품목명 | 스티바가정40밀리그램(레고라페닙) |
---|---|
구분 | 전문의약품 / 완제의약품 / 신약 |
제조/수입사 | 바이엘코리아(주) |
성분명 | 레고라페닙일수화물 |
첨가제 | [M051756]포비돈|[M060073]미결정셀룰로오스|[M083947]콜로이드성이산화규소|[M101747]크로스카멜로오스나트륨|[M223556]스테아르산마그네슘|[M257726]오파드라이II분홍색(85G35294) |
성상 | 밝은 분홍색의 타원형 필름코팅정 |
의약품 바코드 | 8806411057907,8806411057914 |
건강보험코드 | 641105790 |
허가일자 | 2013-08-22 |
변경일자 | 2020-08-23 |
보관방법 | 기밀용기, 실온 (1-30℃) 보관 |
유효기간 | 제조일로부터 36 개월 |
성분별 함량
성분명 및 규격 | 분량 | 성분정보 | 비고 |
---|---|---|---|
레고라페닙일수화물 (별규) | 41.49 밀리그램 | 레고라페닙으로서 40.00mg |
효능/효과
용법/용량
1일 권장 투여 용량은 레고라페닙으로서 160 mg (이 약 40 mg 정제 4정에 해당)이며, 1일 1회 경구 복용한다. 투여 주기는 4주로, 3주 투약하고 1주 휴약한다.
이 약은 매일 같은 시간에 가벼운 식사 후 복용한다. 정제를 물과 함께 통째로 삼켜야 한다. 복용을 잊은 것을 기억하는 즉시 이 약을 복용하되, 전날의 투여량을 보충하기 위해 하루에 2회 용량을 복용해서는 안된다. 이 약의 투여는 질병이 진행할 때까지 또는 수용할 수 없는 독성이 발생할 때 까지 지속되어야 한다.
환자 개개인의 안전성 및 내약성에 따라, 일시적 투여 중단 및/또는 용량 감소가 필요할 수도 있다. 용량 변경은 40 mg 1정씩 적용한다. 최소 1일 권장 투여 용량은 80 mg이다. 최대 1일 투여 용량은 160 mg이다.
용량 조절은 다음의 권고를 따른다.
다음의 경우 이 약 투여를 일시 중단한다:
- Grade 2 손발피부반응 (HFSR)이 재발하였거나 투여 용량 감량에도 불구하고 7일 이내 개선되지 않는 경우; Grade 3 HFSR의 경우 최소 7일간 치료를 중단한다.
- Grade 2 증후성 고혈압
- Grade 3 또는 4 이상반응
- 모든 Grade의 감염 악화
다음의 경우 이 약의 투여 용량을 120 mg으로 낮춘다:
- Grade 2 HFSR이 처음 발생한 경우
- Grade 3 또는 4 이상반응(감염 제외)으로부터 회복 후
- Grade 3 아스파라진산 아미노전이효소 또는 알라닌 아미노전이효소(AST 또는 ALT) 상승시; 잠재적인 유익성이 간독성의 위험성을 상회하는 경우 이 약 투여를 다시 시작한다.
다음의 경우 이 약의 투여 용량을 80 mg으로 낮춘다:
- 120 mg 투여 용량에서 Grade 2 HFSR이 재발한 경우
- 120 mg 투여 용량에서 Grade 3 또는 4 이상반응으로부터 회복 후 (동일 등급의 간독성의 경우 영구중단 항목 참조, 감염의 경우 일시중단 항목 참조)
다음의 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다:
- 80 mg 투여 용량에 내약성을 보이지 않는 경우
- 아스파라진산 아미노전이효소 또는 알라닌 아미노전이효소(AST 또는 ALT) 수치가 정상 최대치 (ULN)의 20배를 초과하는 경우
- 아스파라진산 아미노전이효소 또는 알라닌 아미노전이효소(AST 또는 ALT) 수치 이상과 (정상 최대치의 3배 초과) 빌리루빈 수치 이상 (정상 최대치의 2배 초과)이 동반된 경우
- 120 mg 투여 용량에서 아스파라진산 아미노전이효소 또는 알라닌 아미노전이효소(AST 또는 ALT) 정상 최대치의 5배 초과가 재발한 경우
- Grade 4 이상 반응 발생시; 잠재적인 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 이 약 투여를 다시 시작한다.
이상반응의 등급은 NCI CTCAE Version 3.0의 평가기준에 따른다.
간 기능 장애 환자
정상 간 기능을 가진 환자와 경증의 간 기능 장애 환자 (Child-Pugh A) 및 중등도 간 기능 장애 환자 (Child-Pugh B) 사이에 노출에 있어 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 경증 또는 중등도 간 기능 장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.
이러한 환자들에 대해서는 전반적인 안전성에 대한 면밀한 모니터링이 권고된다.
중증 간 기능 장애 환자 (Child-Pugh C)를 대상으로 한 이 약의 연구는 실시되지 않았으므로, 이러한 환자에게 이 약의 사용은 권고되지 않는다.
신 기능 장애 환자
이용가능한 임상 자료에 따르면 경증 신기능 장애 환자와 정상 신기능 환자 사이에 이 약과 관련된 노출의 차이는 관찰되지 않았다. 경증, 중등증 신기능 장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.
사용상의 주의사항
1) 임상시험에서 이 약으로 치료 받은 환자에서 치명적인 결과를 동반한 심각한 약물유발 간손상이 발생했다. 대부분의 사례에서, 간 기능 부전은 치료 시작 후 2개월 이내에 발생했으며 간세포 손상 양상으로 특징지어졌다.
치명적인 간부전은 전이성 직장결장암 환자 대상 시험(CORRECT)의 이 약 투여군의 1.6 %, 위약 투여군의 0.4 %, 위장관 기질종양 환자 대상 시험(GRID)의 이 약 투여군의 0.8 %에서 발생했으며, 간세포암 환자 대상 시험(RESORCE)에서는 위약군과 비교하였을 때 치명적인 간 부전 발생율의 증가는 보이지 않았다.
이 약의 치료를 시작하기 전에 간기능검사(ALT, AST, 빌리루빈)를 하고 치료 첫 2달동안 적어도 2주마다 모니터링한다. 그 이후에는 월 1회 또는 임상적 증상이 나타날 때는 더 빈번한 모니터링을 수행한다. 상승된 간 기능검사를 경험한 환자는 그 값이 정상 상한치의 3배 이하 혹은 기준치로 향상될 때까지 매주 간 기능 검사를 하여 모니터링한다. 상승된 간 기능 검사결과 또는 간세포 괴사로 나타나는 간독성의 심각도 및 지속성에 따라 약물투여를 일시중단하고 투여용량을 감소하거나 영구 중단한다.
2) 임신한 여성에게 이 약 투여 시 태아에게 해로운 영향을 미칠 수 있다. 랫트 및 토끼에서 이 약은 사람의 권장 노출량보다 적은 용량에서 기형 및 배태자 독성을 유발하는 것으로 나타났다. 임신 가능성이 있는 여성 및 남성은 이 약 투여 중 및 투여 후 8주 까지 효과적인 피임법을 실시하여야 한다. 임신 중에 이 약을 사용하거나 이 약을 복용하는 동안 임신이 되면, 태아에 미치는 잠재적 위험에 대해 환자에게 알려주어야 한다.
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증인 환자
1) 간 기능 장애 환자 (1. 경고항 참조)
이 약을 투여 받은 환자에게 간 기능 검사 (ALT, AST 및 빌리루빈) 이상이 빈번히 관찰되었다. 소수의 환자에서 중증의 간 기능 수치 이상 (Grade 3-4) 및 임상적 증상을 동반한 간 기능 부전 (치명적 결과 포함)이 보고되었다.
이 약 투여 시작 전 및 시작 후 2개월 동안 최소 2주 마다 간 기능 검사 (ALT, AST 및 빌리루빈)를 수행할 것이 권고된다. 그 이후에는 최소 월 1회 또는 임상적인 증상이 나타날 때는 더 빈번한 모니터링이 수행되어야 한다.
레고라페닙은 UGT1A1 저해제로, Gilberts syndrome 환자에서 경증의 간접적 (비포합형) 고빌리루빈혈증이 일어날 수 있다.
이 약 투여와 관련된 것으로 간주되는 간 기능 검사 수치 악화가 관찰된 환자 (즉, 투여 후 간담즙 정체 또는 질환 진행과 같이 다른 명백한 원인이 없는 경우)에게는, 용법ㆍ용량 항에서 제시된 간 기능 악화시의 용량 조절 방법에 따른 조치 및 모니터링이 수행되어야 한다.
레고라페닙은 주로 간 경로를 통해 제거 된다.
경증 또는 중등도 간 장애 환자에 대해서는 전반적인 안전성에 대한 긴밀한 모니터링이 권고된다. 중증 간 기능 장애 환자 (Child-Pugh C)를 대상으로 한 연구 결과는 없으므로, 이러한 환자들에 대한 이 약 사용은 권고되지 않는다.
573명의 간세포암 환자들에게 무작위 2:1 비율로 1일 1회 160 mg 레고라페닙 투여 및 최적 보조요법(n=379)과 위약 및 최적보조요법(n=194)으로 3주 투여 후 1주 휴약하였다. 이 약의 1일 중간 투여 용량은 144 mg 이었다. 소라페닙으로 치료하는 동안 방사선 질병의 진행을 경험하였거나 child-Pugh A 의 간기능을 가진 경우 연구에 참여할 수 있었다. 소라페닙 연관 독성으로 소라페닙을 영구 중단하였거나 철수 전에 소라페닙 1일 1회 400 mg 이하 용량에 내약성을 보였던 환자는 제외되었다. 소라페닙으로 마지막 치료를 받은 후 10주 이내에 무작위로 배정되었다. 환자들은 임상적 혹은 방사선 질병의 진행 혹은 받아들여지지 않는 독성이 있을 때까지 이 약으로 치료를 지속하였다. 그러나 연구자의 재량에 따라 진행이 있더라도 이 약으로 치료를 지속할 수 있었다.
2) 감염
이 약은 감염 발생 증가와 관련이 있고, 이 중 몇몇 사례는 치명적이었다. 감염이 악화된 경우, 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다.
이 약은 감염의 위험을 증가시키는 것과 관련이 있다. (4. 이상반응 5) 항 참조)
3) 출혈
이 약은 출혈 발생 증가와 관련이 있고, 이 중 몇몇 사례는 치명적이었다. 출혈의 소인이 있는 환자, 항 응고제 (와파린, 펜프로쿠몬)를 투여 받는 환자 또는 출혈 위험을 증가시키는 병용 약제를 투여 받는 환자에게는 혈구 계산 및 혈액 응고 파라미터에 대한 모니터링이 수행되어야 한다. 응급 의학 처치를 필요로 하는 중증 출혈이 발생하였을 때는, 이 약 투여의 영구 중단이 고려되어야 한다.(4. 이상반응 5) 항 참조)
4) 심장 허혈 및 경색
이 약은 심장 허혈 및 경색의 발생 증가와 관련이 있다.
허혈성 심장 질환의 과거 병력이 있는 환자는 심근 허혈의 징후 및 증상을 모니터링하여야 한다. 심장 허혈 및 또는 심근 경색이 발생한 경우, 회복될 때 까지 이 약의 일시 투여 중단이 권고된다. 이 약 투여 재개 여부에 대한 결정은 환자 개개인별로 잠재적 유익성 및 위험성에 대한 주의 깊은 고려를 바탕으로 결정되어야 한다. 회복되지 않을 경우 이 약 투여를 영구 중단하여야 한다.
이 약과 위약 사이에 임상적으로 관련된 심장 부정맥이나 심부전의 발생 정도의 차이는 관찰되지 않았다.
1) 이 약에 대한 전체 안전성 프로파일은 636명의 전이성 직장결장암 환자, 132명의 위장관 기질 종양(GIST) 환자 및 374명의 간세포암(HCC) 환자를 대상으로 한 3상 위약 대조 임상 시험을 포함한 임상 시험에서 이 약을 투여 받은 4,800명 이상의 환자에 대한 자료를 기초로 하여 작성되었다.
2) 이 약을 투여 받은 환자에서 가장 빈번히 관찰된 약물 이상 반응 (30% 이상)은 통증, 손발 피부반응, 무력증/피로감, 설사, 식욕 및 음식 섭취 감소, 고혈압 및 감염이었다.
3) 이 약의 가장 중대한 약물 이상 반응은 중증의 간 손상 및 출혈, 위장관 천공 및 감염이었다.
4) 다음 표에 이 약을 투여 받은 환자에서 보고된 약물 이상 반응을 체내 기관별로 분류하여 정리하였다. 개별 반응 및 그 동의어, 관련 상태를 기술하는데 있어 가장 적절한 MedDRA 용어를 사용하였다.
임상시험에서 나타난 약물 이상 반응을 빈도에 따라 분류하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 10% 이상 - 매우 흔하게, 1% 이상 10% 미만 - 흔하게, 0.1% 이상 1% 미만 - 때때로, 0.01% 이상 0.1% 미만 - 드물게
각 빈도 그룹에서 이상 반응의 정도가 심한 것부터 순서대로 나열하였다.
기관 매우 흔하게 흔하게 때때로 드물게 감염 감염* 양성, 악성 및 분류되지 않은 신생물 (물혹 및 폴립 포함) 각질가시세포종/피부편평세포암종 혈관 및 림프계 저혈소판증 빈혈 백혈구감소증 내분비계 갑상선기능저하증 대사 및 영양계 식욕 및 음식섭취 감소 저칼륨혈증 저인산혈증 저칼슘혈증 저나트륨혈증 저마그네슘혈증 고요산혈증 탈수 신경계 두통 떨림 말초신경병증 가역적 후백질 뇌병증 증후군 (RPLS) 심장계 심근허혈 심근경색 혈관계 출혈* 고혈압 고혈압 위기 호흡, 흉부 및 종격 발성장애 위장관계 설사 구내염 구토 오심 미각이상 입안건조 위식도역류질환 위장염 위장관 천공* 위장관 누공 췌장염 간담도계 고빌리루빈혈증 트랜스아미나아제 상승 중증 간 손상*# 피부 및 피하조직 손발피부반응** 발진 탈모 피부건조 박리성 발진 손톱이상 다형홍반 스티븐스-존슨 증후군 독성표피괴사 근골격계 및 결합조직 근육 경련 신장 및 비뇨생식기계 단백뇨증 면역계 과민 반응*** 일반적 장애 및 투여 부위 무력증/피로 통증 고열 근육염증 기타 연구 체중 감소 아밀라아제 상승 리파아제 상승 INR치 비정상 * 치명적 사례가 보고된 경우 ** 손발바닥 홍반성 감각장애 (MedDRA 용어) *** 2014년 3월 26일자 기준 임상시험 및 통제 접근 프로그램에서 이 약을 투여 받은 5,500여명 이상의 환자에서의 자료를 기초로 하여 작성되었다. # 약인성 간 손상 국제 기준 (DILI criteria)
5) 개별 약물 이상 반응에 대한 상세 정보
출혈
위약 대조 제3상 임상 시험에서, 이 약을 투여 받은 환자의 18.2%, 위약을 투여 받은 환자의 9.5% 에서 출혈이 발생하였다. 대부분의 경우 경증 및 중등도였는데 (Grade 1 및 2: 15.2%), 코피가 가장 많이 나타났다 (6.1%). 이 약 투여군에서 grade 3 이상의 출혈 발생은 3.0 % 였다. 때때로 (0.7%) 치명적인 결과가 발생하였는데, 이는 뇌, 호흡기계, 위장관계 및 비뇨 생식기계와 관련되었다.
감염
위약 대조 제3상 임상 시험에서, 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 감염이 더 자주 관찰되었다 (모든 grade: 31.6% vs 17.2%). 이 약을 투여 받은 환자군에서 나타난 감염은 대부분 경증 내지 중등도였고 (Grade 1및 2: 23.0%), grade 3 이상의 감염 발생율은 9 % 였다. 가장 흔한 감염은 요로 감염 (5.7%), 비인두염 (4.0%), 점막 피부 및 전신 곰팡이 감염 (3.3%), 폐렴 (2.6%)을 포함하였다. 감염과 관련되어 나타난 치명적 결과에 있어서는 위약군(0.3%)과 비교하여 치료군(1.0%)에서 더 자주 관찰되었고, 주로 호흡기계(이 약 투여군 0.6 % vs 위약 투여군 0.2 %).와 관련되었다.
손발 피부 반응
위약 대조 제3상 임상 시험에서, 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 손발 피부 반응(HFSR)이 더 자주 관찰되었다 (모든 grade: 전이성 결장직장암 연구에서 51.4% vs. 6.5%, 위장관 기질종양(GIST)연구에서 66.7% vs. 15.2%, 간세포암 연구에서 51.6% vs. 7.3%).
임상시험 모두에서 대부분 HFSR 은 첫 투여 주기에서 나타났고, 대부분 경증 내지 중등도였다 (Grade 1 및 2: 전이성 결장직장암 연구에서 34.3%, 위장관 기질종양(GIST)연구에서 44.7%, 간세포암 연구에서 39.3%). Grade 3 손발 피부 반응 발생률은 전이성 결장직장암 연구에서 17.1%, 위장관 기질종양(GIST)연구에서 22.0%, 간세포암 연구에서 12.3%였다.
이 약을 투여 받은 아시아인 환자에서 HFSR이 더 높은 비율로 관찰되었다 (모든 grade: 전이성 결장직장암 연구에서 74.8%, 위장관 기질종양(GIST) 연구에서 88.2%, 간세포암 연구에서 67.1%, Grade 3: 전이성 결장직장암 연구에서 20.5%, 위장관 기질종양(GIST) 연구에서 23.5%, 간세포암 연구에서 13.5%.
피부독성의 심각도 및 지속성에 따라 이 약의 중단, 용량감소 또는 영구 중단한다.
고혈압
전이성 결장직장암 위약 대조 제3상 임상 시험에서 고혈압의 전체 발생률은 이 약 투여군에서 29.6%, 위약 투여군에서 7.5%였다.
위장관 기질종양(GIST) 위약 대조 제 3상 임상시험에서 고혈압의 전체 발생률은 이 약 투여군에서 60.6%, 위약 투여군에서 25.8%였다. 간세포암 위약 대조 제3상 임상 시험에서 고혈압의 전체 발생률은 이 약 투여군에서 31.0%, 위약 투여군에서 6.2%였다. 이 약을 투여받은 환자에게서 나타난 고혈압의 대부분은 첫 투여 주기에서 나타났고, 경증 내지 중등도였다 (Grade 1 및 2 : 전이성 결장직장암 연구에서 20.9%, 위장관 기질종양(GIST)연구에서 31.8%, 간세포암 연구에서 15.8%). Grade 3 고혈압의 발생률은 전이성 결장직장암연구에서 8.7%,위장관 기질종양(GIST)연구에서 28.0%, 간세포암 연구에서 15.2%였다.
Grade 4 고혈압 1건이 위장관 기질종양(GIST)연구에서 보고되었다.
중증의 간 손상
대부분 중증의 간 손상에서, 간 기능 부전은 치료 시작 후 2개월 이내에 발생했으며 아미노전이효소 수치가 정상 최대치 (ULN)의 20배를 초과하고, 이후 빌리루빈 증가가 동반된 간세포 손상 양상으로 특징지어졌다. 임상시험에서, 비-일본인 환자군(<0.1%)에 비해 일본인 환자군에서 (~1.5%) 치명적인 사례를 포함한 중증의 간 손상 비율이 더 높았다.
6) 생화학적 및 대사 실험실 수치 이상
이 약은 저인산혈증, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증 및 저칼륨혈증을 포함한 전해질 이상, 갑상선자극호르몬, 리파아제 및 아밀라아제 상승을 포함한 대사 이상의 발생 증가와 관련이 있다. 일반적으로 이는 경증 내지 중등도로 나타나며, 임상 증상 악화와 관련되지 않고, 일시 중단이나 용량 감소를 필요로 하지 않는다. 이 약 치료 동안 생화학적 및 대사 파라미터의 모니터링이 권고되며, 필요시 표준 치료 요법에 따른 적절한 대체 치료를 시작할 것을 권고한다. 수치 이상이 지속되거나 중대한 재발이 일어날 경우, 이 약 투여의 일시 중단이나 용량 감소, 또는 영구적 투여 중단이 고려되어야 한다.
다음 표에 전이성 직장결장암 환자를 대상으로 한 위약 대조 제3상 임상 시험(CORRECT)에서 치료 후 발생한 임상 검사치 이상을 정리하였다.
임상검사치 (in % of samples investigated) 이 약 및 최적 보조 요법 (N=500) 위약 및 최적 보조 요법 (N=253) 모든 Grade* Grade 3* Grade 4* 모든 Grade* Grade 3* Grade 4* 혈액 및 림프계 이상 헤모글로빈 감소 78.5 4.7 0.6 66.3 2.8 0 혈소판 감소 40.5 2.4 0.4 16.8 0.4 0 호중구 감소 2.8 0.6 0 0 0 0 림프구 감소 54.1 9.3 0 34.8 3.6 0.4 대사 및 영양 장애 칼슘 감소 59.3 1.0 0.2 18.3 1.2 0 칼륨 감소 25.7 4.3 0 8.3 0.4 0 인산 감소 57.4 30.5 0.6 11.1 3.6 0 간담도 이상 빌리루빈 증가 44.6 9.6 2.6 17.1 5.2 3.2 AST 증가 65.0 5.3 0.6 45.6 4.4 0.8 ALT 증가 45.2 4.9 0.6 29.8 2.8 0.4 신장 및 요 장애 단백뇨 83.6 1.8 0 61.0 0.8 0 기타 연구 INR 증가** 23.7 4.2 - 16.6 1.6 - 리파아제 증가 46.0 9.4 2.0 18.7 2.8 1.6 아밀라아제 증가 25.5 2.2 0.4 16.7 2.0 0.4 * Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0 ** International normalized ratio - CTCAE version 3.0에 따른 Grade 4는 나타나지 않았다.
주로(~80%) 백인 환자가 참여한 글로벌 임상 3상 CRC 시험 (CORRECT)과 비교했을 때, 대부분 (>90%)동아시아인 환자가 참여한 아시아 임상 3상 CRC 시험 (CONCUR)에서 이 약을 투여 받았을 때 간 효소 수치 증가 발생 비율이 더 높았다.
다음 표에 아시아인 전이성 직장결장암 환자를 대상으로 한 위약 대조 제3상 임상 시험(CONCUR)에서 치료 후 발생한 간 효소 검사치 이상을 정리하였다.
임상검사치 (in % of samples investigated) 이 약 및 최적 보조 요법 (N=136) 위약 및 최적 보조 요법 (N=68) 모든 Grade* Grade 3* Grade 4* 모든 Grade* Grade 3* Grade 4* 빌리루빈 증가 66.7 7.4 4.4 32.8 4.5 0.0 AST 증가 69.6 10.4 0.7 47.8 3.0 0.0 ALT 증가 54.1 8.9 0.0 29.9 1.5 0.0
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0
다음 표에 위장관 기질종양 환자를 대상으로 한 위약 대조 이중 맹검 제3상 임상 시험(GRID)에서 치료 후 발생한 임상 검사치 이상을 정리하였다.
임상검사치 (in % of samples investigated) 이 약 및 최적 보조 요법 (N=132) 위약 및 최적 보조 요법 (N=66) 모든 Grade* Grade 3* Grade 4* 모든 Grade* Grade 3* Grade 4* 혈액 및 림프계 이상 헤모글로빈 감소 75.0 3.0 - 72.7 1.5 - 혈소판 감소 12.9 0.8 0 1.5 0 1.5 호중구 감소 15.9 2.3 0.8 12.1 3.0 0 림프구 감소 29.5 7.6 0 24.2 3.0 0 대사 및 영양 장애 칼슘 감소 16.7 1.5 0 4.5 0 0 칼륨 감소 20.5 3.0 0 3.0 0 0 인산 감소 54.5 19.7 1.5 3.1 1.5 0 간담도 이상 빌리루빈 증가 33.3 3.0 0.8 12.1 1.5 0 AST 증가 58.3 3.0 0.8 47.0 3.0 0 ALT 증가 39.4 3.8 0.8 39.4 1.5 0 신장 및 요 장애 단백뇨 59.2 3.1 - 52.5 3.4 - 기타 연구 INR 증가** 9.3 1.6 - 12.5 4.7 - 리파아제 증가 14.4 0 0.8 4.6 0 0 * Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0 ** International normalized ratio - CTCAE version 4.0에 따른 Grade 4는 나타나지 않았다.
다음 표에 간세포암 환자를 대상으로 한 위약 대조 이중 맹검 제3상 임상 시험(RESORCE)에서 치료 후 발생한 임상 검사치 이상을 정리하였다.
임상검사치 (in % of samples investigated) 이 약 및 최적 보조 요법 (N=374) 위약 및 최적 보조 요법 (N=193) 모든 Grade* Grade 3* Grade 4* 모든 Grade* Grade 3* Grade 4* 혈액 및 림프계 이상 헤모글로빈 감소 72.5 6.0 - 71.3 4.8 - 혈소판 감소 63.1 4.6 0.8 50.0 0 0 호중구 감소 13.6 3.0 0 14.9 0.5 0.5 림프구 감소 67.8 15.5 1.9 58.5 11.2 0.5 대사 및 영양장애 칼슘 감소 23.4 0.3 0 10.1 0 0 칼륨 감소 30.7 3.8 0.5 9.0 2.1 0 인산 감소 70.4 32.3 1.6 31.4 6.9 0 간담도 이상 빌리루빈 증가 78.2 12.9 3.0 54.5 11.0 4.7 AST 증가 92.7 16.2 1.6 84.3 17.3 2.6 ALT 증가 70.4 5.7 0.5 58.6 4.7 0 신장 및 요장애 단백뇨 51.0 16.7 - 36.5 3.1 - 기타 연구 INR 증가** 44.4 0.7 - 35.4 2.1 - 리파아제 증가 40.5 11.2 3.0 27.0 7.6 1.1 아밀라아제 증가 23.0 2.5 0.3 19.0 2.2 0.5 * Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0 ** International normalized ratio - CTCAE version 4.0에 따른 Grade 4는 나타나지 않았다.
7) 시판 후 추가로 보고된 이상반응
∙ 혈관 장애 : 빈도불명의 동맥류 및 동맥 박리
○ 사용상의 주의사항 ‘4. 이상반응’ 항목에 다음과 같이 ‘※ 국내 시판 후 조사 결과’를 추가하여 주시기 바랍니다.
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 301명의 환자(전이성 직장결장암 환자 254명, 위장관 기질 종양 환자 14명, 간세포암 환자 33명)를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 84.39%(254/301명, 857건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없이 보고된 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
기관계 인과관계와 상관없이 보고된 중대한 이상사례 32.89%(99/301명, 144건) 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 10.96%(33/301명, 41건) 흔하게 (≥1%이고 <10%) 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) 대장직장암, 대장암 대장직장암 위장관 장애 복통, 복부팽만, 구토 - 감염 및 기생충 감염 폐렴 - 전신 장애 및 투여 부위 상태 무력증 무력증 피부 및 피하 조직 장애 손바닥-발바닥홍반감각이상증 손바닥-발바닥홍반감각이상증 임상 검사 아스파르테이트아미노전이효소증가, 빌리루빈증가 아스파르테이트아미노전이효소증가 근골격 및 결합 조직 장애 등통증 - 흔하지 않게 (≥0.1%이고 <1%) 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) 전이성대장직장암, 대장직장선암종, 간전이, 폐전이, 전이성난소암, 척추전이, 직장암종 간전이 위장관 장애 설사, 장폐색증, 장출혈, 직장천공, 식도정맥류, 복부불쾌감, 복수, 장폐쇄, 직장통, 직장요도누공 설사, 장폐색증, 장출혈, 직장통 감염 및 기생충 감염 패혈증, 요로감염, 연조직염, 클로스트리듐디피실리대장염, 의료기기관련감염, 신장주위농양, 직장주위농양 연조직염, 의료기기관련감염, 패혈증 전신 장애 및 투여 부위 상태 발열, 피로, 말초부종 피로, 발열 간담도 장애 간염, 황달, 독성간염, 간신증후군 간염, 황달 신장 및 요로 장애 수신증, 급성신손상, 질소혈증, 혈뇨, 요종 질소혈증 호흡기, 흉곽 및 종격장애 기침, 흉막삼출, 기흉, 호흡기능상실 - 피부 및 피하 조직 장애 발진, 반점구진발진 반점구진발진 임상 검사 알라닌아미노전이효소증가, 결합빌리루빈증가 알라닌아미노전이효소증가, 결합빌리루빈증가, 빌리루빈증가 근골격 및 결합 조직 장애 근위약, 병적골절 - 혈액 및 림프계 장애 빈혈, 발열성호중구감소증, 혈소판감소증 빈혈, 발열성호중구감소증, 혈소판감소증 대사 및 영양 장애 식욕감소, 산증 산증 신경계 장애 간성뇌증, 졸림 - 생식계 및 유방 장애 질직장누공, 질출혈 - 혈관 장애 고혈압, 저혈량성쇼크 고혈압 내분비 장애 갑상선기능저하증 갑상선기능저하증 손상, 중독 및 시술 합병증 방사선피부손상 -
또한, 인과관계와 상관없이 보고된 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
기관계 인과관계와 상관없이 보고된 예상하지 못한 이상사례 43.19%(130/301명, 233건) 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 16.28%(49/301명, 64건) 흔하게 (≥1%이고 <10%) 위장관 장애 변비, 소화불량, 복부팽만, 복부불쾌감, 복수 소화불량 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) 대장직장암, 대장암 대장직장암 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기침, 호흡곤란, 가래, 딸꾹질, 흉막삼출 - 피부 및 피하 조직 장애 수포, 가려움증 수포, 가려움증 전신 장애 및 투여 부위 상태 말초부종 - 정신 장애 불면증, 불안 - 간담도 장애 황달 - 대사 및 영양 장애 저알부민혈증 - 근골격 및 결합 조직 장애 근위약 - 흔하지 않게 (≥0.1%이고 <1%) 위장관 장애 연하곤란, 장폐색증, 식도정맥류, 대장염, 명치불편, 위염, 설염, 장폐쇄, 입이상감각 변비, 장폐색증, 복부불쾌감, 복부팽만, 대장염, 연하곤란, 설염, 입이상감각 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) 전이성대장직장암, 척추전이, 대장직장선암종, 간전이, 폐전이, 전이성난소암, 직장암종, 피부전이 간전이 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 콧물, 저호흡, 저산소증, 기흉, 폐색전증, 호흡기능상실 호흡곤란, 가래, 기침 피부 및 피하 조직 장애 홍반, 각화과다증, 두드러기, 여드름모양피부염, 수포성피부염, 습진, 건조습진, 피부궤양 각화과다증, 두드러기, 여드름모양피부염, 수포성피부염, 건조습진, 홍반, 피부궤양 전신 장애 및 투여 부위 상태 오한, 상태악화, 국소부종, 부종 국소부종, 말초부종 신장 및 요로 장애 급성신손상, 배뇨곤란, 수신증, 질소혈증, 신장손상, 요도협착, 요종 배뇨곤란, 급성신손상, 질소혈증 정신 장애 착란상태, 우울한기분, 우울증 불안, 불면증 간담도 장애 만성담낭염, 간신증후군, 담즙정체성황달 황달 신경계 장애 어지러움, 자세고정불능, 소뇌경색, 간성뇌증, 감각이상, 신경뿌리병증, 졸림, 성대마비 자세고정불능, 어지러움, 감각이상 대사 및 영양 장애 고칼륨혈증, 산증 산증, 저알부민혈증 근골격 및 결합 조직 장애 관절통, 병적골절 관절통, 근위약 임상 검사 알칼리인산분해효소증가, 혈중부신피질자극호르몬증가, 혈중크레아티닌증가, C반응단백질증가 알칼리인산분해효소증가, 혈중크레아티닌증가, C반응단백질증가 혈관 장애 심부정맥혈전증, 저혈압, 저혈량성쇼크 - 감염 및 기생충 감염 충수농양, 샅부위농양, 신장주위농양 혈액 및 림프계 장애 발열성호중구감소증 발열성호중구감소증 심장 장애 심방세동, 상심실성빈맥 - 눈 장애 눈건조, 안건조증 - 손상, 중독 및 시술 합병증 방사선피부손상 - 생식계 및 유방 장애 외음부질불편감 -
1) 가역적 후백질 뇌병증 증후군 (RPLS)
이 약 투여와 관련하여 가역적 후백질 뇌병증 증후군 (RPLS)이 보고되었다.
RPLS의 징후 및 증상에는 발작, 두통, 심리상태 변화, 시각 장애 또는 피질 시각 상실(cortical blindness)을 포함하며, 고혈압이 동반되거나 동반되지 않을 수 있다. RPLS 진단시 뇌 영상으로 확인하여야 한다. RPLS 발병 환자에서, 고혈압 조절 및 다른 증상에 대한 보조 치료와 더불어 이 약의 투여중단이 권고된다. RPLS의 기왕력이 있는 환자에 대하여 이 약 투여를 다시 시작하는 것에 대한 안전성은 알려지지 않았다.
2) 위장관 천공 및 누공
이 약을 투여 받은 환자에게 위장관 천공(치명적 사례 포함) 및 누공이 발생하였다. 이러한 사례는 복강 내 종양 환자에게 흔히 나타나는 질병 관련 합병증으로도 알려져 있다. 위장관 천공 또는 누공이 발생한 환자에게는 이 약의 투여중단이 권고된다. 위장관 천공 또는 누공 후 이 약 투여 재개에 대한 안전성은 알려져 있지 않다.
3) 동맥 고혈압
이 약은 동맥 고혈압 발생 증가와 관련이 있다. 이 약 투여 전 혈압을 조절하여야 한다. 이 약 투여 동안 표준 치료 요법에 따른 혈압 모니터링이 권고된다. 혈압은 치료를 시작하고 첫 6주동안 매주 모니터링하고, 이후에는 매 사이클마다 또는 임상적 증상이 나타날 때는 더 빈번한 모니터링을 수행한다. 적절한 치료에도 불구하고 중증 또는 지속성 고혈압이 나타나는 경우, 담당 의사 재량에 따라 이 약의 일시적 투여 중단 및/또는 용량 감소가 고려되어야 한다. 고혈압 위기가 발생할 경우, 이 약 투여를 중단하여야 한다.
4) 상처 회복
이 약이 상처 회복에 미치는 영향에 대해 공식적으로 수행된 연구는 없다. 그러나, 신생 혈관 생성 저해 효과가 있는 약물은 상처 회복을 억제하거나 방해할 수 있으므로, 외과 대수술을 앞든 환자에게는 적어도 수술 2주 전에 예방 차원에서 이 약의 투여중단이 권고된다. 외과 대수술 후 이 약 투여 재개 시기에 대한 임상적 경험은 제한적이다. 따라서, 외과 대수술 후 이 약 투여 재개에 대한 결정은 적절한 상처 회복에 대한 임상적 판단에 근거하여야 한다.
5) 피부학적 독성
손발 피부 반응 및 발진은 이 약 투여 시 가장 빈번하게 관찰되는 피부학적 약물 이상 반응이다. 손발 피부 반응을 예방하기 위한 조치로서 굳은 살 조절 및 발바닥과 손바닥에 가해지는 압력 스트레스 예방을 위한 신발 쿠션이나 장갑 사용을 고려할 수 있다. 손발 피부 반응의 증상 완화를 위해 케라톤 용해 크림 (예. 요소, 살리실산 또는 알파 히드록실산 기반 크림, 병변 부위에 조금 사용) 및 보습 크림 (충분히 사용)을 사용할 수 있다. 피부학적 독성의 중증도와 지속시간에 따라 이 약 투여의 일시 중단, 용량 감소 또는 영구 투여 중단이 고려되어야 한다.
6) 간세포암(HCC)
간세포암 위약 대조 3상 임상시험에서 환자들은 이전에 소라페닙으로 치료받았다. 소라페닙과 관련된 독성이나 소라페닙 제제에 낮은 내약성(<400mg/일)을 보여 투여를 중단한 환자에 대한 자료는 충분하지 않다. 이들 환자에 대한 이 약의 내약성은 평가되지 않았다.
7) 동맥류 및 대동맥박리
고혈압 유무와 상관없이 VEGF 경로 억제제를 사용하는 환자에게 동맥류 및 동맥박리가 나타날 수 있다. 고혈압 또는 동맥류 병력이 있는 환자에게 이 약으로 치료를 시작하기 전에, 동맥류 및 동맥박리의 위험을 주의 깊게 고려해야한다.
1) CYP3A4 저해제 및 유도제
생체 외 시험 결과 레고라페닙은 CYP3A4 및 UGT1A9 (uridine diphosphate glucuronosyl transferase) 에 의해 대사되는 것으로 나타났다.
① 강력한 CYP3A4 저해제
강력한 CYP3A4 저해제인 케토코나졸 (400 mg 18일간 투여) 투여 후 5일 째에 레고라페닙을 1일 1회 160 mg 투여하였을 때, 레고라페닙 평균 노출 (AUC)은 약 33% 증가하였고, 활성 대사체 M-2 (N-oxide)와 M-5 (N-oxide 및 N-desmethly)의 평균 노출은 약 90% 감소하였다. 강력한 CYP3A4 저해제 (예; 클래리스로마이신, 자몽 주스, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 텔리스로마이신 및 보리코나졸)와의 병용투여를 피하는 것이 권고된다.
② 강력한 CYP3A4 유도제
강력한 CYP3A4 유도제인 리팜핀 (600 mg 9일간 투여) 투여 후 7일 째에 레고라페닙을 1일 1회 160 mg 투여하였을 때, 레고라페닙의 평균 노출 (AUC)은 약 50% 감소하였고, 활성 대사체인 M-5의 평균 노출은 3~4배 증가하였으며, 활성 대사체인 M-2의 평균 노출은 변화가 없었다. 강력한 CYP3A4 유도제 (예; 페니토인, 카바마제핀, 페노바르비탈, 세인트존스 워트 (St. Johns Wort))와의 병용투여를 피하는 것이 권고된다.
2) UGT1A1 및 UGT1A9 기질
생체외 실험 결과 레고라페닙 및 대사체 M-2, M-5는 UGT1A1 및 UGT1A9의 경쟁적 저해제인 것으로 나타났다.
레고라페닙 (160 mg 7일간 투여) 투여 후 5일의 휴약 기간을 가진 뒤 이리노테칸을 투여한 결과, UGT1A1 기질인 이리노테칸의 활성 대사체 (SN-38)의 평균 노출 (AUC)이 약 44% 증가하였고, 이리노테칸의 평균 노출이 약 28% 증가하였다. 이는 레고라페닙의 병용 투여에 의해 UGT1A1 및 UGT1A9 기질의 전신 노출이 증가될 수 있음을 의미한다.
3) BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) 및 P-glycoprotein 기질
레고라페닙(14일 동안 160mg)을 투여한 후 BCRP의 기질인 로수바스타틴(5mg)을 단회 투여한 결과 로수바스타틴의 평균 노출(AUC)은 3.8배, Cmax는 4.6배 증가했다.
이는 레고라페닙과 병용투여 시 다른 병용하는 BCRP기질(e.g. 메토트렉세이트, 플루바스타틴, 아토르바스타틴)의 혈중 농도를 증가시킬 수 있음을 의미한다. 그러므로 BCRP 기질의 노출 증가에 대한 징후와 증상에 대해 면밀한 모니터링이 권장된다. 임상 시험에서 레고라페닙은 디곡신의 약동학에 영향을 주지 않았으므로 디곡신과 같은 p-glycoprotein기질과는 임상적으로 유의한 약물 상호 작용 없이 병용 될 수 있다.
4) CYP 이성체 선택적 기질
생체 외 시험에서 레고라페닙은 생체 내 시험 정상 상태 도달 농도 (최고 혈장 농도인 8.1 μmol/L)에서 CYP2C8 (Ki = 0.6 μmol/L), CYP2C9 (Ki = 4.7 μmol/L), CYP2B6 (Ki = 5.2 μmol/L)를 경쟁적으로 저해하였다. 생체 외 시험에서 CYP3A4 (Ki = 11.1 μmol/L) 및 CYP2C19 (Ki = 16.4 μmol/L)에 대한 저해 정도는 덜한 것으로 나타났다.
레고라페닙 160 mg을 14일간 투여시, CYP2C8 (로시글리타존), CYP2C9 (S-와파린), CYP2C19 (오메프라졸), CYP3A4 (미다졸람) 기질의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 약동학 시험 결과에 따르면, 레고라페닙과 CYP2C8 기질인 로시글리타존 4 mg을 단회 병용 투여하였을 때, 로시글리타존 및 그 CYP2C8 대사산물의 평균 노출(AUC)에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으며, 레고라페닙과 CYP2C19 기질인 오메프라졸 40 mg을 단회 병용 투여하였을 때, 오메프라졸 및 그 CYP2C19 대사산물의 평균 노출에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 또한, 레고라페닙에 CYP2C9 기질인 S-와파린 10 mg을 단회 병용 투여하였을 때, S-와파린의 평균 노출이 약 25% 증가하였으며, 레고라페닙에 CYP3A4 기질인 미다졸람 2 mg을 단회 병용 투여하였을 때, 미다졸람의 평균 노출이 약 12% 증가한 것으로 나타났다.
1) 임신
이 약을 임신한 여성에게 투여한 자료는 없다.
작용 기전에 비추어 볼 때, 임신한 여성에게 이 약 투여 시 태아에 해로운 영향을 미칠 것으로 추정된다.
동물 실험에서 생식 독성이 나타났다.
임신부에 대한 이익과 태아에 미치는 위험을 신중히 고려하였을 때 명백히 필요한 경우를 제외하고는 이 약을 임신 기간 동안 사용해서는 안 된다.
2) 수유
이 약 및 그 대사체가 모유로 배출되는지에 대해서는 알려지지 않았다.
랫트에서 이 약 및 그 대사체는 모유로 배출되었다.
모유수유 영아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 이 약은 영아의 성장 및 발달에 해로운 영향을 미칠 수도 있다.
이 약 투여 중 모유 수유는 반드시 중단되어야 한다.
3) 수정 능력
이 약의 인간 수정 능력에 대한 영향에 대한 자료는 없다. 동물 실험 결과는 이 약이 남성 및 여성 수정 능력을 손상시킬 수 있음을 시사한다.
4) 임신 가능성이 있는 여성/피임
임신 가능성이 있는 여성에게는 레고라페닙이 태아에게 해를 끼칠 수 있음을 알려주어야 한다. 임신 가능성이 있는 여성 및 남성은 이 약 투여 중 및 투여 후 8주까지 효과적인 피임법을 실시하여야 한다.
이 약이 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 실시되지 않았다.
1) 이 약은 임상 시험에서 1일 최대 220 mg까지 투여된 바 있다. 이 용량에서 가장 빈번히 관찰된 약물 이상 반응은 피부학적 반응, 발성 장애, 설사, 점막 염증, 입안 건조, 식욕 저하, 고혈압 및 피로였다.
2) 이 약의 과량투여 시 특정 처치 방법은 없다. 과량 투여가 의심되는 경우, 이 약 투여를 즉시 중단하고 의사에 의한 최적 보조 요법이 시행되어야 하며, 임상적으로 안정화될 때 까지 환자를 관찰하여야 한다.
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
2) 용기 뚜껑에 표시된 방법에 따라 뚜껑을 왼쪽으로 돌리면서 아래로 눌러 여십시오.
3) 용기를 개봉한 후에는 병을 밀폐하여 보관하십시오.
4) 이 약은 용기 개봉 후 7주간 안정성이 유지됩니다. 개봉 후 7주가 지난 후에는 이 약을 폐기하여야 합니다.
5) 습기로부터 보호하기 위해 제공된 용기에 보관하십시오.
6) 용기로부터 방습제를 제거하지 마십시오.
7) 방습제를 섭취하지 마십시오.
변경이력
변경일 | 변경내용 |
---|---|
2020-08-23 | 사용상주의사항변경(부작용포함) |
2020-02-22 | 사용상주의사항변경(부작용포함) |
2019-06-30 | 사용상주의사항변경(부작용포함) |
2018-11-27 | 사용상주의사항변경(부작용포함) |
2017-09-21 | 사용상주의사항변경(부작용포함) |
2017-07-12 | 사용상주의사항변경(부작용포함) |
2017-07-12 | 용법용량변경 |
2017-07-12 | 효능효과변경 |
2014-12-03 | 사용상주의사항변경(부작용포함) |
2013-11-13 | 사용상주의사항변경(부작용포함) |
2013-11-13 | 효능효과변경 |