다.

13) 급성 과민증 : 아나필락시스 및 혈관부종이 페노피브레이트 국외 시판후 조사에서 보고되었다. 일부 사례에서, 과민반응이 생명을 위협하였으며 응급치료를 요하였다. 환자에서 급성 과민반응의 증상이나 증후가 나타날 경우 환자에게 즉각 진찰을 받고 이 약의 투여를 중지한다.

지연성 과민증 : 페노피브레이트 투여 시 수일-수주 후 DRESS 중후군을 포함한 중증 피부부작용(SCAR)이 국외 시판후 조사에서 보고되었다. DRESS 사례는 피부반응(예, 탈락 피부염) 및 호산구증가증, 발열, 전신성 장기 침범(systemic organ involvement)(신장, 간, 호흡기)의 조합과 관련되었다. SCAR이 의심될 경우 이 약은 투여를 중단하여야 하며 적절한 치료가 고려되어야 한다.

14) 유방암 내성 단백질(BCRP) 억제제: BCRP(예, 엘바스비르, 그라조프레비르)와 병용 투여 시 심바스타틴의 혈장 농도가 증가하여 근육병증의 위험이 증가할 수 있으므로, 심바스타틴의 용량 조절이 필요할 수 있다. 심바스타틴을 엘바스비르 및 그라조프레비르와 병용투여한 연구는 수행되지 않았으나, 엘바스비르 또는 그라조프레비르 함유제제를 병용투여하는 경우 심바스타틴의 용량은 1일 20mg을 초과해서는 안되고 이상반응을 면밀히 모니터링 한다(6. 상호작용 참고).

이 약에 대한 공식적인 상호작용 연구는 없다.

1) 개별성분에 대한 상호작용

① CYP 3A4 저해제

심바스타틴은 cytochrome P450 3A4의 기질이다.

Cytochrome P450 3A4의 강력한 저해제는 심바스타틴을 투여하는 동안 혈장 내 HMG-CoA 환원효소 저해제의 농도를 증가시켜 근육병증 및 횡문근융해증의 위험을 증가시킨다.

이와 같은 저해제로는 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 에리트로마이신, 클래리트로마이신, 텔리트로마이신, HIV 단백분해효소 저해제(예, 넬피나비어), 코비시스타트, 네파조돈 등이 포함된다.

이 약은 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, HIV 단백분해효소 저해제(예. 넬피나비어), 코비시스타트, 에리트로마이신, 클래리트로마이신, 텔리트로마이신, 네파자돈과는 병용금기이다. 만약 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 에리트로마이신, 클래리트로마이신 또는 텔리트로마이신의 투여가 불가피하다면 치료 기간 동안 반드시 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이 약과 덜 강력한 CYP 3A4 저해제(플루코나졸, 베라파밀 또는 딜티아젬) 병용투여 시 주의를 기울여야 한다.

② 다나졸

심바스타틴과 다나졸 병용투여 시 근육병증 및 횡문근융해증의 위험이 증가한다. 다나졸을 투여하는 환자에서 심바스타틴 용량은 1일 10mg을 초과해서는 안된다. 따라서 이 약과 다나졸은 병용 금기이다.

③ 사이클로스포린

심바스타틴과 사이클로스포린 병용투여 시 근육병증/횡문근융해증의 위험이 증가한다. 비록 작용기전이 전부 밝혀지지 않았으나 사이클로스포린은 아마도 CYP 3A4 및 OATP-1B1 수송체 저해를 통해 심바스타틴산의 혈장 노출(AUC)을 상승시키는 것으로 보여진다. 사이클로스포린을 투여하는 환자에서 심바스타틴 용량은 1일 10mg을 초과해서는 안된다. 그러므로 이 약과 사이클로스포린은 병용 금기이다.

④ 아미오다론, 암로디핀, 딜티아젬, 베라파밀

심바스타틴 40mg/일과 아미오다론, 암로디핀, 딜티아젬 또는 베라파밀 병용투여 시 근육병증 및 횡문근융해증의 위험이 증가한다.

임상시험에서, 심바스타틴 80mg 단독투여군에서는 근육병증이 0.4% 보고되었으나 심바스타틴 80mg과 아미오다론 병용투여군에서는 근육병증이 6% 보고되었다.

암로디핀과 심바스타틴 병용투여 시 심바스타틴산의 노출이 1.6배 증가하였다.

딜티아젬과 심바스타틴 병용투여 시 CYP 3A4 저해로 인해 심바스타틴산의 노출이 2.7배 증가하였다.

베라파밀과 심바스타틴 병용투여 시 CYP 3A4 저해로 인해 혈장에서 심바스타틴산의 노출이 2.3배 증가하였다.

그러므로 아미오다론, 암로디핀, 딜티아젬 또는 베라파밀을 투여하는 환자에게 이 약의 용량은 1일 145mg/20mg을 초과해서는 안된다.

⑤ 유방암 내성 단백질(BCRP) 억제제: 엘바스비르 또는 그라조프레비르와 같은 BCRP 억제제와 병용 투여 시 심바스타틴의 혈장 농도가 증가하여 근육병증의 위험이 증가할수 있다(5. 일반적 주의 참고).

⑥ 기타 스타틴계 및 피브레이트계

겜피브로질은 글루크론산화 경로를 차단함으로써 심바스타틴산의 AUC를 1.9배 증가시킨다.

심바스타틴과 겜피브로질 병용투여 시 근육병증 및 횡문근융해증의 위험이 현저하게 증가한다.

횡문근융해증의 위험은 다른 피브레이트계 또는 스타틴계 약물과 병용투여하는 환자들에서도 증가한다. 그러므로 이 약과 겜피브로질, 다른 피브레이트계 또는 스타틴계 약물은 병용 금기이다.

⑦ 니아신(니코틴산)

근육병증/횡문근융해증의 사례들은 스타틴과 지질조절 용량(≥ 1g/일)의 니아신(니코틴산) 병용투여와 관련 있으며, 니아신과 스타틴은 단독투여 시에도 근육병증을 일으킬 수 있는 것으로 알려졌다.

니아신(니코틴산) 또는 니아신을 함유하는 의약품의 지질조절 용량(≥ 1g/일)과 이 약의 병용요법을 고려하는 경우, 잠재적인 유익성 및 위험성을 주의깊게 평가해야한다. 특히, 치료 초기 수개월간 그리고 용량 증량 시 환자들의 근육통증, 압통 또는 쇠약의 징후와 증상을 면밀히 관찰해야 한다.

⑧ 푸시딕산

스타틴과 전신작용 푸시딕산 병용투여는 횡문근융해증을 포함한 근육병증의 위험을 증가시킬 수 있다. 이들의 병용투여는 두 제제 모두의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 이러한 상호작용의 작용기전(약력학적 또는 약동학적 또는 두 가지 모두)은 아직 알려지지 않았다. 이 조합으로 병용투여한 환자들에서 횡문근융해증(사망 포함)이 보고되었다. 전신작용 푸시딕산의 투여가 필요한 환자들은 그 기간 동안 스타틴 투여를 중단해야 한다. 근육 쇠약, 통증 또는 압통의 증상을 경험한 환자들은 즉시 의료진과 상담해야 한다.

스타틴 요법은 푸시딕산 마지막 용량 투여 후 7일이 지나면 다시 시작할 수 있다.

이 약은 푸시딕산과 병용투여해서는 안된다. 푸시딕산의 투여가 필요한 경우에는 그 기간 동안 이 약을 중단해야 한다. 중증 감염증의 치료와 같이 전신작용 푸시딕산의 장기 투여가 필요한 예외적인 경우, 이 약과 푸시딕산 병용투여의 필요성을 면밀한 의학적 감독 하에 개별적으로 고려해야 한다.

⑨ 답토마이신

답토마이신과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용 투여 시 근육병증 및/또는 횡문근융해의 위험이 증가될 수 있다(1. 경고 참조).

⑩ 자몽주스

자몽주스는 CYP3A4를 저해한다. 많은 양의 자몽주스(매일 1L 이상)와 심바스타틴 병용투여 시 혈장에서 심바스타틴산의 노출이 7배 증가하였다. 오전에 자몽주스 240mL를 섭취하고 저녁에 심바스타틴을 투여하는 경우에도 혈장에서 심바스타틴산의 노출이 1.9배 증가하였다. 그러므로 이 약을 투여하는 동안에는 자몽주스 섭취를 피해야 한다.

⑪ 콜치신

신장애 환자에서 콜치신과 심바스타틴 병용투여 시 근육병증 및 횡문근융해증이 보고되었다. 그러므로 콜치신과 이 약을 병용투여하는 환자들에게는 면밀한 임상적 모니터링이 필요하다.

⑫ 비타민 K 길항제

페노피브레이트와 심바스타틴은 비타민 K 길항제의 효능을 향상시키고 출혈 위험을 증가시킬 수 있다. 경구 항응고제의 용량은 치료 시작 용량의 약 1/3로 줄이고 INR(International Normalized Ratio) 모니터링에 따라 필요시 점차적으로 조절하는 것이 권장된다. INR 수치의 유의한 변화가 발생하지 않는다는 것을 확인하기 위해서 이 약을 투여하기 전에 INR을 확인해야 하며 치료 초기에는 충분히 자주 확인해야 한다. 이러한 경구 항응고제를 투여하는 환자들은 안정적인 INR 수치가 얻어지면 주기적으로 모니터링 할 수 있다. 이 약의 용량이 변하거나 중단되는 경우에는 동일한 절차가 반복되어야 한다. 항응고제를 투여하지 않는 환자들에서 이 약은 출혈과 관련이 없다.

⑬ 글리타존

페노피브레이트와 글리타존을 병용투여하는 동안 HDL-C의 가역적이고 역설적인 감소가 일부 보고되었다. 그러므로 이 약과 글리타존 병용투여 시 HDL-C를 모니터링 하는 것이 권장되며 HDL-C가 너무 낮은 경우에는 페노피브레이트 또는 글리타존의 투여를 중지한다.

⑭ 리팜피신

리팜피신은 심바스타틴 대사를 저해하는 강력한 CYP 3A4 유도제이므로, 장기간 리팜피신을 투여하는 환자(예. 결핵 치료)들은 심바스타틴의 유효성 감소를 경험할 수 있다. 건강한 자원자에서 심바스타틴과 리팜피신 병용투여 시 혈장에서 심바스타틴산의 노출이 93% 감소하였다.

2) 다른 의약품들의 약동학에 대한 영향

페노피브레이트와 심바스타틴은 CYP 3A4 저해제나 유도제가 아니다. 그러므로 이 약은 CYP 3A4에 의해 대사되는 물질의 혈장 농도에 영향을 주지 않을 것으로 예상된다.

페노피브레이트와 심바스타틴은 CYP 2D6, CYP 2E1 또는 CYP 1A2의 저해제가 아니다. 페노피브레이트는 CYP 2C9의 경도 ~ 중등도 저해제이고 CYP 2C19 및 CYP 2A6의 약한 저해제이다.

이 약과 CYP 2C19, CYP 2A6에 의해 대사되는 약물 또는 CYP 2C9에 의해 대사되면서 치료영역이 좁은 약물을 병용투여하는 환자들을 주의깊게 모니터링 해야 하고, 필요 시 이들 약물의 용량 조절이 권장된다.

3) 심바스타틴과 페노피브레이트 간의 상호작용

페노피브레이트 반복투여가 심바스타틴을 단회 또는 반복투여 할 때의 약동학에 미치는 영향을 건강한 시험대상자들을 대상으로 두 편의 소규모 임상연구(n=12)와 한 편의 대규모 임상연구(n=85)에서 조사하였다.

한 연구에서 심바스타틴 40mg을 단회투여하고 페노피브레이트 160mg을 반복투여했을 때 심바스타틴의 주요 활성 대사체인 심바스타틴산의 AUC가 42% 감소하였다(90% CI 24%-56%). 다른 연구[Bergman et al, 2004]에서는 심바스타틴 80mg과 페노피브레이트 160mg 병용투여를 반복했을 때 심바스타틴산의 AUC가 36% 감소하였다(90% CI 30%-42%). 대규모 연구에서 심바스타틴 40mg과 페노피브레이트 145mg을 저녁에 병용투여하고 이를 반복했을 때 심바스타틴산의 AUC가 21% 감소하였다(90% CI 14%-27%). 이는 심바스타틴과 페노피브레이트를 12시간 간격으로 병용투여(심바스타틴 40mg을 저녁에 복용하고 페노피브레이트 145mg을 아침에 투여) 했을 때 심바스타틴산의 AUC가 29% 감소한 것(90% CI 22%-35%)과 유의하게 다르지 않았다.

페노피브레이트가 심바스타틴의 다른 활성 대사체에 영향을 주는지 여부는 연구되지 않았다.

상호작용의 정확한 작용기전은 알려지지 않았다. 사용가능한 임상자료에 따르면 치료 시작 시점에 LDL-C가 조절되는 경우, LDL-C 감소에 대한 효과는 심바스타틴 단독요법과 유의적으로 다르지 않다고 고려된다.

심바스타틴 40mg 또는 허가된 최대 용량인 80mg의 반복투여는 항정상태에서의 페노피브릭산의 혈장 농도에 영향을 주지 않았다.

상호작용 약물에 대한 처방 시 권장사항은 다음 표와 같다.

상호작용 약물 처방 시 권장사항 강력한 CYP 3A4 저해제; 이트라코나졸 케토코나졸 플루코나졸 포사코나졸 에리트로마이신 클래리트로마이신 텔리트로마이신 HIV 단백분해효소 저해제(예. 넬피나비어) 네파조돈 코비시스타트 이 약과의 병용은 금기이다. 다나졸 사이클로스포린 이 약과의 병용은 금기이다. 겜피브로질 다른 스타틴류 및 피브레이트류 이 약과의 병용은 금기이다. 아미오다론 베라파밀 딜티아젬 암로디핀 임상적 유익성이 위험성을 상회하지 않는 한, 이 약 145mg/20mg 1일 1정을 초과하여 투여하지 않는다. 이 약 145mg/40mg과의 병용은 금기이다. 엘바스비르 그라조프레비르 이 약 145mg/20mg 1일 1정을 초과하여 투여하지 않는다. 이 약 145mg/40mg과의 병용은 금기이다. 글레카프레비르 피브렌타스비르 이 약과의 병용은 금기이다. 니아신(니코틴산) ≥ 1g/일 임상적 유익성이 위험성을 상회하지 않는 한, 이 약과의 병용을 피한다. 환자에게 근육통증, 압통 또는 쇠약의 징후와 증상이 있는지 모니터링 한다. 푸시딕산 환자들을 면밀히 모니터링 해야 한다. 이 약의 일시적인 투여중단을 고려할 수 있다. 답토마이신 일시적으로 이 약의 투여를 중단한다. 자몽주스 이 약을 투여할 때는 섭취를 피한다. 비타민 K 길항제 INR 모니터링에 따라 경구용 항응고제의 용량을 조절한다. 글리타존 HDL-C를 모니터링하고 HDL-C가 너무 낮다면 글리타존 또는 이 약의 투여를 중단한다.

1) 임부

이 약은 심바스타틴을 함유하고 있으며 심바스타틴은 임부에게 투여금기이다. 따라서 이 약은 임부에게 투여하지 않는다.

페노피브레이트

임신한 여성의 페노피브레이트 투여에 대한 적절한 자료는 없다. 동물시험에서는 모체 독성 범위 내에서 배아 독성 효과가 나타났다. 사람에 대한 잠재적 위험은 알려지지 않았다. 그러므로 임부에게 페노피브레이트를 투여하고자 할 때에는 유익성/위험성 평가를 주의깊게 한 후에만 투여해야 한다.

심바스타틴

심바스타틴은 임부에게 투여 금기이다. 임부에서의 안전성은 확립되지 않았다. 심바스타틴을 모체에 투여하는 것은 태아에서 콜레스테롤 합성의 전구체인 메발론산염의 수준을 감소시킬 수 있다. 이러한 이유로 임부, 임신을 계획중인 여성 또는 임신이 의심되는 여성에게 심바스타틴을 투여해서는 안된다. 임신 기간 동안 또는 임신이 아니라고 판명될 때까지 심바스타틴 투여를 반드시 중단해야 한다.

2) 수유부

페노피브레이트, 심바스타틴 그리고/또는 그 대사체가 사람 유즙으로 분비되는지 여부는 알려지지 않았으므로 수유부에게 이 약을 투여하지 않는다.

3) 생식

동물에서 생식에 대한 가역적 영향이 관찰되었다. 이 약이 생식에 미치는 영향에 대한 임상적 자료는 없다.

이 약은 소아에서의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 투여하지 않는다.

고령자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나 신기능이 감소하여 추정사구체여과율이 60mL/min/1.73m2 미만인 환자에게는 이 약을 투여하지 않는다.

이 약에 대한 해독제는 알려져 있지 않다. 이 약의 과량투여가 의심된다면 필요에 따라 증상에 따른 치료와 적절한 지지요법을 실시한다.

페노피브레이트

페노피브레이트 과량투여에 대해 입증되지 않은 사례들만 보고되었다. 대부분의 경우, 페노피브레이트 과량투여와 관련된 증상들은 보고된 바 없다. 페노피브레이트는 혈액 투석에 의해 제거되지 않는다.

심바스타틴

심바스타틴 과량투여에 대해 몇 건의 사례가 보고되었고 최대투여용량은 3.6g이었다. 모든 환자들은 후유증 없이 회복되었다. 과량투여에 대한 특별한 치료는 없으며 적절한 증상치료 및 지지요법이 실시되어야 한다.