발기부전의 치료

성인남성에서 예상되는 성행위 약 30분 전에 권장용량 100mg 을 1일 1회 경구투여한다. 최대 권장 투여회수는 1일 1회이다. 이 약은 식사와 무관하게 복용할 수 있다. 내약성과 유효성을 고려하여 필요시 200mg을 투여할 수 있다

1) 성행위를 할 경우 심장에 대한 위험성이 있기 때문에 발기부전 치료를 시작하기 전에 환자의 심혈관상태를 충분히 확인해야 한다. 이 약을 포함한 발기부전 치료제는 심혈관계 기저질환 등으로 인하여 성행위가 권장되지 않는 환자에게는 일반적으로 사용하지 않는다.

2) 좌심실유출폐색 (예: 대동맥 협착증및 특발성 비후성 대동맥판 하부 협착증)이 있거나 혈압 자동조절능력이 심각하게 손상된 환자는 PDE5 저해제를 포함한 혈관확장제의 작용에 민감할 수 있다.

3) 이 약의 임상시험 도중 지속 발기증이나 4시간 이상 발기가 지속된 경우는 보고되지 않았으나, 동일 계열의 유사 약물에서 4시간 이상의 지속된 발기 및 지속 발기증 (6시간 이상의 통증을 수반한 발기)이 드물게 보고되었다. 4시간 이상 발기가 지속될 경우 즉시 의사의 도움을 받아야하며, 지속 발기증을 즉시 치료하지 않을 경우 음경조직의 손상 및 발기력의 영구상실이 야기될 수 있다.

4) 이 약을 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후 모든 형태의 질산염 제제 또는 산화질소 (NO) 공여제 (니트로글리세린, 아밀나이트레이트, 질산이소소르비드 등)를 복용하는 경우 혈압강하작용이 증강되어 과도하게 떨어질 수 있으므로 의사는 이 약을 처방하기 전에 환자가 질산염 제제 및 산화질소 공여제를 투여하지 않았는지 충분히 확인하여야 하며, 이 약 투여 중 및 투여 후 질산염 제제 및 산화질소 공여제를 투여하지 않도록 주의시킨다.

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민반응을 보이는 환자

2) 질산염 제제 또는 산화질소(NO) 공여제(니트로글리세린, 아밀나이트레이트, 질산이소소르비드 등)를 정기적으로 또는 간헐적으로 복용하고 있는 환자

3) 성행위가 권장되지 않는 남성(예, 불안정형 협심증 또는 중증 심부전 [NYHA II 이상] 같은 중증 심혈관질환자)

4) 지난 6개월 이내 뇌졸중, 일시적 허혈성 발작, 심근경색증, 관상동맥 우회수술의 병력이 있는 환자

5) 저혈압(안정시 90/50mmHg 미만) 또는 조절되지 않는 고혈압(안정시 170/100mmHg 초과), 조절되지 않는 부정맥 환자

6) 색소성 망막염을 포함하여 이미 알려진 유전적인 퇴행성 망막질환자

7) 이전의 PDE5 저해제 복용 여부와 관계없이 비동맥전방허혈성시신경증(Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)으로 인해 한쪽 눈의 시력이 손실된 환자

8) 다른 발기부전치료제를 복용중인 환자 (이 약과 다른 발기부전 치료제와의 병용투여에 대한 안전성ㆍ유효성은 연구된 바 없으므로 다른 발기부전치료제와의 병용투여하지 말 것)

9) 선천적인 QT 연장 환자 또는 QT 간격을 증가시키는 약물을 투여 받는 환자

10) 18세 이하의 환자

11) 중증의 간기능 장애환자 (Child-Pugh grade C)

12) 중증의 신기능 장애환자 (크레아티닌청소율 30 mL/min 미만)

13) 강력한 CYP450 3A4 저해제 (케토코나졸, 이트라코나졸, 리토나비어, 인디나빌 등)을 투여중인 환자

14) 이 약을 포함한 PDE5저해제와 GC 자극제(Guanylate Cyclase Stimulator) (예: 리오시구앗)를 병용 투여 하는 경우, GC 자극제의 혈압강하효과를 증가시킬 수 있으므로, 두 약물의 병용투여는 금기이다.

1) 해부학적으로 음경이 기형인 환자 (각형성, 음경해면체 섬유조직증식 또는 페로니병)

2) 지속발기증의 소인을 가질 수 있는 상태의 환자(겸상적혈구증, 다발성 골수증, 백혈병)

3) 증식성 당뇨병성 망막증환자

4) 출혈이상 또는 활동성 소화성궤양 환자

5) 조절되지 않는 당뇨병 환자에 대한 안전성과 유효성은 연구되지 않았다.

6) 알파차단제를 투여중인 환자(알파차단제와 병용투여시 일부 환자에서 혈압 강하작용이 증가 될 수 있다는 보고가 있다.)[6. 상호작용 항 참조]

7) 중등도 CYP450 3A4 저해제 (에리스로마이신, 아프레피탄트, 딜티아젬, 플루코나졸, 베라파밀 등)을 투여중인 환자[6. 상호작용항 참조]

1) 국외 임상시험에서 1923명의 남성환자에게 이 약이 투여되었다. 필요 시 복용하는 이 약의 임상시험에서 493명의 환자가 6개월 이상, 153명의 환자가 12개월 이상의 기간 동안 치료를 받았다.

(1) 무작위배정, 이중맹검, 위약대조로 3개월간 실시한 3건의 임상 시험에 참여한 환자의 평균 연령은 56.4세 (범위 23-88세)였다. 환자의 83.9%는 백인, 13.8%는 흑인, 1.4%는 아시아인, 1% 미만은 히스패닉계였다. 41.1%는 현재 흡연하고 있거나 과거 흡연 경험이 있었고, 30.6%는 당뇨 환자였다.

이 약 50 mg, 100 mg, 200 mg으로 투여 받은 환자들에서 이상반응으로 인한 치료중단률은 각각 1.4%, 2.0%, 2.0%였고 위약군은 1.7%였다.

이 약을 권장 사항에 따라(필요 시) 복용하였을 때 3건의 임상시험에서 보고된 이상반응을 표1에 제시하였다.

표 1: 총 3건의 위약대조 임상시험에서 3개월 동안 필요 시 복용하였을 때 2% 이상 보고된 이상반응

이상반응 위약 (N = 349) 50 mg (N = 217) 100 mg (N = 349) 200 mg (N = 352) 두통 1.7% 5.1% 6.9% 10.5% 홍조 0.0% 3.2% 4.3% 4.0% 코막힘 1.1% 1.8% 2.9% 2.0% 비인두염 2.9% 0.9% 2.6% 3.4% 요통 1.1% 3.2% 2.0% 1.1%

이 약 투여 후 1% 이상 및 2% 미만으로 보고되었으나 위약 투여군보다 많이 보고된 이상반응은 상기도감염(URI), 기관지염, 인플루엔자, 부비동염, 부비동울혈, 고혈압, 소화불량, 오심, 변비, 발진이었다.

(2) 위의 3건의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험 중 2건은 맹검 해제 후 장기 안전성 관찰을 위해 최대 52주간 투여하였다. 이러한 공개 연장 시험에 참여한 환자 712명의 평균 연령은 56.4세 (범위 23-88세)였다. 이 약(50 mg, 100 mg, 200 mg)으로 치료를 받은 환자들에서 이상반응에 의한 치료중단률은 2.8%였다.

이러한 공개 연장 시험에서 참여에 적합한 모든 환자들은 개시 시점에서 이 약 100 mg 투여군에 배정되었다. 임상 시험기간 동안 환자들은 시기에 상관없이 치료에 대한 개개인의 반응에 근거하여 이 약을 200 mg으로 증량하거나 50 mg으로 감량을 요청할 수 있었다. 전체적으로, 536명 (약 75%)의 환자가 200 mg으로 증량하였고, 5명 (1% 미만)은 50mg으로 감량하였다.

이 약을 권장 사항에 따라(필요 시) 복용하였을 때 공개 연장 임상시험에서 보고된 이상반응을 표2에 제시하였다.

표 2: 공개 연장 시험에서 이 약을 복용한 환자의 2% 이상 보고된 이상반응

이상반응 (N = 711) 두통 5.6% 홍조 3.5% 비인두염 3.4% 코막힘 2.1%

공개 연장 시험에서 환자의 1% 이상 2% 미만에서 보고된 이상반응은 상기도감염 (URI), 인플루엔자, 부비동염, 기관지염, 어지럼증, 요통, 관절통, 고혈압, 설사였다.

(3) 전립선암에 대해 양측성 신경보존 근치적 전립선적출술(bilateral nerve-sparing radical prostatectomy)을 받은 남성에서 3개월 동안 수행된 추가적인 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험에서, 환자의 평균 연령은 58.4세 (범위 40 ~ 70세)였다. 표 3에는 이러한 추가 시험에서 보고된 이상반응이 제시되어 있다.

표 3: 양측성 신경보존 근치적 전립선적출술을 받은 환자들에서 3개월 동안 수행된 위약대조 임상시험에서 이 약으로 치료 받은 환자의 2% 이상에 의해 보고된 이상반응

이상반응 위약 (N = 100) 100 mg (N = 99) 200 mg (N = 99) 두통 1.0% 8.1% 12.1% 홍조 0.0% 5.1% 10.1% 비인두염 0.0% 3.0% 5.1% 상기도감염 0.0% 2.0% 3.0% 코막힘 1.0% 3.0% 1.0% 요통 1.0% 3.0% 2.0% 심전도 이상 0.0% 1.0% 3.0% 어지럼증 0.0% 1.0% 2.0%

(4) 이 약으로 진행한 모든 임상시험에서 환자 1명이 색각 변화를 보고하였다.

(5) 다음은 3개월간 수행된 3건의 위약대조 임상시험 및 12개월 동안 수행된 공개 연장 시험에서 1% 미만에서 발생한 이상반응이다. 이 약과의 인과관계는 밝혀지지 않았으며, 미미한 이상반응, 약물과 전혀 관계가 없는 이상반응 및 의미가 있는 것으로 간주하기에 부정확한 보고는 제외되었다.

전신: 말초혈관 부종, 피로

심혈관계: 협심증, 불안정 협심증, 심부정맥혈전증, 심계항진

소화기계: 위염, 위식도역류성 질환, 저혈당증, 혈당 증가, ALT 수치 증가, 구강인두통, 복부 불편감, 구토

근골격계: 근육연축, 근골격계 통증, 근육통, 사지 통증

신경계: 우울증, 불면증, 졸음, 현기증

호흡기계: 기침, 운동성 호흡곤란, 코피, 천명음

피부: 가려움증

비뇨기계: 귀두염, 발기시간 증가, 혈뇨, 신석, 야뇨증, 요로감염

2) 다음은 한국인 549명의 환자를 대상으로 국내에서 실시한 임상시험에서 보고된 이상반응이며, 대체로 일시적이었으며 그 정도도 대부분 경증이었다. 가장 흔하게 나타난 이상반응은 안면홍조였다. 환자들에게 1일 1회 200mg까지 투여된 경험이 있으며, 이 경우 50mg, 100mg 및 200mg 투여군에서 보고된 이상반응은 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다.

(1) 다음은 임상시험에서 보고된 이상반응이다.

[5% 이상 10% 미만]

심혈관계: 안면홍조

[1% 이상 5% 미만]

심혈관계: 심계항진

신경계: 두통

[1% 미만]

전신계: 흉부불편, 흉통, 피로

신경계: 편두통, 현기증

소화기계: 설사, 소화불량, 속쓰림, 오심

귀: 이명

간: 빌리루빈 증가

피부: 두드러기

눈: 눈 충혈, 결막염, 시각이상

호흡기: 비염

3) 이 약의 임상시험에서는 보고되지 않았으나, 영구적인 시력 상실을 포함한 시력 감퇴의 원인이 될 수 있는 비동맥전방허혈성시신경증(Non"]arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)이 동일계열의 유사약물의 시판 후 조사에서 드물게 보고되었고 이는 이 약을 포함한 PDE5 저해제와 잠정적인 상관성이 있는 것으로 나타났다. 반드시는 아니지만, 대부분의 환자들은 비동맥전방허혈성시신경증을 유발할 수 있는 해부학적 또는 혈관상의 위험인자를 가지고 있었다. : 낮은 유두함몰 비율(low cup/disc ratio), 50세 이상의 연령, 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 고지혈증, 흡연

이러한 유해사례가 PDE5 저해제의 투여와 직접적인 연관이 있는지 또는 환자의 내재적인 혈관계 위험인자 또는 해부학적 결함에 의한 것인지 또는 이들의 조합에 의한 것인지 또는 그 밖의 다른 인자에 의한 것인지는 밝혀지지 않았다.

4) 동일계열 유사약물의 시판 후 조사에서 갑작스런 청력감퇴 또는 난청이 드물게 보고되었고 이는 이 약을 포함한 PDE5 저해제와 잠정적인 상관성이 있는 것으로 나타났다. 일부 사례에서 질환상태와 다른 요인들이 청력과 관련된 이상반응과 연관이 있을 것이라는 보고가 있었으나, 대부분의 사례에서 이러한 연관성을 알 수 있는 의학적 추적조사 정보들이 확인되지 않았다. 이러한 이상반응이 이 약의 투여와 직접적인 연관이 있는지, 환자의 내재적인 난청 위험인자에 의한 것인지, 이들의 조합에 의한 것인지 또는 그 밖의 다른 인자에 의한 것인지는 밝혀지지 않았다.

5)시판 후 조사에서 보고된 이상반응

국내에서 재심사를 위하여 약 6년 동안 4330명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 1.2%(53/4330명, 총 55건)로 보고되었다.

이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례는 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였으며, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 0.0002%(1/4330명, 1건) 드물게(0.1% 미만) 전신 및 일반질환 안면부종

1) 이 약의 투여 대상환자는 발기부전 및 잠재위험을 진단하기 위해 기왕력를 조사하고 검사를 행하여야 한다. 이 약의 사용은 이러한 객관적인 진단을 근거로 임상치료가 필요한 환자로 제한하여야 한다.

2) 성행위는 심장의 위험을 수반하기 때문에 치료를 시작하기 전에 심혈관계 상태에 주의를 기울여야 한다. 이 약은 혈관확장작용에 의한 혈압강하작용을 나타내므로 질산염 제제 또는 산화질소 공여제의 혈압강하작용을 증강시킬 수 있다.

3) 간대사 효소인 CYP450 3A4 저해제와 이 약을 병용투여하는 경우 이 약의 혈중농도가 증가할 수 있다.

4) 자몽쥬스와 이 약을 함께 복용하는 경우, 이 약의 혈중농도가 증가할 수 있다

5) 최근 6개월 이내에 뇌경색, 뇌출혈, 심근경색을 경험한 환자는 투여하지 말아야 하며 그 이전에 뇌경색, 뇌출혈, 심근경색의 기왕력이 있는 환자에게 투여할 경우 심혈관계질환의 유무 등을 충분히 확인하여야 한다.

6) 이 약은 최음제나 정력증강제가 아니므로 발기부전환자의 치료목적 이외에는 사용할 수 없다.

7) 척수손상 또는 다른 중추신경계 질환자, 근치적 전립선 적출술 또는 근치적 골반수술을 받은 환자, 성적 욕망이 낮은 환자, 항암화학요법을 받는 환자나 항응고제를 복용하고 있는 환자를 대상으로 이 약을 투여한 연구는 없다.

8) 임상시험에서 이 약 투여로 어지러움이 보고되었으므로 운전이나 기계조작 시 주의하여야 한다.

9) 환자의 눈(한쪽 또는 양쪽 눈)에 갑작스런 시력 상실이 발생하는 경우, 의사는 이 약을 포함한 PDE5 저해제의 사용을 중지할 것을 환자에게 권고하고 의학적인 주의를 기울여야 한다. 이러한 증상은 영구적인 시력 상실을 포함한 시력 감퇴의 원인이 될 수 있는 비동맥전방허혈성시신경증(Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)의 징후가 될 수 있으며, 이는 동일계열의 유사약물의 시판 후 조사에서 드물게 보고되었고 PDE5 저해제의 투여와 잠정적인 상관성이 있는 것으로 나타났다. 이러한 유해사례가 PDE5 저해제의 투여 또는 다른 인자들과 직접적인 연관이 있는지는 밝혀지지 않았다. 의사는 한쪽 눈에 비동맥전방허혈성시신경증을 이미 경험한 환자에게 PDE5 저해제와 같은 혈관 확장제의 투여시 그 위험성이 증가할 수 있음을 환자에게 알려야 한다.

10) 갑작스런 청력감퇴 또는 난청(이명과 현기증이 동반될 수 있음)이 발생하는 경우, 의사는 이 약을 포함한 PDE5 저해제의 사용을 중지할 것을 환자에게 권고하고 즉시 의학적인 주의를 기울여야 한다.

1) 시험관내 연구에서 이 약의 대사는 주로 CYP450 3A4에 의해 매개된다. 따라서, CYP450 3A4 저해제는 이 약의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 사람에서 케토코나졸, 이트라코나졸, 리토나비어, 인디나빌, 시메티딘, 에리스로마이신, 자몽쥬스 등은 대표적 CYP450 3A4 저해제이다.

2) 건강한 성인을 대상으로 한 체내연구에서 케토코나졸(1일 400mg, 5일)과 이 약 50mg을 병용투여했을 때, 이 약의 AUC를 14배, Cmax를 3배 증가시켰다.

3) 건강한 성인을 대상으로 한 체내연구에서 에리스로마이신(1일 1000mg, 5일)과 이 약 200mg을 병용투여했을 때, 이 약의 AUC를 3배, Cmax를 2배 증가시켰다.

4) 건강한 성인을 대상으로 한 체내연구에서 리토나비어(1일 600~1200mg, 7일)와 이 약 50mg을 병용투여했을 때, 이 약의 AUC를 13배, Cmax를 2배 증가시켰다.

5) CYP450 3A4 대사 유도제인 덱사메타손, 리팜피신, 일부 항전간제(페니토인, 페노바르비탈, 카르바마제핀)등은 이 약의 대사를 촉진시켜 병용 투여 시 이 약의 혈장 농도의 감소를 예측할 수 있다.

6) 건강한 성인을 대상으로 이 약 200mg을 CYP2C19 기질인 오메프라졸, CYP2C8 기질인 로지글리타존, CYP2D6 기질인 데시프라민과 병용투여하였을 때 임상적으로 유의한 약동학적 변화는 관찰되지 않았다.

7) 건강한 성인을 대상으로 이 약 200mg과 95%v/v 알코올을 체중 kg당 0.5g을 병용투여했을 때, 임상적으로 의미있는 혈압 및 심장박동수에 대한 변화는 보고되지 않았으나, 이 약과 알코올은 모두 경미한 혈관 확장작용이 있어 병용투여시 혈압 강하작용이 증강될 수 있으므로, 의사는 많은 양의 알코올과 이 약의 병용투여시, 심박수 증가, 혈압 감소, 어지럼증, 두통 등 기립성 증후 및 증상이 나타날 수 있음을 환자에게 알려주어야 한다.

8) 이 약과 알파차단제는 동등한 혈관확장효과를 나타내므로, 혈압의 감소 가능성에 관해서 환자들에게 적절한 임상적인 권고를 하여야 한다. 이 약을 포함한 PDE5 저해제를 알파차단제와 병용투여 시 일부 환자에서 저혈압 증상이 나타날 수 있으므로 이 두 가지 약물의 병용투여는 알파차단제치료를 받거나 PDE5 저해제 치료를 받는 환자의 상태가 안정적인 경우에 각각의 최소 권장용량으로 시작하여야 한다.

① 건강한 성인을 대상으로 알파 차단제인 독사조신(1일, 8mg)을 아바나필 200mg과 병용하였을 때, 기립시 수축기혈압에 대한 기저치로부터의 최대 감소 변화는 위약군과 차이가 없었으나, 기립시 이완기 혈압, 누운 상태에서의 수축기 혈압 및 이완기 혈압에 대한 최대 감소 변화 및 기립시의 심장박동수의 최대 증가 변화는 위약군과 유의한 차이가 있었다.

② 건강한 성인을 대상으로 알파 차단제인 탐스로신(1일, 0.4mg)과 아바나필 200mg을 병용투여했을 때, 기립시 수축기 혈압에 대한 기저치로부터의 최대 감소 변화는 위약군과 차이가 없었지만, 누운 상태에서의 이완기 혈압에 대한 기저치로부터의 최대 감소 변화 및 심장박동수의 최대 증가변화에 있어서 위약군과 유의한 차이가 있었다.

1) 이 약은 신생아, 소아 또는 여성에게 사용할 수 없다. 임부 및 수유부에 대한 자료는 없다.

2) 기관형성기간 중 랫트에 1000mg/kg/day를 투여시 태자의 체중 감소가 나타났으며, 토끼에 1000mg/kg/day 투여시 유산율이 증가하였다. 랫트의 출생 전후 발생 및 모체기능시험에서 300mg/kg/day를 투여시 차산자의 체중 감소가 나타났으며, 600mg/kg/day 투여시 모체의 체중 및 사료섭취량 감소가 나타났다.

1) 70세 이상의 노인 환자에 대한 임상경험이 없으므로 70세 이상의 노인 환자에 대한 투여는 권장되지 않는다.

2) 고령자에서 이 약의 약물동태가 연구되지 않았으나, 일반적으로 고령자에서는 약물의 청소율이 감소하므로 혈장농도가 높아져서 이상반응 발현율이 증가될 수 있으므로 주의하여야 한다.

건강한 자원자를 대상으로 한 단회투여시험에서 최대 1일 1회 800mg까지 투여하였으나 중대한 이상반응이 관찰되지 않았다. 이상반응(두통, 안면홍조 등)은 용량이 증가함에 따라 그 빈도가 증가하지 않았으며, 대부분 경증이었고, 치료 없이 자발적으로 해소되었다. 과량투여시 통상 대증요법을 시행하여야 한다. 이 약은 혈장단백결합율이 높고 약물 투여량의 대부분이 뇨로 배설되지 않으므로 신장투석으로 청소치를 증가시킬 수 없다.

1) 어린이의 눈에 뜨이지 않고, 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 원래 포장상태로 보관할 것

1) 개에 대한 9개월 및 랫트에 대한 6개월 반복투여독성시험결과, 무해용량(NOAEL)은 각각 30mg/kg/day 및 100mg/kg/day로 나타났다

2) 유전독성시험결과, 이 약은 복귀돌연변이시험, 염색체이상시험, 마우스 소핵시험에서 음성으로 나타났다.

3) 마우스와 랫트를 대상으로 2년간 발암성시험을 실시한 결과, 발암성을 나타내지 않았다.

4) Thorough ECG 임상시험 결과, 이 약 투여가 AV 전도 또는 심장 재분극에 영향을 미치지 않는다.

5) 1000mg/kg/day를 투여한 수컷 랫트에서 정자 운동력 감소 및 비정상적 정자의 증가가 관찰되었으며, 이는 인체 적용 용량 (200mg) 노출도 대비 3.4-5.6배 높은 용량에 해당한다.

6) 임신한 랫트에 300mg/kg/day 까지 최기형성, 배태아독성 증거는 없었으며, 이는 인체 적용 용량(200mg) 대비 8배에 해당한다. 임신한 토끼에 240mg/kg/day 까지 최기형성이 관찰되지 않았으며, 이는 인체 적용 용량(200mg) 대비 6배에 해당한다.

7) 건강한 성인 남성에서 정자의 운동성이나 형태에 미치는 영향은 없었다. 건강한 성인 남성과 경증의 발기부전 환자에게 26주간 100mg 투여했을 때 정자의 농도, 수, 운동성, 형태이상과 관련된 이상반응은 보이지 않았다. 동물실험에서 생식능 감소, 정자 운동성 및 형태이상, 발정주기 변화가 관찰되었다. 이러한 이상반응은 9주간 투여 중단으로 회복되었다.