의약품센터
자디앙정25밀리그램(엠파글리플로진)
의약품 센터 설명 : 품목명,구분,제조/수입사,성분명,성분명(영문),첨가제,성상,의약품바코드,건강보험코드,허가일자,취소일자 및 사유,보관방법,유효기간,포장단위
품목명 자디앙정25밀리그램(엠파글리플로진)
구분 전문의약품 / 신약
제조/수입사 한국베링거인겔하임(주)
성분명 엠파글리플로진
첨가제 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소, 유당수화물, 오파드라이노란색(02B38190)
성상 연한 노란색의 양면이 볼록한 타원형 필름코팅정
의약품 바코드 8806535014701,8806535014718,8806535014725
건강보험코드 653501470
허가일자 2014-08-12
변경일자 2021-11-23
보관방법 기밀용기, 실온(1-30℃)보관
유효기간 제조일로부터 36 개월
포장단위 30정/피티피[(10정/피티피*3)],10정/피티피[(10정/피티피*1)]

성분별 함량

성분별 함량 : 성분명 및 규격, 분량, 성분정보, 비고
성분명 및 규격 분량 성분정보 비고
엠파글리플로진 (별첨규격(전과동)) 25.000 밀리그램

효능/효과

이 약은 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

- 단독요법

- 병용요법

혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자중 심혈관계 질환이 확인된 환자에서 심혈관계 사건 발생에 대한 영향은 ‘사용상의 주의사항 10. 전문가를 위한 정보 2) 임상시험 정보’항을 참고한다.

이 약은 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

- 단독요법

- 병용요법

혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자중 심혈관계 질환이 확인된 환자에서 심혈관계 사건 발생에 대한 영향은 ‘사용상의 주의사항 10. 전문가를 위한 정보 2) 임상시험 정보’항을 참고한다.

용법/용량

이 약의 권장용량은 단독요법 및 인슐린 등 다른 혈당 강하제와의 추가 병용요법에 대하여 1일 1회 10 mg이다. 이 약 10 mg에 내약성이 우수하면서 추가적인 혈당조절이 필요한 경우, 이 약 용량을 1일 1회 25 mg으로 증량할 수 있다.

이 약과 설포닐우레아 또는 인슐린을 병용투여시에는 저혈당 발생의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아 또는 인슐린의 용량감소를 고려할 수 있다 (사용상의 주의사항, 3. 이상반응 항 참고).

이 약은 식사와 관계없이 투여할 수 있다. 정제는 통째로 삼켜서 복용한다. 이 약의 복용을 잊었을 때에는 생각나는 즉시 복용한다. 하루에 두 배의 용량을 복용하지 않는다.

특수 집단

•신장애 환자

경증의 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.

사구체 여과율(eGFR)이 60 ml/min/1.73m2 미만인 환자[또는 CrCl < 60 ml/min]에게 이 약으로 치료를 시작해서는 안된다.

이 약에 내약성이 우수한 환자 중 사구체 여과율이 계속적으로 60ml/min/1.73m2 미만인 환자[또는 CrCl < 60 ml/min]는 이 약의 용량을 1일 1회 10 mg으로 조절하거나 유지하여야 한다. 사구체 여과율이 45 ml/min/1.73m2 미만[또는 CrCl < 45 ml/min]으로 감소하는 경우 이 약을 중단해야 한다.

말기 신질환(ESRD) 또는 투석 중인 환자에서는 이 약의 유효성이 기대되지 않으므로 이 약을 사용하지 않는다.

•간장애 환자

경증 또는 중등증의 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에 대하여 연구되지 않았으므로, 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

•고령자

연령에 따른 용량조절은 필요하지 않다. 75세 이상의 환자는 신장 기능과 체액량 감소 위험을 고려해야 한다. 85세 이상의 고령자에서의 임상 경험이 제한적이므로, 이 약의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않는다 (사용상의 주의사항, 4. 일반적 주의 항 참고)

이 약의 권장용량은 단독요법 및 인슐린 등 다른 혈당 강하제와의 추가 병용요법에 대하여 1일 1회 10 mg이다. 이 약 10 mg에 내약성이 우수하면서 추가적인 혈당조절이 필요한 경우, 이 약 용량을 1일 1회 25 mg으로 증량할 수 있다.

이 약과 설포닐우레아 또는 인슐린을 병용투여시에는 저혈당 발생의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아 또는 인슐린의 용량감소를 고려할 수 있다 (사용상의 주의사항, 3. 이상반응 항 참고).

이 약은 식사와 관계없이 투여할 수 있다. 정제는 통째로 삼켜서 복용한다. 이 약의 복용을 잊었을 때에는 생각나는 즉시 복용한다. 하루에 두 배의 용량을 복용하지 않는다.

특수 집단

•신장애 환자

경증의 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.

사구체 여과율(eGFR)이 60 ml/min/1.73m2 미만인 환자[또는 CrCl < 60 ml/min]에게 이 약으로 치료를 시작해서는 안된다.

이 약에 내약성이 우수한 환자 중 사구체 여과율이 계속적으로 60ml/min/1.73m2 미만인 환자[또는 CrCl < 60 ml/min]는 이 약의 용량을 1일 1회 10 mg으로 조절하거나 유지하여야 한다. 사구체 여과율이 45 ml/min/1.73m2 미만[또는 CrCl < 45 ml/min]으로 감소하는 경우 이 약을 중단해야 한다.

말기 신질환(ESRD) 또는 투석 중인 환자에서는 이 약의 유효성이 기대되지 않으므로 이 약을 사용하지 않는다.

•간장애 환자

경증 또는 중등증의 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에 대하여 연구되지 않았으므로, 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

•고령자

연령에 따른 용량조절은 필요하지 않다. 75세 이상의 환자는 신장 기능과 체액량 감소 위험을 고려해야 한다. 85세 이상의 고령자에서의 임상 경험이 제한적이므로, 이 약의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않는다 (사용상의 주의사항, 4. 일반적 주의 항 참고)

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

3. 이상반응

4. 일반적 주의

5. 상호작용

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

7. 소아에 대한 투여

8. 과량투여시의 처치

9. 보관 및 취급상의 주의사항

참고사항

1) 비임상 안전성 자료

비임상 자료는 안전성 약리, 유전독성, 수태능 및 초기배 발생의 전통적인 시험을 바탕으로 사람에 특별한 위험이 없음을 보여준다.

설치류 및 개에서의 장기 독성 시험에서 엠파글리플로진 임상 용량의 10배 이상의 노출에서 독성 징후가 관찰되었다. 대부분의 독성은 체중 및 체지방 감소, 사료섭취량 증가, 설사, 탈수, 혈청 포도당 감소 및 단백질 대사 및 포도당신합성의 증가를 반영하는 기타 혈청 파라미터의 증가, 다뇨와 포도당뇨와 같은 소변 변화, 및 신장 및 일부 연부 및 혈관 조직에서의 무기질화와 같은 현미경학적 변화를 포함하는 뇨중 포도당 손실 및 전해질 불균형과 관련있는 이차 약리와 일치하였다. 일부 종에서 관찰된, 과도한 약리작용이 신장에 미치는 영향에 대한 현미경학적 증거는 엠파글리플로진 25 mg의 임상 노출의 약 4배 용량에서의 세뇨관 확장, 세뇨관 및 골반의 무기질화를 포함하였다.

엠파글리플로진은 유전 독성이 없다.

엠파글리플로진은 2년간의 발암성 시험에서 암컷 랫드에 최고 용량인 700 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 전신노출의 약 72배에 해당)까지 투여하였을 때 종양 발생을 증가시키지 않았다. 수컷 랫드에서 최고 용량에서 치료-관련된 장간막 림프절의 양성 혈관 증식 병변이 관찰되었으나, 300 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 26배에 해당)에서는 관찰되지 않았다. 고환 간질세포 종양은 랫드에서 300 mg/kg/일 이상 용량에서 높은 비율로 관찰되었으나, 100 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 전신노출의 약 18배에 해당)에서는 그러하지 않았다. 두 종양 모두 랫드에서는 흔하였으나, 사람과 관련이 있는 것으로 보이지 않는다.

엠파글리플로진은 암컷 마우스에 최고 용량인 1000 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 62배에 해당)까지 투여하였을 때 종양 발생을 증가시키지 않았다. 수컷 마우스에서는 1000 mg/kg/일 용량에서 신장 종양을 유도하였으나, 300 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 11배에 해당)에서는 그러하지 않았다. 이러한 종양의 발생기전은 사람에게 적용할 수 없는, 신장 병리학 및 대사 경로에 대한 수컷 마우스의 선천적인 소인에 의존적이다. 수컷 마우스의 신장 종양은 사람과 관련이 없는 것으로 간주된다.

치료 용량 이후 인체 노출보다 충분히 과도한 노출에서 엠파글리플로진은 수태능 및 초기배 발생에 유해한 영향을 보이지 않았다. 기관형성기간 중 엠파글리플로진을 투여하였을 때 기형이 발생하지 않았다. 다만 모체 독성 용량에서 엠파글리플로진은 랫드에서 사지뼈 휘어짐을 유발하였고 토끼에서 배태자 사망을 증가시켰다.

랫드에서의 출생 전‧후 독성 시험에서 엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 4배에 해당하는 모체 노출에서 새끼의 체중 감소가 관찰되었다. 이러한 영향은 엠파글리플로진의 최대 임상 노출과 동일한 전신 노출에서는 보이지 않았다. 이 결과의 사람에의 관련성은 불분명하다.

랫드에서의 발육기 독성시험(juvenile toxicity)에서 출생 후 21일부터 90일까지 엠파글리플로진100 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 용량인 25 mg의 약 11배에 해당)을 투여한 랫드에서 유해하지 않으면서 최소 내지 경증의 세뇨관 및 골반 확장이 관찰되었다. 이러한 영향은 13주 동안의 약물을 투여하지 않은 회복 기간 후에 사라졌다.

2) 임상시험 정보

① 제2형 당뇨병

단독요법

이 약 단독요법의 유효성과 안전성은 치료 경험이 없는 제2형 당뇨환자를 대상으로 한 이중눈가림, 24주 위약 및 활성 대조 시험에서 평가되었다. 제2형 당뇨환자에게 이 약(10mg 또는 25mg)을 1일 1회 투여 시 베이스라인 대비 HbA1c가 위약 대비 통계적으로 유의하게 감소하였다(표3). 체중 및 수축기 혈압에서 통계적으로 유의한 감소가 나타났으며, FPG에서 임상적으로 유의미한 감소가 확인되었다.

사전에 정의된 베이스라인 HbA1c 가 8.5% 이상, 10% 이하인 환자에 대한 하위분석에서 (N=201) 베이스라인 대비 HbA1c 감소는 이 약 10mg에서 –1.44%, 이 약 25mg에서 –1.43%, 위약에서 +0.01% 및 시타글립틴에서 –1.04%였다.

24주 임상시험에 확인된 HbA1c, 체중, 혈압(SBP) 감소는 연장시험에서 76주까지 지속되었다.

표3 약물치료경험이 없는 제2형 당뇨환자 대상 이 약의 단독요법을 위약 및 활성대조약과 비교한 24주 시험결과 (LOCF)1

유효성 평가변수 위약 이 약 10 mg 이 약 25 mg 시타글립틴 100 mg N 228 224 224 223 HbA1c (%) 베이스라인 (평균) 7.91 7.87 7.86 7.85 베이스라인 대비 차이2 0.08 -0.66 -0.78 -0.66 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.74* (-0.90,-0.57) -0.85* (-1.01,-0.69) -0.73 (-0.88,-0.59)3 N 208 204 202 200 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)4 12.0 35.3 43.6 37.5

1 마지막 관측값(혈당 관련 구제 전) 선행 대체(LOCF)

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 95% CI

4 통계적 유의성에 대한 평가 안 됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

*p-값<0.0001

병용요법

메트포르민 단독요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민 단독요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 이 약의 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 이중눈가림, 24주 위약대조 연구가 수행되었다. 이 약 (10mg 또는 25mg)을 1일 1회 투여 시 각각 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선이 나타났다(표4). 위약 대비 통계적으로 유의한 체중감소가 확인되었으며 FPG에서 임상적으로 유의미한 감소를 보였다.

24주 임상시험에 확인된 HbA1c 및 체중 감소는 76주까지 유지되었다.

표4 메트포르민으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자 대상 이 약의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험 결과(LOCF)1

유효성평가변수 메트포르민 위약 이 약 10 mg 이 약 25 mg N 207 217 213 HbA1c (%) 베이스라인(평균) 7.90 7.94 7.86 베이스라인 대비 차이2 -0.13 -0.70 -0.77 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.57* (-0.72, -0.42) -0.64* (-0.79, -0.48) N 184 199 191 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3 12.5 37.7 38.7

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안 됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

*p-값 <0.0001

메트포르민에 대한 이 약 25mg의 추가병용을 글리메피리드와 비교한 2년간의 자료

메트포르민 단독요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자들을 대상으로 이 약 25mg 추가병용의 유효성과 안전성을 글리메피리드(최대 4mg) 추가병용과 비교평가하기 위해 이중눈가림, 104주 활성대조 연구가 수행되었다. 이 약 25mg을 1일 1회 투여 시 HbA1c 감소 효과는 글리메피리드(최대 4mg) 비해 더 우월하였으며(표5) 임상적으로 의미있는 FPG 감소가 나타났다.

체중, 수축기 및 이완기 혈압에서 글리메피리드 대비 통계적으로 유의한 감소가 확인되었다.

표5 메트포르민으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자 대상 이 약 25mg 추가병용을 글리메피리드 추가병용과 비교한 104주 시험결과 (LOCF)1

유효성평가변수 메트포르민 이 약 25 mg 글리메피리드 (최대 4 mg) N 765 780 HbA1c (%) 베이스라인(평균) 7.92 7.92 베이스라인 대비 차이2 -0.66 -0.55 글리메피리드 대비 차이2(97.5% CI) -0.11* (-0.20, -0.01)

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

* 비열등성에 대한 p-값 <0.0001 및 우월성에 대한 p-값 = 0.0153

메트포르민과 이 약의 초기병용

이전 약물 치료 경험이 없는 제2형 당뇨환자를 대상으로 이 약과 메트포르민 초기병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중 눈가림, 요인설계(Factorial design) 24주 임상시험이 수행되었다. 엠파글리플로진과 메트포르민 초기병용(5/500mg, 5/1000mg, 12.5/500mg,12.5/1000mg, 1일 2회 투여)은 각각의 단독요법 대비 통계적으로 유의하게 HbA1c를 감소시켰으며, 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자에서 목표인 HbA1c 7% 미만 달성 비율은 각각의 단일제 단독요법에 비해 높았다(표6). FPG에서도 단독요법 대비 더 큰 감소를 보였다(탐색적으로 평가).

표6. 약물치료경험이 없는 환자 대상 엠파글리플로진과 메트포르민 초기병용 요법을 단독요법과 비교한 24주 시험 결과(OC)1

유효성 평가변수 엠파글리플로진 10 mga 엠파글리플로진 25 mga 엠파글리플로진 10 mg (qd) 단독투여 엠파글리플로진 25 mg (qd) 단독투여 메트포르민 1000 mg 단독투여a 메트포르민 2000 mg 단독투여a + 메트포르민 1000 mga +메트포르민 2000 mga +메트포르민 1000 mga +메트포르민 2000 mga N 161 167 165 169 169 164 168 164 HbA1c (%) 베이스라인 (평균) 8.68 8.65 8.84 8.66 8.62 8.86 8.69 8.55 베이스라인 대비 차이2 -1.98 -2.07 -1.93 -2.08 -1.35 -1.36 -1.18 -1.75 엠파글리플로진 10mg 또는 25mg 단독요법 대비 차이 (95% CI)2 -0.63.* (-0.86, -0.40)b -0.72* (-0.95, -0.49)b -0.57* (-0.81, -0.34)b -0.72* (-0.95, -0.48)b 메트포르민 단독요법 대비 차이 (95% CI)2 -0.79* (-1.03, -0.56)b -0.33* (-0.56, -0.09)b -0.75* (-0.98, -0.51)b -0.33* (-0.56, -0.10)b N 153 161 159 163 159 158 166 159 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3 63 70 57 68 43 32 38 58

a 하루 총 투여용량으로 1일 2회 동일용량으로 분할 투여함

b MMRM(Mixed Model Repeated Measures)을 사용한 전체 분석 집단(관찰된 증례). MMRM 모형에는 치료, 신장 기능, 지역, 방문, 치료 상호작용별 방문 및 베이스라인 HbA1c가 포함됨

1 분석은 관찰된 증례(observed case, OC) 접근법을 사용하여 전체 분석 대상군(full analysis set, FAS)에 대해 실시됨

2 베이스라인 수치에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

* p-값≤0.0062

메트포르민과 설포닐우레아 병용요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자들을 대상으로 이 약의 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중눈가림, 24주 위약대조 연구가 수행되었다. 이 약(10 mg 또는 25mg)을 1일 1회 투여 시 각각 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선이 나타났다(표7). 위약 대비 통계적으로 유의한 체중 감소가 확인되었으며, 임상적으로 유의미한 FPG 감소를 보였다.

24주 임상시험에 확인된 HbA1c 및 체중 감소는 연장시험에서 76주까지 지속되었다.

표7 메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자에서 이 약의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험결과(LOCF)1 (전체 분석 대상군)

유효성평가변수 메트포르민 + 설포닐우레아 위약 이 약 10 mg 이 약 25 mg N 225 225 216 HbA1c (%) 베이스라인(평균) 8.15 8.07 8.10 베이스라인 대비 차이2 -0.17 -0.82 -0.77 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.64* (-0.79, -0.49) -0.59* (-0.74, -0.44) N 216 209 202 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3 9.3 26.3 32.2

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 수치 및 층화에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

*p-값 <0.0001

메트포르민과 피오글리타존 병용요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민과 피오글리타존 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자들을 대상으로 이 약의 추가병용의 유효성과 안전성은 이중눈가림, 24주 위약대조 연구를 통해 평가되었다. 이 약(10mg 또는 25mg)을 1일 1회 투여하였을 때 각각 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선이 나타났다(표8). 위약 대비 통계적으로 유의한 체중 감소 및 FPG 감소가 확인되었다.

표8 메트포르민과 피오글리타존 병용요법으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자에서 엠파글리플로진의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험결과(LOCF)1 (전체 분석 대상군)

유효성평가변수 메트포르민 + 피오글리타존 (≧30mg) 위약 이 약 10 mg 이 약 25 mg N 124 125 127 HbA1c (%) 베이스라인(평균) 8.15 8.07 8.10 베이스라인 대비 차이2 -0.11 -0.55 -0.70 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.45* (-0.69, -0.21) -0.60* (-0.83, -0.36) N 118 116 123 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3 8.5 22.4 29.3

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

*p-값 <0.0001

메트포르민과 리나글립틴 병용요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민과 리나글립틴 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자들을 대상으로 이 약 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중눈가림, 24주 위약대조 연구가 수행되었다. 엠파글리플로진(10mg 또는 25mg)은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 감소를 보였으며 HbA1c 베이스라인이 7% 이상인 환자에 대해 목표인 HbA1c 7% 미만을 달성한 비율이 위약에 비해 더 높았다(표9). FPG 및 체중에 대해서도 통계적으로 유의한 감소가 나타났다.

베이스라인 HbA1c 8.5% 이상인 환자에 대한 사전에 정의된 하위그룹 분석에서 엠파글리플로진 10mg 또는 25mg 투여 시 위약 대비 베이스라인으로 보정된 HbA1c 감소는 –1.3%(위약 대비 p<0.0001)였다.

표9 메트포르민과 리나글립틴 병용으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨병환자에서 엠파글리플로진의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험결과

유효성평가변수 메트포르민 + 리나글립틴 5 mg 위약4 엠파글리플로진 10 mg5 엠파글리플로진 25 mg5 N 106 109 110 HbA1c (%)1 베이스라인(평균) 7.96 7.97 7.97 베이스라인 대비 차이2 0.14 -0.65 -0.56 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.79* (-1.02, -0.55) -0.70* (-0.93, -0.46) N 100 100 107 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3 17.0 37.0 32.7

1 FAS(OC)에 대한 MMRM 모형에는 베이스라인 HbA1c, 베이스라인 eGFR(MDRD, Modification model of Diet in Renal Disease), 지리학적 지역, 방문, 치료 및 치료 상호작용별 방문이 포함됨.

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안 됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

4 위약군에 무작위배정된 환자들은 메트포르민 배경요법 함께 위약/리나글립틴 5mg을 투여받았음

5. 엠파글리플로진 10mg 또는 25mg 시험군에 무작위배정된 환자들은 메트포르민 배경요법과 함께 고정용량복합제로서 엠파글리플로진/리나글립틴 10/5mg 또는 25/5mg을 투여받았음

* p-값<0.0001

인슐린(인슐린 단독 또는 메트포르민 병용 또는 메트포르민과 설포닐우레아 병용) 요법에 대한 이 약의 추가병용

다회 인슐린 투여(Multiple daily insulin, MDI) 요법(+/-메트포르민)에 대한 이 약(10mg 또는 25mg) 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중눈가림, 52주 위약대조 연구가 수행되었다. 초기 18주 및 마지막 12주 동안 인슐린 용량은 안정적으로 유지하였으나, 19주차에서 40주차 사이에 식전 혈당 수치 100 mg/dl(5.5 mmol/L) 미만 및 식후 혈당 수치 140mg/dl(7.8 mmol/L) 미만 수준을 달성하기 위해 인슐린 용량이 조정되었다.

이 약(10mg 또는 25mg)을 1일 1회 18주 투여하였을 때 HbA1c의 통계적으로 유의한 개선이 나타났다(표10). 각각의 배경요법(인슐린 단독 또는 인슐린과 메트포르민 병용)에 대한 하위분석 결과에서도 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 감소가 확인되었다.

52주차에 이 약(10mg 또는 25mg)은 위약 대비 통계적 유의한 HbA1c, 체중 및 1일 인슐린투여량 감소를 보였다.

표10 MDI 인슐린 요법(+/-메트포르민) 에 대해 이 약의 추가병용에 대한 위약대조 시험의 18주, 52주 시험결과(LOCF)1

유효성 평가변수 MDI 인슐린 +/- 메트포르민 위약 이 약 10 mg 이 약 25 mg N 188 186 189 18주차의 HbA1c(%)3 베이스라인(평균) 8.33 8.39 8.29 베이스라인 대비 변화2 -0.50 -0.94 -1.02 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.44* (-0.61, -0.27) -0.52* (-0.69, -0.35) N 115 119 118 52주차의 HbA1c (%)3,4 베이스라인(평균) 8.25 8.40 8.37 베이스라인 대비 변화2 -0.81 -1.18 -1.27 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.38** (-0.62, -0.13) -0.46* (-0.70, -0.22) N 113 118 118 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만을 달성한 환자 비율5 26.5 39.8 45.8

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 18주차: FAS; 52주차: PPS-완료자-52

4. 19 ~ 40주차: 기 정의된 포도당 목표 수치 (식전 수치 100 mg/dl(5.5 mmol/l) 미만과 식후 수치 140 mg/dl(7.8 mmol/l) 미만을 달성하기 위한 인슐린 용량 조절에 대한 목표지향 치료(treat-to-target) 요법

5 52주차 PPS-완료자-52; 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

* p-값 <0.0001

** p-값=0.0005

기저 인슐린 요법(+/- 메트포르민 +/- 설포닐우레아)에 대한 이 약(10 mg 또는 25 mg) 추가병용의 유효성과 안전성은 무작위배정, 이중 눈가림, 78주 위약-대조 연구에서 평가되었다. 초기 18주 동안 인슐린 용량은 안정적으로 유지되었으나, 이후 60주 동안 110 mg/dL 미만의 FPG를 유지하기 위해 조절되었다.

이 약(10 mg 및 25 mg)을 1일 1회 18주간 투여하였을 때 위약 대비 HbA1c 가 통계적으로 유의하게 감소하였으며(표11) 베이스라인 HbA1c 가 7% 이상인 환자에서 위약에 비해 높은 비율로 7% 미만의 HbA1c를 달성했다. 각각의 배경요법에 대한 하위분석 결과 인슐린과 메트포르민 및 인슐린과 메트포르민 및 설포닐우레아군에서 통계적으로 유의한 HbA1c 감소가 확인되었다.

78주차에 위약 대비 통계적 유의한 HbA1c 및 기저 인슐린 투여량 감소가 확인되었다.

표11 기저 인슐린요법(+/-메트포르민 +/- 설포닐우레아)에 대해 이 약의 추가병용을 위약과 비교한 위약 대조 시험에서의 18주 및 78주 결과

유효성 평가변수 기저 인슐린 (+/- 메트포르민 +/- 설포닐우레아) 위약 이 약 10 mg 이 약 25 mg N 125 132 117 18주차의 HbA1c(%) 베이스라인 평균 8.10 8.26 8.34 베이스라인 대비 변화1 -0.01 -0.57 -0.71 위약 대비 차이1 (97.5% CI) -0.56* (-0.78,-0.33) -0.70* (-0.93, -0.47) N 112 127 110 78주차의 HbA1c (%) 베이스라인 평균 8.09 8.27 8.29 베이스라인 대비 변화1 -0.02 -0.48 -0.64 위약 대비 차이1 (97.5% CI) -0.46* (-0.73, -0.19) -0.62* (-0.90, -0.34)

1 베이스라인 수치 및 층화에 대해 보정된 평균

*p-값 <0.0001

심혈관계 영향 (Cardiovascular outcome)

이중눈가림, 위약 대조 시험인 EMPA-REG OUTCOME 임상시험에서 확인된 죽상동맥경화성 심혈관계 질환이 있는 제 2형 당뇨 환자에서 표준 치료에 추가 투여한 이 약(10 mg 및 25 mg 용량을 통합)과 위약을 비교하였다. 총 7,020명의 환자(이 약 10 mg: 2,345명, 이 약 25 mg: 2,342명, 위약: 2,333명)가 투여 받았고 3.1년(중앙값) 동안 추적되었다. 평균 연령은 63세, 평균 HbA1c는 8.1%이었고, 71.5%가 남성이었다. 베이스라인에서 메트포르민 투여 환자는 전체 환자의 74%, 인슐린 투여 환자는 48%, 설포닐우레아 투여 환자는 43%이었다. 사구체 여과율(eGFR)이 60-90 ml/min/1.73 m2인 환자는 52.2%, 45-60 ml/min/1.73 m2 환자는 17.8%, 30-45 ml/min/1.73 m2 환자는 7.7%이었다.

베이스라인에서 관상동맥질환(76%), 뇌졸중(23%), 말초동맥질환(21%)이 확인되었고, 전체 환자의 18%에서 2개 이상의 죽상동맥경화성심혈관계 질환이 확인되었다. 베이스라인에서 시험대상자의 약 81%가 레닌-안지오텐신계 저해제, 65%가 베타-차단제, 43%가 이뇨제, 77%가 스타틴, 86%가 항혈소판제제(대부분 아스피린)을 복용하고 있었다.

12주 시점에서 베이스라인 대비 HbA1c의 보정된 평균(표준오차) 개선율(adjusted mean (SE) improvement)은 위약 0.11%(0.02), 이 약 10 mg 0.65%(0.02), 이 약 25 mg 0.71%(0.02)으로 관찰되었다. 초기 12주 이후 혈당 조절은 투여군에 관계없이 최적화되었고 그 결과, 94주 시점에서 HbA1c의 보정된 평균(표준오차) 개선율은 위약 0.08%(0.02), 이 약 10 mg 0.50%(0.02), 이 약 25 mg 0.55%(0.02)로 그 효과는 약화되었다.

EMPA-REG OUTCOME 임상시험의 일차 평가 변수는 주요 심혈관계 관련 사건(MACE)의 첫 발생까지의 시간이었다. MACE는 심혈관계 질환 사망, 비치비명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중으로 정의되었다. 통계 분석은 이 약 10mg과 25mg을 통합하는 것으로 사전에 계획되었다. 사전에 설정된 MACE의 위험비에 대한 비열등성 한계(1.3)에 대해서 비열등성을 검증하고, 비열등성이 입증되면 우월성을 검증하는데 콕스 비례 위험 모델이 사용되었다.

이 약은 위약과 비교했을 때 일차 복합 평가변수(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중)를 감소시키는 데에 우월하였다(그림 1). 치료 효과는 심혈관계 질환 사망의 유의한 감소에서 기인한 것으로(그림 2), 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중에는 유의한 변화가 없었다.

그림 1. MACE의 추정된 누적 발생률

그림 2. 심혈관계 질환 사망의 추정된 누적 발생률

표 12 일차 복합 평가 변수, 각 구성요소에 대한 치료 효과a

위약 이 약b 위험비 vs 위약 (95% CI) 시험대상자 수 2333 4687 MACE(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중) 사건 N (%) 282 (12.1) 490 (10.5) 0.86 (0.74, 0.99)* 심혈관계 질환 사망 N (%) 137 (5.9) 172 (3.7) 0.62 (0.49, 0.77) 비치명적 심근경색 N (%) 121 (5.2) 213 (4.5) 0.87 (0.70, 1.09) 비치명적 뇌졸중 N (%) 60 (2.6) 150 (3.2) 1.24 (0.92, 1.67) 모든 원인 사망률 N (%) 194 (8.3) 269 (5.7) 0.68 (0.57, 0.82) 비-심혈관계 사망률 N (%) 57 (2.4) 97 (2.1) 0.84 (0.60, 1.16)

a 치료군(Treated set, TS), 즉 시험약을 1회 이상 투여 받은 환자

b 이 약 10 mg과 25 mg 통합

* MACE의 위험비에 대한 비열등성 한계는 1.3으로 설정되었고, 비열등성 입증 후 우월성을 검증하는데 Cox 비례 위험 모델이 사용되었다. 본 시험 결과가 중간 분석에 포함되었기 때문에, 유의성(significance)을 위한 p값(0.0498 미만)에 해당되는 95.02% 양측 신뢰구간이 적용되었다.

심부전으로 인한 입원 (Heart failure requiring hospitalization)

심부전으로 인한 입원에 관한 평가변수는 탐색적 목적으로 평가되었다.

EMPA-REG OUTCOME 시험에서 엠파글리플로진은 위약과 비교하였을 때 심부전으로 인한 입원의 위험을 감소시켰다 (엠파글리플로진 2.7 %; 위약 4.1 %; 위험비(HR) 0.65, 95 % CI 0.50, 0.85).

신장병증 (Nephropathy)

신장병증에 관한 평가변수들은 탐색적 목적으로 평가되었다.

EMPA-REG OUTCOME 시험에서, 복합평가변수인 신규 또는 악화된 신장병증 (현성알부민뇨 발생, 혈청 크레아티닌의 2배 증가, 신장 치환 요법 (혈액투석) 시작 및 신장병으로 인한 사망으로 정의됨)의 첫 발생까지의 시간에 대한 위험비(HR)는 0.61(95% CI 0.53, 0.70)이었다. (엠파글리플로진 12.7%, 위약 18.8%).

또한 현성알부민뇨가 있는 환자에서 지속적인 정상알부민뇨 또는 미세알부민뇨로의 전환은 위약대비 엠파글리플로진에서 더 높게 나타났다. (엠파글리플로진 49.7%, 위약 28.8%, 위험비(HR) 1.82, 95 % CI 1.40, 2.37).

② 만성 심부전

심부전의 표준 치료에 대해 추가된 엠파글리플로진 10 mg 1일 1회 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 심박출률이 감소된(LVEF ≤ 40 %) 만성 심부전 환자(New York Heart Association [NYHA] II-IV) 3730명을 대상으로 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약-대조 임상 시험(EMPEROR-reduced)이 수행되었다. 일차 평가변수는 심혈관계 질환 (CV) 사망 또는 심부전으로 인한 입원 (HHF) 중 판정된 최초 사건이 발생하기까지의 시간이었다. 판정된 HHF (최초 및 재입원)의 발생이 확증적 검정에 포함되었다. 베이스라인에서의 심부전 치료요법에는 ACE 억제제/안지오텐신 수용체 차단제/안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제 (88.3%), 베타차단제 (94.7%), 무기질코르티코이드 수용체 길항제 (71.3%) 및 이뇨제 (95.0%)가 포함되었다.

총 1863명의 환자가 이 약 10 mg군에 무작위배정되었고 (위약: 1867명) 15.7개월 (중앙값) 동안 추적관찰되었다. 시험 집단은 평균 연령 66.8세 (범위: 25-94세), 남성 76.1% 및 여성 23.9%, 75세 이상이 26.8%로 구성되었다. 시험 집단의 70.5%가 백인, 18.0%가 아시아인, 그리고 6.9%가 흑인/아프리카계 미국인이었다. 무작위배정 시, 환자 중 75.1%가 NYHA II 등급이었고, 24.4%가 III 등급, 0.5%가 IV 등급이었다. 평균 LVEF는 27.5%였다. 베이스라인에서, 평균 eGFR은 62.0 ml/min/ 1.73 m2이었고, 소변 알부민-크레아티닌 비(UACR) 중앙값은 22 mg/g이었다. 약 절반(51.7%)의 환자들이 eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2이었고, 24.1%가 45 ∼ <60 ml/min/1.73 m2, 18.6%가 30 ∼ <45 ml/min/1.73 m2, 그리고 5.3%가 20 ∼ <30 ml/min/ 1.73 m2이었다.

이 약 10mg은 일차 복합 평가변수인 심혈관계 질환 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키는 데 있어 위약에 비해 우월했다. 추가적으로, 엠파글리플로진은 HHF (최초 및 재입원) 발생 위험을 유의하게 감소시켰다 (표 13 참조).

표13 사전에 명시된 확증적 검정에 포함된 일차 복합 평가변수, 해당 구성 요소 및 주요 이차 변수에 대한 치료 효과

위약 엠파글리플로진 10 mg 위험비 vs 위약 (95% CI) p-value N 1867 1863 CV 사망 또는 HHF 최초 발생 시점까지의 시간, N (%) 462 (24.7) 361 (19.4) 0.75 (0.65, 0.86) <0.0001 CV 사망, N (%) 202 (10.8) 187 (10.0) 0.92 (0.75, 1.12) HHF(최초 발생), N (%) 342 (18.3) 246 (13.2) 0.69 (0.59, 0.81) HHF (최초 및 재입원), 사례 수 553 388 0.70 (0.58, 0.85) 0.0003 CV = 심혈관 (cardiovascular), HHF = 심부전으로 인한 입원 (hospitalization for heart failure)

그림 3 CV 사망 또는 HHF가 최초로 발생한 시점까지의 시간

그림 4 HHF(최초 및 재입원)가 발생한 시점까지의 시간

일차 복합 평가변수에 대한 결과는 제2형 당뇨병이 있거나 제2형 당뇨병이 없는 심부전 환자를 포함한 사전에 명시된 하위군들에 걸쳐 전반적으로 일관되게 나타났다 (그림 5 참조).

그림 5 일차 복합 평가변수(CV 사망 또는 HHF가 최초로 발생한 시점까지의 시간)에 대한 하위군 분석

LVEF >30%: NTproBNP 중앙값을 초과하는 경우와 미만인 경우 모두 포함. 시험 참여에 적합하려면, LVEF >30%인 환자들은 지난 12개월 이내에 HHF 병력이 추가적으로 있었던 경우가 아닌 한, LVEF ≤30%인 환자들보다 더 높은 NTproBNP 기준을 충족해야 했다.

1) 비임상 안전성 자료

비임상 자료는 안전성 약리, 유전독성, 수태능 및 초기배 발생의 전통적인 시험을 바탕으로 사람에 특별한 위험이 없음을 보여준다.

설치류 및 개에서의 장기 독성 시험에서 엠파글리플로진 임상 용량의 10배 이상의 노출에서 독성 징후가 관찰되었다. 대부분의 독성은 체중 및 체지방 감소, 사료섭취량 증가, 설사, 탈수, 혈청 포도당 감소 및 단백질 대사 및 포도당신합성의 증가를 반영하는 기타 혈청 파라미터의 증가, 다뇨와 포도당뇨와 같은 소변 변화, 및 신장 및 일부 연부 및 혈관 조직에서의 무기질화와 같은 현미경학적 변화를 포함하는 뇨중 포도당 손실 및 전해질 불균형과 관련있는 이차 약리와 일치하였다. 일부 종에서 관찰된, 과도한 약리작용이 신장에 미치는 영향에 대한 현미경학적 증거는 엠파글리플로진 25 mg의 임상 노출의 약 4배 용량에서의 세뇨관 확장, 세뇨관 및 골반의 무기질화를 포함하였다.

엠파글리플로진은 유전 독성이 없다.

엠파글리플로진은 2년간의 발암성 시험에서 암컷 랫드에 최고 용량인 700 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 전신노출의 약 72배에 해당)까지 투여하였을 때 종양 발생을 증가시키지 않았다. 수컷 랫드에서 최고 용량에서 치료-관련된 장간막 림프절의 양성 혈관 증식 병변이 관찰되었으나, 300 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 26배에 해당)에서는 관찰되지 않았다. 고환 간질세포 종양은 랫드에서 300 mg/kg/일 이상 용량에서 높은 비율로 관찰되었으나, 100 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 전신노출의 약 18배에 해당)에서는 그러하지 않았다. 두 종양 모두 랫드에서는 흔하였으나, 사람과 관련이 있는 것으로 보이지 않는다.

엠파글리플로진은 암컷 마우스에 최고 용량인 1000 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 62배에 해당)까지 투여하였을 때 종양 발생을 증가시키지 않았다. 수컷 마우스에서는 1000 mg/kg/일 용량에서 신장 종양을 유도하였으나, 300 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 11배에 해당)에서는 그러하지 않았다. 이러한 종양의 발생기전은 사람에게 적용할 수 없는, 신장 병리학 및 대사 경로에 대한 수컷 마우스의 선천적인 소인에 의존적이다. 수컷 마우스의 신장 종양은 사람과 관련이 없는 것으로 간주된다.

치료 용량 이후 인체 노출보다 충분히 과도한 노출에서 엠파글리플로진은 수태능 및 초기배 발생에 유해한 영향을 보이지 않았다. 기관형성기간 중 엠파글리플로진을 투여하였을 때 기형이 발생하지 않았다. 다만 모체 독성 용량에서 엠파글리플로진은 랫드에서 사지뼈 휘어짐을 유발하였고 토끼에서 배태자 사망을 증가시켰다.

랫드에서의 출생 전‧후 독성 시험에서 엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 4배에 해당하는 모체 노출에서 새끼의 체중 감소가 관찰되었다. 이러한 영향은 엠파글리플로진의 최대 임상 노출과 동일한 전신 노출에서는 보이지 않았다. 이 결과의 사람에의 관련성은 불분명하다.

랫드에서의 발육기 독성시험(juvenile toxicity)에서 출생 후 21일부터 90일까지 엠파글리플로진100 mg/kg/일 용량(엠파글리플로진 최대 임상 용량인 25 mg의 약 11배에 해당)을 투여한 랫드에서 유해하지 않으면서 최소 내지 경증의 세뇨관 및 골반 확장이 관찰되었다. 이러한 영향은 13주 동안의 약물을 투여하지 않은 회복 기간 후에 사라졌다.

2) 임상시험 정보

① 제2형 당뇨병

단독요법

이 약 단독요법의 유효성과 안전성은 치료 경험이 없는 제2형 당뇨환자를 대상으로 한 이중눈가림, 24주 위약 및 활성 대조 시험에서 평가되었다. 제2형 당뇨환자에게 이 약(10mg 또는 25mg)을 1일 1회 투여 시 베이스라인 대비 HbA1c가 위약 대비 통계적으로 유의하게 감소하였다(표3). 체중 및 수축기 혈압에서 통계적으로 유의한 감소가 나타났으며, FPG에서 임상적으로 유의미한 감소가 확인되었다.

사전에 정의된 베이스라인 HbA1c 가 8.5% 이상, 10% 이하인 환자에 대한 하위분석에서 (N=201) 베이스라인 대비 HbA1c 감소는 이 약 10mg에서 –1.44%, 이 약 25mg에서 –1.43%, 위약에서 +0.01% 및 시타글립틴에서 –1.04%였다.

24주 임상시험에 확인된 HbA1c, 체중, 혈압(SBP) 감소는 연장시험에서 76주까지 지속되었다.

표3 약물치료경험이 없는 제2형 당뇨환자 대상 이 약의 단독요법을 위약 및 활성대조약과 비교한 24주 시험결과 (LOCF)1

유효성 평가변수 위약 이 약 10 mg 이 약 25 mg 시타글립틴 100 mg N 228 224 224 223 HbA1c (%) 베이스라인 (평균) 7.91 7.87 7.86 7.85 베이스라인 대비 차이2 0.08 -0.66 -0.78 -0.66 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.74* (-0.90,-0.57) -0.85* (-1.01,-0.69) -0.73 (-0.88,-0.59)3 N 208 204 202 200 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)4 12.0 35.3 43.6 37.5

1 마지막 관측값(혈당 관련 구제 전) 선행 대체(LOCF)

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 95% CI

4 통계적 유의성에 대한 평가 안 됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

*p-값<0.0001

병용요법

메트포르민 단독요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민 단독요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 이 약의 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 이중눈가림, 24주 위약대조 연구가 수행되었다. 이 약 (10mg 또는 25mg)을 1일 1회 투여 시 각각 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선이 나타났다(표4). 위약 대비 통계적으로 유의한 체중감소가 확인되었으며 FPG에서 임상적으로 유의미한 감소를 보였다.

24주 임상시험에 확인된 HbA1c 및 체중 감소는 76주까지 유지되었다.

표4 메트포르민으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자 대상 이 약의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험 결과(LOCF)1

유효성평가변수 메트포르민 위약 이 약 10 mg 이 약 25 mg N 207 217 213 HbA1c (%) 베이스라인(평균) 7.90 7.94 7.86 베이스라인 대비 차이2 -0.13 -0.70 -0.77 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.57* (-0.72, -0.42) -0.64* (-0.79, -0.48) N 184 199 191 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3 12.5 37.7 38.7

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안 됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

*p-값 <0.0001

메트포르민에 대한 이 약 25mg의 추가병용을 글리메피리드와 비교한 2년간의 자료

메트포르민 단독요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자들을 대상으로 이 약 25mg 추가병용의 유효성과 안전성을 글리메피리드(최대 4mg) 추가병용과 비교평가하기 위해 이중눈가림, 104주 활성대조 연구가 수행되었다. 이 약 25mg을 1일 1회 투여 시 HbA1c 감소 효과는 글리메피리드(최대 4mg) 비해 더 우월하였으며(표5) 임상적으로 의미있는 FPG 감소가 나타났다.

체중, 수축기 및 이완기 혈압에서 글리메피리드 대비 통계적으로 유의한 감소가 확인되었다.

표5 메트포르민으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자 대상 이 약 25mg 추가병용을 글리메피리드 추가병용과 비교한 104주 시험결과 (LOCF)1

유효성평가변수 메트포르민 이 약 25 mg 글리메피리드 (최대 4 mg) N 765 780 HbA1c (%) 베이스라인(평균) 7.92 7.92 베이스라인 대비 차이2 -0.66 -0.55 글리메피리드 대비 차이2(97.5% CI) -0.11* (-0.20, -0.01)

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

* 비열등성에 대한 p-값 <0.0001 및 우월성에 대한 p-값 = 0.0153

메트포르민과 이 약의 초기병용

이전 약물 치료 경험이 없는 제2형 당뇨환자를 대상으로 이 약과 메트포르민 초기병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중 눈가림, 요인설계(Factorial design) 24주 임상시험이 수행되었다. 엠파글리플로진과 메트포르민 초기병용(5/500mg, 5/1000mg, 12.5/500mg,12.5/1000mg, 1일 2회 투여)은 각각의 단독요법 대비 통계적으로 유의하게 HbA1c를 감소시켰으며, 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자에서 목표인 HbA1c 7% 미만 달성 비율은 각각의 단일제 단독요법에 비해 높았다(표6). FPG에서도 단독요법 대비 더 큰 감소를 보였다(탐색적으로 평가).

표6. 약물치료경험이 없는 환자 대상 엠파글리플로진과 메트포르민 초기병용 요법을 단독요법과 비교한 24주 시험 결과(OC)1

유효성 평가변수 엠파글리플로진 10 mga 엠파글리플로진 25 mga 엠파글리플로진 10 mg (qd) 단독투여 엠파글리플로진 25 mg (qd) 단독투여 메트포르민 1000 mg 단독투여a 메트포르민 2000 mg 단독투여a + 메트포르민 1000 mga +메트포르민 2000 mga +메트포르민 1000 mga +메트포르민 2000 mga N 161 167 165 169 169 164 168 164 HbA1c (%) 베이스라인 (평균) 8.68 8.65 8.84 8.66 8.62 8.86 8.69 8.55 베이스라인 대비 차이2 -1.98 -2.07 -1.93 -2.08 -1.35 -1.36 -1.18 -1.75 엠파글리플로진 10mg 또는 25mg 단독요법 대비 차이 (95% CI)2 -0.63.* (-0.86, -0.40)b -0.72* (-0.95, -0.49)b -0.57* (-0.81, -0.34)b -0.72* (-0.95, -0.48)b 메트포르민 단독요법 대비 차이 (95% CI)2 -0.79* (-1.03, -0.56)b -0.33* (-0.56, -0.09)b -0.75* (-0.98, -0.51)b -0.33* (-0.56, -0.10)b N 153 161 159 163 159 158 166 159 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3 63 70 57 68 43 32 38 58

a 하루 총 투여용량으로 1일 2회 동일용량으로 분할 투여함

b MMRM(Mixed Model Repeated Measures)을 사용한 전체 분석 집단(관찰된 증례). MMRM 모형에는 치료, 신장 기능, 지역, 방문, 치료 상호작용별 방문 및 베이스라인 HbA1c가 포함됨

1 분석은 관찰된 증례(observed case, OC) 접근법을 사용하여 전체 분석 대상군(full analysis set, FAS)에 대해 실시됨

2 베이스라인 수치에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

* p-값≤0.0062

메트포르민과 설포닐우레아 병용요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자들을 대상으로 이 약의 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중눈가림, 24주 위약대조 연구가 수행되었다. 이 약(10 mg 또는 25mg)을 1일 1회 투여 시 각각 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선이 나타났다(표7). 위약 대비 통계적으로 유의한 체중 감소가 확인되었으며, 임상적으로 유의미한 FPG 감소를 보였다.

24주 임상시험에 확인된 HbA1c 및 체중 감소는 연장시험에서 76주까지 지속되었다.

표7 메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자에서 이 약의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험결과(LOCF)1 (전체 분석 대상군)

유효성평가변수 메트포르민 + 설포닐우레아 위약 이 약 10 mg 이 약 25 mg N 225 225 216 HbA1c (%) 베이스라인(평균) 8.15 8.07 8.10 베이스라인 대비 차이2 -0.17 -0.82 -0.77 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.64* (-0.79, -0.49) -0.59* (-0.74, -0.44) N 216 209 202 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3 9.3 26.3 32.2

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 수치 및 층화에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

*p-값 <0.0001

메트포르민과 피오글리타존 병용요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민과 피오글리타존 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자들을 대상으로 이 약의 추가병용의 유효성과 안전성은 이중눈가림, 24주 위약대조 연구를 통해 평가되었다. 이 약(10mg 또는 25mg)을 1일 1회 투여하였을 때 각각 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선이 나타났다(표8). 위약 대비 통계적으로 유의한 체중 감소 및 FPG 감소가 확인되었다.

표8 메트포르민과 피오글리타존 병용요법으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자에서 엠파글리플로진의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험결과(LOCF)1 (전체 분석 대상군)

유효성평가변수 메트포르민 + 피오글리타존 (≧30mg) 위약 이 약 10 mg 이 약 25 mg N 124 125 127 HbA1c (%) 베이스라인(평균) 8.15 8.07 8.10 베이스라인 대비 차이2 -0.11 -0.55 -0.70 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.45* (-0.69, -0.21) -0.60* (-0.83, -0.36) N 118 116 123 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3 8.5 22.4 29.3

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

*p-값 <0.0001

메트포르민과 리나글립틴 병용요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민과 리나글립틴 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자들을 대상으로 이 약 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중눈가림, 24주 위약대조 연구가 수행되었다. 엠파글리플로진(10mg 또는 25mg)은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 감소를 보였으며 HbA1c 베이스라인이 7% 이상인 환자에 대해 목표인 HbA1c 7% 미만을 달성한 비율이 위약에 비해 더 높았다(표9). FPG 및 체중에 대해서도 통계적으로 유의한 감소가 나타났다.

베이스라인 HbA1c 8.5% 이상인 환자에 대한 사전에 정의된 하위그룹 분석에서 엠파글리플로진 10mg 또는 25mg 투여 시 위약 대비 베이스라인으로 보정된 HbA1c 감소는 –1.3%(위약 대비 p<0.0001)였다.

표9 메트포르민과 리나글립틴 병용으로 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨병환자에서 엠파글리플로진의 추가병용을 위약과 비교한 24주 시험결과

유효성평가변수 메트포르민 + 리나글립틴 5 mg 위약4 엠파글리플로진 10 mg5 엠파글리플로진 25 mg5 N 106 109 110 HbA1c (%)1 베이스라인(평균) 7.96 7.97 7.97 베이스라인 대비 차이2 0.14 -0.65 -0.56 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.79* (-1.02, -0.55) -0.70* (-0.93, -0.46) N 100 100 107 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만 달성 비율 (%)3 17.0 37.0 32.7

1 FAS(OC)에 대한 MMRM 모형에는 베이스라인 HbA1c, 베이스라인 eGFR(MDRD, Modification model of Diet in Renal Disease), 지리학적 지역, 방문, 치료 및 치료 상호작용별 방문이 포함됨.

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 통계적 유의성에 대한 평가 안 됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

4 위약군에 무작위배정된 환자들은 메트포르민 배경요법 함께 위약/리나글립틴 5mg을 투여받았음

5. 엠파글리플로진 10mg 또는 25mg 시험군에 무작위배정된 환자들은 메트포르민 배경요법과 함께 고정용량복합제로서 엠파글리플로진/리나글립틴 10/5mg 또는 25/5mg을 투여받았음

* p-값<0.0001

인슐린(인슐린 단독 또는 메트포르민 병용 또는 메트포르민과 설포닐우레아 병용) 요법에 대한 이 약의 추가병용

다회 인슐린 투여(Multiple daily insulin, MDI) 요법(+/-메트포르민)에 대한 이 약(10mg 또는 25mg) 추가병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 이중눈가림, 52주 위약대조 연구가 수행되었다. 초기 18주 및 마지막 12주 동안 인슐린 용량은 안정적으로 유지하였으나, 19주차에서 40주차 사이에 식전 혈당 수치 100 mg/dl(5.5 mmol/L) 미만 및 식후 혈당 수치 140mg/dl(7.8 mmol/L) 미만 수준을 달성하기 위해 인슐린 용량이 조정되었다.

이 약(10mg 또는 25mg)을 1일 1회 18주 투여하였을 때 HbA1c의 통계적으로 유의한 개선이 나타났다(표10). 각각의 배경요법(인슐린 단독 또는 인슐린과 메트포르민 병용)에 대한 하위분석 결과에서도 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 감소가 확인되었다.

52주차에 이 약(10mg 또는 25mg)은 위약 대비 통계적 유의한 HbA1c, 체중 및 1일 인슐린투여량 감소를 보였다.

표10 MDI 인슐린 요법(+/-메트포르민) 에 대해 이 약의 추가병용에 대한 위약대조 시험의 18주, 52주 시험결과(LOCF)1

유효성 평가변수 MDI 인슐린 +/- 메트포르민 위약 이 약 10 mg 이 약 25 mg N 188 186 189 18주차의 HbA1c(%)3 베이스라인(평균) 8.33 8.39 8.29 베이스라인 대비 변화2 -0.50 -0.94 -1.02 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.44* (-0.61, -0.27) -0.52* (-0.69, -0.35) N 115 119 118 52주차의 HbA1c (%)3,4 베이스라인(평균) 8.25 8.40 8.37 베이스라인 대비 변화2 -0.81 -1.18 -1.27 위약 대비 차이2 (97.5% CI) -0.38** (-0.62, -0.13) -0.46* (-0.70, -0.22) N 113 118 118 베이스라인 HbA1c 7% 이상 환자 대상 HbA1c 7% 미만을 달성한 환자 비율5 26.5 39.8 45.8

1 LOCF; Last observation carried forward, 혈당 구제치료 전 자료

2 베이스라인 및 층화에 대해 보정된 평균

3 18주차: FAS; 52주차: PPS-완료자-52

4. 19 ~ 40주차: 기 정의된 포도당 목표 수치 (식전 수치 100 mg/dl(5.5 mmol/l) 미만과 식후 수치 140 mg/dl(7.8 mmol/l) 미만을 달성하기 위한 인슐린 용량 조절에 대한 목표지향 치료(treat-to-target) 요법

5 52주차 PPS-완료자-52; 통계적 유의성에 대한 평가 안됨; 이차 평가변수에 대한 순차 검정 절차의 부분이 아님

* p-값 <0.0001

** p-값=0.0005

기저 인슐린 요법(+/- 메트포르민 +/- 설포닐우레아)에 대한 이 약(10 mg 또는 25 mg) 추가병용의 유효성과 안전성은 무작위배정, 이중 눈가림, 78주 위약-대조 연구에서 평가되었다. 초기 18주 동안 인슐린 용량은 안정적으로 유지되었으나, 이후 60주 동안 110 mg/dL 미만의 FPG를 유지하기 위해 조절되었다.

이 약(10 mg 및 25 mg)을 1일 1회 18주간 투여하였을 때 위약 대비 HbA1c 가 통계적으로 유의하게 감소하였으며(표11) 베이스라인 HbA1c 가 7% 이상인 환자에서 위약에 비해 높은 비율로 7% 미만의 HbA1c를 달성했다. 각각의 배경요법에 대한 하위분석 결과 인슐린과 메트포르민 및 인슐린과 메트포르민 및 설포닐우레아군에서 통계적으로 유의한 HbA1c 감소가 확인되었다.

78주차에 위약 대비 통계적 유의한 HbA1c 및 기저 인슐린 투여량 감소가 확인되었다.

표11 기저 인슐린요법(+/-메트포르민 +/- 설포닐우레아)에 대해 이 약의 추가병용을 위약과 비교한 위약 대조 시험에서의 18주 및 78주 결과

유효성 평가변수 기저 인슐린 (+/- 메트포르민 +/- 설포닐우레아) 위약 이 약 10 mg 이 약 25 mg N 125 132 117 18주차의 HbA1c(%) 베이스라인 평균 8.10 8.26 8.34 베이스라인 대비 변화1 -0.01 -0.57 -0.71 위약 대비 차이1 (97.5% CI) -0.56* (-0.78,-0.33) -0.70* (-0.93, -0.47) N 112 127 110 78주차의 HbA1c (%) 베이스라인 평균 8.09 8.27 8.29 베이스라인 대비 변화1 -0.02 -0.48 -0.64 위약 대비 차이1 (97.5% CI) -0.46* (-0.73, -0.19) -0.62* (-0.90, -0.34)

1 베이스라인 수치 및 층화에 대해 보정된 평균

*p-값 <0.0001

심혈관계 영향 (Cardiovascular outcome)

이중눈가림, 위약 대조 시험인 EMPA-REG OUTCOME 임상시험에서 확인된 죽상동맥경화성 심혈관계 질환이 있는 제 2형 당뇨 환자에서 표준 치료에 추가 투여한 이 약(10 mg 및 25 mg 용량을 통합)과 위약을 비교하였다. 총 7,020명의 환자(이 약 10 mg: 2,345명, 이 약 25 mg: 2,342명, 위약: 2,333명)가 투여 받았고 3.1년(중앙값) 동안 추적되었다. 평균 연령은 63세, 평균 HbA1c는 8.1%이었고, 71.5%가 남성이었다. 베이스라인에서 메트포르민 투여 환자는 전체 환자의 74%, 인슐린 투여 환자는 48%, 설포닐우레아 투여 환자는 43%이었다. 사구체 여과율(eGFR)이 60-90 ml/min/1.73 m2인 환자는 52.2%, 45-60 ml/min/1.73 m2 환자는 17.8%, 30-45 ml/min/1.73 m2 환자는 7.7%이었다.

베이스라인에서 관상동맥질환(76%), 뇌졸중(23%), 말초동맥질환(21%)이 확인되었고, 전체 환자의 18%에서 2개 이상의 죽상동맥경화성심혈관계 질환이 확인되었다. 베이스라인에서 시험대상자의 약 81%가 레닌-안지오텐신계 저해제, 65%가 베타-차단제, 43%가 이뇨제, 77%가 스타틴, 86%가 항혈소판제제(대부분 아스피린)을 복용하고 있었다.

12주 시점에서 베이스라인 대비 HbA1c의 보정된 평균(표준오차) 개선율(adjusted mean (SE) improvement)은 위약 0.11%(0.02), 이 약 10 mg 0.65%(0.02), 이 약 25 mg 0.71%(0.02)으로 관찰되었다. 초기 12주 이후 혈당 조절은 투여군에 관계없이 최적화되었고 그 결과, 94주 시점에서 HbA1c의 보정된 평균(표준오차) 개선율은 위약 0.08%(0.02), 이 약 10 mg 0.50%(0.02), 이 약 25 mg 0.55%(0.02)로 그 효과는 약화되었다.

EMPA-REG OUTCOME 임상시험의 일차 평가 변수는 주요 심혈관계 관련 사건(MACE)의 첫 발생까지의 시간이었다. MACE는 심혈관계 질환 사망, 비치비명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중으로 정의되었다. 통계 분석은 이 약 10mg과 25mg을 통합하는 것으로 사전에 계획되었다. 사전에 설정된 MACE의 위험비에 대한 비열등성 한계(1.3)에 대해서 비열등성을 검증하고, 비열등성이 입증되면 우월성을 검증하는데 콕스 비례 위험 모델이 사용되었다.

이 약은 위약과 비교했을 때 일차 복합 평가변수(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중)를 감소시키는 데에 우월하였다(그림 1). 치료 효과는 심혈관계 질환 사망의 유의한 감소에서 기인한 것으로(그림 2), 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중에는 유의한 변화가 없었다.

그림 1. MACE의 추정된 누적 발생률

그림 2. 심혈관계 질환 사망의 추정된 누적 발생률

표 12 일차 복합 평가 변수, 각 구성요소에 대한 치료 효과a

위약 이 약b 위험비 vs 위약 (95% CI) 시험대상자 수 2333 4687 MACE(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중) 사건 N (%) 282 (12.1) 490 (10.5) 0.86 (0.74, 0.99)* 심혈관계 질환 사망 N (%) 137 (5.9) 172 (3.7) 0.62 (0.49, 0.77) 비치명적 심근경색 N (%) 121 (5.2) 213 (4.5) 0.87 (0.70, 1.09) 비치명적 뇌졸중 N (%) 60 (2.6) 150 (3.2) 1.24 (0.92, 1.67) 모든 원인 사망률 N (%) 194 (8.3) 269 (5.7) 0.68 (0.57, 0.82) 비-심혈관계 사망률 N (%) 57 (2.4) 97 (2.1) 0.84 (0.60, 1.16)

a 치료군(Treated set, TS), 즉 시험약을 1회 이상 투여 받은 환자

b 이 약 10 mg과 25 mg 통합

* MACE의 위험비에 대한 비열등성 한계는 1.3으로 설정되었고, 비열등성 입증 후 우월성을 검증하는데 Cox 비례 위험 모델이 사용되었다. 본 시험 결과가 중간 분석에 포함되었기 때문에, 유의성(significance)을 위한 p값(0.0498 미만)에 해당되는 95.02% 양측 신뢰구간이 적용되었다.

심부전으로 인한 입원 (Heart failure requiring hospitalization)

심부전으로 인한 입원에 관한 평가변수는 탐색적 목적으로 평가되었다.

EMPA-REG OUTCOME 시험에서 엠파글리플로진은 위약과 비교하였을 때 심부전으로 인한 입원의 위험을 감소시켰다 (엠파글리플로진 2.7 %; 위약 4.1 %; 위험비(HR) 0.65, 95 % CI 0.50, 0.85).

신장병증 (Nephropathy)

신장병증에 관한 평가변수들은 탐색적 목적으로 평가되었다.

EMPA-REG OUTCOME 시험에서, 복합평가변수인 신규 또는 악화된 신장병증 (현성알부민뇨 발생, 혈청 크레아티닌의 2배 증가, 신장 치환 요법 (혈액투석) 시작 및 신장병으로 인한 사망으로 정의됨)의 첫 발생까지의 시간에 대한 위험비(HR)는 0.61(95% CI 0.53, 0.70)이었다. (엠파글리플로진 12.7%, 위약 18.8%).

또한 현성알부민뇨가 있는 환자에서 지속적인 정상알부민뇨 또는 미세알부민뇨로의 전환은 위약대비 엠파글리플로진에서 더 높게 나타났다. (엠파글리플로진 49.7%, 위약 28.8%, 위험비(HR) 1.82, 95 % CI 1.40, 2.37).

② 만성 심부전

심부전의 표준 치료에 대해 추가된 엠파글리플로진 10 mg 1일 1회 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 심박출률이 감소된(LVEF ≤ 40 %) 만성 심부전 환자(New York Heart Association [NYHA] II-IV) 3730명을 대상으로 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약-대조 임상 시험(EMPEROR-reduced)이 수행되었다. 일차 평가변수는 심혈관계 질환 (CV) 사망 또는 심부전으로 인한 입원 (HHF) 중 판정된 최초 사건이 발생하기까지의 시간이었다. 판정된 HHF (최초 및 재입원)의 발생이 확증적 검정에 포함되었다. 베이스라인에서의 심부전 치료요법에는 ACE 억제제/안지오텐신 수용체 차단제/안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제 (88.3%), 베타차단제 (94.7%), 무기질코르티코이드 수용체 길항제 (71.3%) 및 이뇨제 (95.0%)가 포함되었다.

총 1863명의 환자가 이 약 10 mg군에 무작위배정되었고 (위약: 1867명) 15.7개월 (중앙값) 동안 추적관찰되었다. 시험 집단은 평균 연령 66.8세 (범위: 25-94세), 남성 76.1% 및 여성 23.9%, 75세 이상이 26.8%로 구성되었다. 시험 집단의 70.5%가 백인, 18.0%가 아시아인, 그리고 6.9%가 흑인/아프리카계 미국인이었다. 무작위배정 시, 환자 중 75.1%가 NYHA II 등급이었고, 24.4%가 III 등급, 0.5%가 IV 등급이었다. 평균 LVEF는 27.5%였다. 베이스라인에서, 평균 eGFR은 62.0 ml/min/ 1.73 m2이었고, 소변 알부민-크레아티닌 비(UACR) 중앙값은 22 mg/g이었다. 약 절반(51.7%)의 환자들이 eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2이었고, 24.1%가 45 ∼ <60 ml/min/1.73 m2, 18.6%가 30 ∼ <45 ml/min/1.73 m2, 그리고 5.3%가 20 ∼ <30 ml/min/ 1.73 m2이었다.

이 약 10mg은 일차 복합 평가변수인 심혈관계 질환 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키는 데 있어 위약에 비해 우월했다. 추가적으로, 엠파글리플로진은 HHF (최초 및 재입원) 발생 위험을 유의하게 감소시켰다 (표 13 참조).

표13 사전에 명시된 확증적 검정에 포함된 일차 복합 평가변수, 해당 구성 요소 및 주요 이차 변수에 대한 치료 효과

위약 엠파글리플로진 10 mg 위험비 vs 위약 (95% CI) p-value N 1867 1863 CV 사망 또는 HHF 최초 발생 시점까지의 시간, N (%) 462 (24.7) 361 (19.4) 0.75 (0.65, 0.86) <0.0001 CV 사망, N (%) 202 (10.8) 187 (10.0) 0.92 (0.75, 1.12) HHF(최초 발생), N (%) 342 (18.3) 246 (13.2) 0.69 (0.59, 0.81) HHF (최초 및 재입원), 사례 수 553 388 0.70 (0.58, 0.85) 0.0003 CV = 심혈관 (cardiovascular), HHF = 심부전으로 인한 입원 (hospitalization for heart failure)

그림 3 CV 사망 또는 HHF가 최초로 발생한 시점까지의 시간

그림 4 HHF(최초 및 재입원)가 발생한 시점까지의 시간

일차 복합 평가변수에 대한 결과는 제2형 당뇨병이 있거나 제2형 당뇨병이 없는 심부전 환자를 포함한 사전에 명시된 하위군들에 걸쳐 전반적으로 일관되게 나타났다 (그림 5 참조).

그림 5 일차 복합 평가변수(CV 사망 또는 HHF가 최초로 발생한 시점까지의 시간)에 대한 하위군 분석

LVEF >30%: NTproBNP 중앙값을 초과하는 경우와 미만인 경우 모두 포함. 시험 참여에 적합하려면, LVEF >30%인 환자들은 지난 12개월 이내에 HHF 병력이 추가적으로 있었던 경우가 아닌 한, LVEF ≤30%인 환자들보다 더 높은 NTproBNP 기준을 충족해야 했다.

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