용혈을 감소시키기 위한 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH : Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria) 환자의 치료. 수혈 이력과 관계없이, 높은 질병 활성을 의미하는 임상 증상이 있는 환자의 용혈에 임상적 이익이 확립되었다.

보체 매개성 혈전성 미세혈관병증을 억제하기 위한 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS : atypical Hemolytic Uremic Syndrome) 환자의 치료

시가(Shiga) 톡신 생성 대장균에 의한 용혈성 요독 증후군(STEC-HUS) 환자 대상의 적용을 권장하지 않는다.

항아쿠아포린-4(AQP-4) 항체 양성인 환자의 시신경 척수염 범주 질환(NMOSD : Neuromyelitis optica spectrum disorder)의 치료

심각한 감염에 대한 위험을 줄이기 위해서 환자들은 최신의 백신 접종 지침(Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP) recommendations)에 따라 백신 접종을 해야 한다.(사용상의 주의사항 1. 경고 항 참고)

이 약은 정맥투여되어야 하며 급속정맥투여(IV push) 또는 일시정맥투여(IV bolus)로 투여해서는 안된다.

- 첫 4주간은 매 7일마다 600 mg을 투여한다.

- 네 번째 용량 투여 7일 후에 다섯 번째 용량으로 900 mg을 투여하고,

- 그 후부터는 매 14일마다 900 mg을 투여한다.

이 약은 권장 투여량과 일정에 맞게 투여, 혹은 예정된 일정의 2일 전/후로 투여 되어야 한다.

- 첫 4주간은 매 7일마다 900 mg을 투여한다.

- 네 번째 용량 투여 7일 후에 다섯 번째 용량으로 1200 mg을 투여하고,

- 그 후부터는 매 14일마다 1200 mg을 투여한다.

만 18세 미만의 aHUS 환자일 경우, 체중에 따라 다음의 일정으로 투여한다.

[표 1] 만 18세 미만 환자에서의 권장 투여법

환자 체중 초기 용량 유지 용량 40 kg 이상 4주간 매 7일마다 900 mg 투여 5주차에 1200 mg, 이후 매 14일마다 1200 mg 투여 30 kg이상 40 kg 미만 2주간 매 7일마다 600 mg 투여 3주차에 900 mg, 이후 매 14일마다 900 mg 투여 20 kg 이상 30 kg 미만 2주간 매 7일마다 600 mg 투여 3주차에 600 mg, 이후 매 14일마다 600 mg 투여 10 kg 이상 20 kg 미만 첫 주에 600 mg 투여 2주차에 300 mg, 이후 매 14일마다 300 mg 투여 5 kg 이상 10 kg 미만 첫 주에 300 mg 투여 2주차에 300 mg, 이후 매 21일마다 300 mg 투여

이 약은 권장 투여량과 일정에 맞게 투여, 혹은 예정된 일정의 2일 전/후로 투여되어야 한다.

성인 및 소아 비정형 요독증후군과 성인 시신경 척수염 범주질환 환자에 대해 PE/PI(혈장 교환 요법(plasma exchange 또는 plasmapheresis), 또는 신선 동결 혈장 투여(fresh frozen plasma infusion))와 같은 부수적 시술을 받는 경우 추가 용량 투여가 필요하다.

[표 2] PE/PI 이후 이 약의 추가적 투여법

부수적 시술의 종류 최근 사용한 이 약의 용량 부수적 시술 시 이 약의 추가 투여 용량 추가 투여 시점 혈장 교환 요법 (plasma exchange or plasmapheresis) 300 mg 혈장 교환 요법 시행시마다 300 mg씩 혈장 교환 요법 이후 60분 이내 600 mg 또는 그 이상 혈장 교환 요법 시행시마다 600 mg씩 신선 동결 혈장 투여 (fresh frozen plasma infusion) 300 mg 또는 그 이상 신선 동결 혈장 투여 시마다 300 mg씩 신선 동결 혈장 투여 60분 이전

중대한 수막구균 감염

작용기전으로 인하여 이 약의 사용은 중대한 수막구균 감염(패혈증 그리고/또는 뇌수막염)에 대한 환자의 감수성을 증가시킨다. 이 약의 투여 환자에게서 치명적이고 생명을 위협하는 수막구균 감염이 발생하였다. 수막구균 감염은 어느 혈청군에 의해서도 발생할 수 있지만, 이 약의 투여 환자들은 흔하지 않은 혈청군(X 등)에 의한 질환이 발생할 수 있다.

감염의 위험성을 낮추기 위하여, 이 약의 치료가 지연됨으로 인한 위험성이 수막구균 감염 발생의 위험성보다 큰 경우를 제외하고는 모든 환자들은 반드시 이 약의 투여 시작 최소한 2주 전에 수막구균 백신을 투여 받아야 한다. 만약 접종 받지 않은 환자가 긴급히 이 약의 치료를 받아야 하면, 최대한 빨리 수막구균 백신을 투여 받도록 한다. 수막구균 백신 접종 이후 2주 이내 이 약을 투여할 경우, 4가 수막구균 백신 접종 이후 2주 동안 적절한 예방적 항생요법으로 치료 받아야 한다. 흔한 병원성 수막구균 혈청군을 예방하기 위하여 가능하다면 혈청군 A, C, Y, W135, B에 대한 백신이 권장된다. 환자들은 백신 사용을 위한 최신의 백신 접종 지침(Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP) recommendations)에 따라 백신을 접종 혹은 재접종 받아야 한다.

백신 접종은 보체를 더욱 활성화시킬 수 있다. 결과적으로, PNH, aHUS 및 NMOSD를 포함한 보체 매개 질환을 가진 환자들은 용혈(PNH의 경우)이나 혈전성 미세혈관병증(TMA; aHUS의 경우) 또는 재발(NMOSD의 경우)과 같은 그들의 기저 질환의 징후 및 증상이 증가하는 경험을 할 수 있다. 따라서, 지침에 따른 백신 접종 이후 질환의 증상에 대해 면밀히 관찰되어야 한다.

백신 접종은 수막구균 감염 위험을 줄일 수 있지만, 완전히 없애지는 않는다. 적절한 항생제 사용에 대한 공식 지침(예: 국내 성인 세균성 수막염의 임상진료지침 권고안 등)을 고려하여야 한다.

수막구균 감염의 초기 징후나 증상이 나타나는지 면밀히 관찰하고, 감염이 의심되면 즉시 검사받아야 한다. 환자는 이러한 징후와 증상 및 즉시 치료를 받는 절차에 대해 안내 받아야 하며, 담당 의사는 반드시 환자와 이 약의 치료의 위험과 이익을 상의하여야 한다. 수막구균 감염은 초기에 발견하고 치료하지 않으면 급격히 치명적이고 생명을 위협하게 될 수 있다. 중대한 수막구균 감염을 치료받는 환자는 이 약의 투여를 중지하도록 한다.

1) 이 약의 주성분, 뮤린 단백질 또는 기타 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 치료되지 않은 중대한 수막구균(Neisseria meningitidis) 감염 환자

3) 수막구균(Neisseria meningitidis) 백신을 현재 접종하지 않은 환자 또는 백신 접종 이후 2주 동안 적절한 예방적 항생요법으로 치료를 받지 않은 환자(이 약의 치료를 늦추는 것이 수막구균 감염을 일으키는 것보다 중대하지 않은 경우)

1) 기타 전신 감염

작용기전으로 인하여 이 약의 치료는 활성 전신 감염이 있는 환자들에게 주의하여 투여하여야 한다. 이 약은 말단 보체 활성을 차단하므로 환자들은 감염, 특히 Neisseria균 및 피낭성 세균(encapsulated bacteria) 감염에 대한 감수성이 증가할 수 있다. 파종성 임균 감염을 포함하는 N. meningitidis 외의 Neisseria 종에 의한 중대한 감염이 보고되었다.

잠재적인 중대한 감염과 그 증상 및 징후에 대한 인식을 높이기 위하여 환자용 정보 안내서의 정보를 환자에게 제공해야 한다. 임질 예방에 관해 환자에게 조언해야 하고 위험성이 있는 환자는 정기적인 검사를 권고한다.

더욱이, 면역력이 약화된 환자와 호중구 감소 환자에서 아스페르길루스 감염이 발생하였다. 이 약을 투여 받는 소아는 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumonia)과 인플루엔자 간균 B형(Haemophilus influenza type b(Hib))에 의해 중대한 감염을 일으킬 위험이 증가할 수 있다. 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumonia)과 인플루엔자 간균 B형(Haemophilus influenza type b(Hib))에 의한 감염을 예방하기 위해 최신의 백신 접종 지침에 따라 백신 접종을 받도록 한다. 전신 감염이 있는 환자에게 이 약을 투여할 때는 주의하도록 한다. 에쿨리주맙에 안정되고 유지 요법을 받는 환자에게 추가적인 백신 접종이 필요한 경우, 이 약 투여에 따른 백신 접종 시기를 신중히 고려해야 한다.

2) 실험실적 검사 결과 모니터링

발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)

PNH 환자의 혈청 LDH(Lactate dehydrogenase)를 포함한 혈관 내 용혈의 징후 및 증상을 관찰하여야 한다. 이 약으로 치료 받는 PNH 환자는 LDH 수치를 확인하여 혈관 내 용혈을 관찰하여야 하며, 유지기간 동안 권장 투여일정(14 ± 2일) 내에서 용법·용량 조정이 필요할 수 있다(매 12일까지).

비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)

이 약으로 치료 받는 aHUS 환자는 혈소판 수, 혈청 LDH, 혈청 크레아티닌을 측정하여 미세혈관병증 여부를 관찰하여야 하며, 유지기간 동안 권장 투여일정(14 ± 2일) 내에서 용법·용량 조정이 필요할 수 있다(매 12일까지).

다음 표에 자발적 보고 및 완료된 임상시험에서 관찰된 약물이상반응을 제시하였다. 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 때때로(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(<1/1000)와 같은 발생빈도로 보고된 에쿨리주맙의 약물이상반응을 기관계 분류와 우선용어에 따라 기재하였다. 같은 발생빈도 내에서 약물이상반응은 중증도 순으로 제시하였다.

[표 1] 시판 후 보고 및 완료된 임상시험에서 보고된 약물이상반응

MedDRA 기관계 분류 매우 흔하게 (≥1/10) 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10) 때때로 (≥1/1,000 ~ <1/100) 드물게 (<1/1000) 감염 및 기생충감염 폐렴, 상기도감염, 비인두염, 기관지염, 요로 감염, 구강 헤르페스 수막구균 감염2, 패혈증, 패혈성 쇼크, 복막염, 하기도 감염, 진균 감염, 바이러스성 감염, 종기1, 봉와직염, 독감, 위장감염, 방광염, 감염, 부비강염 아스페르길루스(Aspergillus) 감염3, 세균성 관절염3, 비뇨생식기 임균 감염, 인플루엔자 간균 감염, 농가진, 치은염 양성, 악성, 불특정 신생물(낭종 및 용종 포함) 악성흑색종, 골수이형성증후군 혈액 및 림프계 장애 백혈구감소증, 빈혈 혈소판감소증, 림프구 감소증 용혈3, 비정상적인 응고인자, 적혈구 응집, 응고병증 면역계 장애 아나필락시스 반응, 과민증 내분비 장애 바제도병 대사 및 영양장애 식욕감퇴 정신 장애 불면 우울, 불안, 기분변화(mood swings) 비정상적 꿈(abnormal dream), 수면장애 신경계 장애 두통 현기증, 미각이상 감각이상, 떨림 실신 눈 장애 시야흐림 결막 자극 귀 및 미로장애 이명, 현기증 심장 장애 두근거림 혈관 장애 고혈압 가속성 고혈압, 저혈압, 열감, 정맥장애 혈종 호흡기, 흉부 및 종격 장애 기침, 입인두통 호흡곤란, 코피, 인후자극, 비충혈, 콧물 위장 장애 설사, 구토, 구역, 복부통증 변비, 소화불량, 복부팽만 위-식도 역류질환, 잇몸 통증 간담도계 장애 황달 피부 및 피하조직 장애 발진, 탈모, 소양증 두드러기, 홍반, 점상출혈, 다한증, 피부 건조증 피부염, 피부 탈색소증 근골격 및 결합조직 장애 관절통, 근육통 근육경련, 뼈 통증, 요통, 목 통증, 관절종창, 사지(팔다리) 통증 개구장애 신장 및 비뇨기 장애 신장 장애, 배뇨장애, 혈뇨 생식기계 및 유방 장애 자발적 음경 발기 월경 장애 전신 장애 및 투여부위 상태 열, 피로감, 인플루엔자 유사질환 부종, 가슴 불편함, 무력증, 가슴 통증, 주입 부위 통증, 오한 혈관외 유출, 주입 부위 감각이상, 더운 느낌 검사(Investigations) ALT 증가, AST 증가, GGT 증가, 적혈구용적률 감소, 헤모글로빈 감소 쿰스시험 양성3 손상, 중독, 처치 합병증 주입 관련 반응

1: 종기는 다음의 우선용어(PT)를 포함한다: 종기, 대장종기, 신부종기, 피하종기, 치아종기, 간섬유종기, 직장종기

2: 수막구균 감염은 다음의 우선용어(PT)를 포함한다: 수막구균 감염, 수막구균 패혈증, 수막구균 수막염, 나이세리아 감염

3: 시판 후 보고에서 확인된 약물이상반응

모든 임상시험에서, 가장 중대한 이상반응은 수막구균 패혈증이었고, 이는 이 약으로 치료받은 환자에서 수막구균 감염증의 흔한 증상이었다. 수막구균 패혈증의 징후와 증상에 대해 환자에게 알리고 즉시 의료 조치 받을 것을 환자에게 권고해야 한다.

Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca / subflava, Neisseria spp unspecified로 인한 패혈증을 포함하여 Neisseria 종의 다른 사례들이 보고되었다.

용혈 사례는 PNH 임상시험에서 이 약의 투여 시기를 놓치거나 지연된 경우에 보고되었다(5. 일반적 주의 참조).

혈전성 미세혈관병증 합병증은 aHUS 임상시험에서 이 약의 투여 시기를 놓치거나 지연된 경우에 보고되었다(5. 일반적 주의 참조).

1) 임상시험 경험

임상시험은 광범위하게 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에 어떤 의약품의 임상시험에서 나타난 약물이상반응 비율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 약물이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 관찰되는 약물이상반응 비율은 다를 수도 있다.

이 약으로 치료 받는 환자에서 나타나는 가장 중요한 약물이상반응은 수막구균 감염이다. PNH 임상시험에서 두 명의 환자에 수막구균 패혈증이 나타났다. 두 명 모두 이전에 수막구균 백신을 접종 받은 환자였다. PNH 환자가 아닌 환자들을 대상으로 한 임상시험에서는 백신을 접종하지 않은 한 명의 환자에서 수막구균 뇌수막염 (meningococcal meningitis)이 발생하였다. 후향적 aHUS 연구의 임상 후 추적 기간 동안 등록했던 백신 접종 환자 한 명에게서 수막구균 패혈증이 발생하였다.

발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)

다음은 195명의 성인 PNH 환자(만 18세 ~ 만 85세, 55 %가 여성)가 이 약에 노출되었을 때의 결과를 설명하는 자료이다. 모든 시험대상자는 혈관 내 용혈의 징후 또는 증상이 있었다. 이 약에 대한 임상시험으로 위약 대조 시험(이 약 투여군 43명, 위약군 44명), 단일군 임상시험 및 장기 연장시험이 있었고, 182명의 환자가 1년 이상 치료 받았다. 모든 환자는 이 약의 권장 용량으로 투여 받았다. [표 2]는 이 약을 투여 받은 군에서 5 % 이상의 비율로 나타나면서 위약군에 비해 더 많이 발생한 이상사례를 요약한 것이다.

[표 2] 위약대조 임상시험의 이 약 투여군에서 5 %이상의 비율로 나타나면서 위약군에 비해 발생률이 높은 이상사례

이상사례 이 약(N=43) N(%) 위약(N=44) N(%) 두통 19(44) 12(27) 코인두염 10(23) 8(18) 요통 8(19) 4(9) 구역 7(16) 5(11) 피로 5(12) 1(2) 기침 5(12) 4(9) 단순포진 감염 3(7) 0 부비동염 3(7) 0 기도감염 3(7) 1(2) 변비 3(7) 2(5) 근육통 3(7) 1(2) 팔다리통증 3(7) 1(2) 인플루엔자 유사 증상 2(5) 1(2)

위약대조 임상시험에서, 중대한 이상사례는 이 약 투여군에서 4명(9 %), 위약군에서 9명(21 %) 발생했다. 중대한 이상사례에는 감염과 PNH의 진행이 포함되었다. 사망환자는 발생하지 않았으며, 혈전증은 이 약 투여군에서는 발생하지 않았고, 위약군 1명에서 1건 발생하였다.

단일군 임상시험 또는 후속 시험을 통해 이 약으로 치료 받은 PNH 환자 193명 중 이상사례는 위약대조 임상시험에서 보고된 것과 유사했다. 중대한 이상사례는 참여한 환자의 16 %에서 발생했다. 가장 흔한 중대한 이상사례는 바이러스 감염(2 %), 두통(22 %), 빈혈(2 %), 발열(2 %)이었다.

비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)

aHUS 환자에서 이 약 치료의 안전성은 네 차례의 전향적 단일군 연구와 한 차례의 후향적 연구(aHUS 임상시험 3)을 통해 평가되었다. 전향적 단일군 연구 중 세 차례는 성인과 청소년 환자를 대상으로(aHUS 임상시험 1, 2, 4) 하였고, 한 차례는 소아와 청소년 환자를 대상으로(aHUS 임상시험 5) 하였다.

다음은 aHUS 임상 1, 2, 4에 등록한 78명의 성인과 청소년 aHUS 환자로부터 얻은 자료이다. 모든 환자는 권장 용량을 투여 받았고, 노출 기간의 중간값은 67주였다(범위: 2 ~ 145주). [표 3]은 aHUS 임상 1, 2, 4를 합한 환자 중 최소 10 %에서 보고된 모든 이상사례를 요약한 것이다.

[표 3] aHUS 임상시험 1, 2, 4에 등록된 성인과 청소년 환자 중 10 % 이상의 환자에서 발생한 이상사례

임상시험 1 임상시험 2 임상시험 4 합계 MedDRA ver. 15.1 N=17 N(%) N=20 N(%) N=41 N(%) N=78 N(%) 혈관 장애 고혈압a 10 (59) 9 (45) 7 (17) 26 (33) 저혈압 2 (12) 4 (20) 7 (17) 13 (17) 감염 기관지염 3 (18) 2 (10) 4 (10) 9 (12) 코인두염 3 (18) 11 (55) 7 (17) 21 (27) 위염 3 (18) 4 (20) 2 (5) 9 (12) 상기도 감염 5 (29) 8 (40) 2 (5) 15 (19) 요로 감염 6 (35.3) 3 (15) 8 (20) 17 (22) 위장 장애 설사 8 (47) 8 (40) 12 (32) 29 (37) 구토 8 (47) 9 (45) 6 (15) 23 (30) 구역 5 (29) 8 (40) 5 (12) 18 (23) 복통 3 (18) 6 (30) 6 (15) 15 (19) 신경계 장애 두통 7 (41) 10 (50) 15 (37) 32 (41) 혈액·림프계 장애 빈혈 6 (35) 7 (35) 7 (17) 20 (26) 백혈구감소증 4 (24) 3 (15) 5 (12) 12 (15) 정신과 장애 불면증 4 (24) 2 (10) 5 (12) 11 (14) 신장·비뇨기 장애 신장 장애 5 (29) 3 (15) 6 (15) 14 (18) 단백뇨 2 (12) 1 (5) 5 (12) 8 (10) 호흡기·흉부 장애 기침 4 (24) 6 (30) 8 (20) 18 (23) 전신 또는 주사부위 반응 피로 3 (18) 4 (20) 3 (7) 10 (13) 말초 부종 5 (29) 4 (20) 9 (22) 18 (23) 발열 4 (24) 5 (25) 7 (17) 16 (21) 무력증 3 (18) 4 (20) 6 (15) 13 (17) 시각 장애 5 (29) 2 (10) 8 (20) 15 (19) 대사·영양 장애 저칼륨혈증 3 (18) 2 (10) 4 (10) 9 (12) 양성·악성·비특이적 종양(낭종과 용종 포함) 1 (6) 6 (30) 1 (20) 8 (10) 피부·피하조직 장애 발진 2 (12) 3 (15) 6 (15) 11 (14) 가려움 1 (6) 3 (15) 4 (10) 8 (10) 근골격·결합조직 장애 관절통 1 (6) 2 (10) 7 (17) 10 (13) 요통 3 (18) 3 (15) 2 (5) 8 (10)

a. 고혈압, 가속성 고혈압, 악성 고혈압을 포함함.

aHUS 임상시험 1, 2, 4에서 환자의 60 %(47/78)가 중대한 이상사례를 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 중대한 이상사례는 감염(24 %), 고혈압(5 %), 만성 신부전(5 %)과 신장 장애(5 %)였다. 다섯 명의 환자가 이상사례로 인해 이 약의 투여를 중단하였는데, 3명은 신장 기능의 악화로, 1명은 전신성 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus)로, 1명은 수막구균 뇌수막염에 의한 것이었다.

aHUS 임상시험 5는 22명의 소아와 청소년 환자를 포함하며, 이 중 18명의 소아 환자는 만 12세 미만이었다. 모든 환자는 이 약의 권장 용량을 투여 받았다. 노출 기간의 중간값은 44주였다. (범위: 1 ~ 87주)

[표 4]는 aHUS 임상시험 5에 등록한 환자 중 최소 10 % 이상에게서 보고된 모든 이상사례를 요약한 것이다.

[표 4] aHUS 임상시험 5에 등록한 소아와 청소년 환자 중 10 % 이상의 환자에서 발생한 이상사례

MedDRA ver. 15.1 만 1 개월 이상 ~ 만 12세 미만(N=18) N(%) 합계(N=22) N(%) 시각 장애 3 (17) 3 (14) 위장 장애 복통 6 (33) 7 (32) 설사 5 (28) 7 (32) 구토 4 (22) 6 (27) 소화 불량 0 3 (14) 전신 또는 주사부위반응 발열 9 (50) 11 (50) 감염 상기도 감염 5 (28) 7 (32) 코인두염 3 (17) 6 (27) 비염 4 (22) 4 (18) 요로 감염 3 (17) 4 (18) 도관 감염 3 (17) 3 (14) 근골격·결합조직 장애 근육 경련 2 (11) 3 (14) 신경계 장애 두통 3 (17) 4 (18) 신장·비뇨기 장애 3 (17) 4 (18) 호흡기·흉부 장애 기침 7 (39) 8 (36) 구강 인두통 1 (6) 3 (14) 피부·피하조직 장애 발진 4 (22) 4 (18) 혈관 장애 고혈압 4 (22) 4 (18)

aHUS 임상시험 5에서 59 %(13/22)의 환자가 중대한 이상사례를 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 중대한 이상사례는 고혈압(9 %), 바이러스성 위장염(9 %), 발열(9 %)과 상기도 감염(9 %)이었다. 한 명의 환자가 이상사례(중증 초조)로 인해 이 약의 투여를 중단하였다.

aHUS 임상시험 3(n=30)에 등록한 소아와 성인 환자로부터 후향적으로 수집된 이상사례 자료는, 두 전향적 임상시험에서 관찰된 바와 유사하였다. aHUS 임상시험 3은 만 18세 미만의 소아 환자 19명을 포함한다. 전반적으로, 임상시험 3에 등록한 aHUS 소아 환자에서 이 약의 안전성은 성인 환자에서 관찰된 바와 유사한 것으로 보인다. 소아 환자에게서 발생한 가장 흔한(≥ 15 %) 이상사례는 [표 5]에 제시되어 있다.

[표 5] aHUS 임상시험 3에 등록한 만 18세 미만 환자 중 최소 15 % 이상에게서 발생한 이상사례

MedDRA ver. 11.0 환자수 (%) 만 2세 미만 N=5 N(%) 만 2세 이상 만 12세 미만 N=10 N(%) 만 12세 이상 만 18세 미만 N=4 N(%) 합계 (n=19) N(%) 전신 또는 주사부위 반응 발열 4 (80) 4 (40) 1 (25) 9 (47) 위장 장애 설사 1 (20) 4 (40) 1 (25) 6 (32) 구토 2 (40) 1 (10) 1 (25) 4 (21) 감염 상기도 감염a 2 (40) 3 (30) 1 (25) 6 (32) 호흡기·흉부 장애 기침 3 (60) 2 (20) 0 (0) 5 (26) 비충혈 2 (40) 2 (20) 0 (0) 4 (21) 심장 장애 빈맥 2 (40) 2 (20) 0 (0) 4 (21)

a. 상기도 감염과 코인두염을 포함함.

시신경 척수염 범주 질환 (NMOSD)

솔리리스가 NMOSD 치료에 미치는 영향을 평가하는 위약 대조 연구(NMOSD 임상시험 1) 에서, 96명의 환자가 권장 용법 용량으로 솔리리스를 투여 받았고 47명의 환자가 위약을 투여 받았다. 환자는 19~75세(평균 44세)로 91%가 여성이었다. 표 6은 NMOSD 임상시험 1에서 솔리리스 투여 환자의 5% 이상의 비율로 나타나면서 위약군에 비해 발생률이 높은 가장 흔한 이상사례를 나타낸다.

[표 6] NMOSD 임상시험 1에서 이 약을 투여받은 군에서 5% 이상의 비율로 나타나면서 위약군에 비해 발생률이 높은 이상사례

이 약 (N=96) N(%) 위약 (N=47) N(%) 사례/환자 수 1295/88 617/45 혈액 및 림프계 장애 백혈병 림프구 감소증 5 (5) 5 (5) 1 (2) 0 (0) 안질환 백내장 6 (6) 2 (4) 위장 장애 설사 변비 15 (16) 9 (9) 7 (15) 3 (6) 전신 또는 주사부위반응 무력증 5 (5) 1 (2) 감염 상기도 감염 비인두염 독감 인두염 기관지염 결막염 방광염 다래끼 축농증 봉와직염 28 (29) 20 (21) 11 (11) 10 (10) 9 (9) 9 (9) 8 (8) 7 (7) 6 (6) 5 (5) 6 (13) 9 (19) 2 (4) 3 (6) 3 (6) 4 (9) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 1 (2) 손상, 중독, 처치 합병증 타박상 10 (10) 2 (4) 대사 및 영양장애 식욕 감퇴 5 (5) 1 (2) 근골격 및 결합조직 장애 요통 관절통 근골격 통증 근육 경련 14 (15) 11 (11) 6 (6) 5 (5) 6 (13) 5 (11) 0 (0) 2 (4) 신경계 장애 현기증 감각이상 14 (15) 8 (8) 6 (13) 3 (6) 호흡기, 흉부 장애 구강 인두통 7 (7) 2 (4) 피부·피하조직 장애 소양증 5 (5) 2 (4)

2) 면역원성

다른 모든 단백질처럼 에쿨리주맙도 면역원성이 잠재되어 있다. 이 약의 면역원성은 항에쿨리주맙 항체를 측정하는 두 종류의 면역학적 검정을 통하여 평가되었다. PNH 적응증에 대해서는 에쿨리주맙의 Fab 분절을 검출하는 직접적인 효소 면역 검사법(ELISA)을 이용하였고, aHUS 적응증과 추가적인 PNH 환자에 대해서는 에쿨리주맙 전체 분자를 검출하는 전기화학발광(ECL)을 이용하였다. ELISA 검사법으로는 PNH 환자군 196명 중 3명(2 %)에서 이 약에 대한 항체가 검출되었고 ECL 검사법으로는 PNH 환자군 161명 중 5명(3 %)에서, aHUS 환자군 100명 중 3명(3 %)에서 이 약에 대한 항체가 검출되었다. ECL 검사법으로 평가 결과 양성 반응이 검출된 3명의 aHUS 환자와 5명의 PNH 환자의 샘플에서 중화 항체를 검출하기 위해 2 mcg/mL의 저감도 ECL 기반 중화 HAHA 분석 실험이 시행되었다. 161명의 PNH군 중 2명(1.2 %)의 환자와 100명의 aHUS군 중 1명의 환자(1 %)는 중화 항체에 대한 낮은 양성값을 보였다. 항체 생성과 임상적 반응 사이의 뚜렷한 연관성은 두 적응증 모두에서 보이지 않았다. NMOSD 위약 대조 연구에서 이 약 치료 환자 95명 중 2명에서(2.1%) 스크리닝 이후 낮은 역가의 일시적인 양성 항-약물 항체 반응이 두 개의 검체에서 나타났다. 두 환자는 모두 중화 항체에 대한 음성 반응을 보였다. 항체 생성과 임상 반응 또는 이상 사례의 상관관계는 관찰되지 않았다.

면역원성 자료는, ELISA 기반 분석 시험 그리고/또는 ECL 기반 분석 시험 검사 결과를 통해 이 약에 대한 항체에 양성인 환자의 비율을 반영하며, 사용되는 분석 시험의 민감성과 특이성에 크게 좌우된다. 추가적으로 분석 시험에서 항체의 양성 검출 여부는 시료 처리, 시료 수집의 시점, 병용 약물과 기저 질환 등의 여러 요인들에 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로 이 약에 대한 항체의 검출률과 다른 제품에 대한 항체의 검출률 비교는 부적절할 수 있다.

3) 시판 후 약물이상반응

이하의 약물이상반응은 이 약의 허가 이후 사용 중에 밝혀진 것이다. 이러한 약물이상반응은 불확실한 규모의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이기 때문에 약물이상반응의 발생 빈도를 확실히 추정할 수 있거나, 이 약의 노출에 대한 인과관계를 수립할 수 있는 것은 아니다.

중대하거나 치명적인 수막구균 감염의 사례들이 보고되었다.

4) 주입에 대한 반응(Infusion reactions)

모든 단백질 의약품과 마찬가지로 이 약의 투여는 아나필락시스 또는 다른 과민반응과 같은 주입반응 혹은 면역원성을 나타낼 수 있다. 임상시험에서 이 약의 중단을 필요로 하는 주입반응이 나타난 PNH, aHUS 또는 NMOSD 환자는 없었다. 중증 주입반응을 경험하는 모든 환자에서 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료를 받아야 한다.

5) 예상하지 못한 약물이상반응의 보고

허가 후 예상하지 못한 약물이상반응에 대한 보고는 중요하며, 이를 통해 의약품의 유익성/위해성을 계속해서 모니터링할 수 있다. 의료전문가들은 의심되는 이상약물반응을 ‘의약품등 안전성 정보관리 규정’에 따라 보고해야만 한다.

6) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 53명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 39.62%(21/53명, 총 46건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

중대한 약물이상반응 0.00% (0명, 0건) 예상하지 못한 약물이상반응 3.77% (2/53명, 2건) 흔하게 (1% 이상 ~ 10% 미만) 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 - 골수 섬유증 각종 혈관 장애 - 홍조

1) 이 약의 중단 후 모니터링

발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 환자에서 이 약을 중단 했을 경우

PNH 환자에서 이 약을 중단할 경우 중대한 혈관 내 용혈의 징후 및 증상을 면밀히 관찰하여야 한다. 중대한 용혈은 치료 시작 전과 비교하여 증가한 혈청 LDH 수치와 다음 중 한 가지로 확인할 수 있다.

- 일주일 이내 PNH 클론 크기가 25 % 이상 절대적 감소(수혈로 인한 희석이 없을 때)

- 헤모글로빈 수치가 5 g/dL 미만 또는 일주일 이내 4 g/dL 초과 감소

- 협심증

- 정신 상태의 변화

- 혈청 크레아티닌 수치의 50 % 증가

- 혈전증

이 약의 투여 중지 이후 중대한 용혈 또는 다른 반응이 나타나지 않는지 최소 8주 이상 관찰한다.

이 약의 투여 중지 이후에 중대한 용혈이 발생할 경우, 수혈(충전 적혈구), 또는 유동세포분석법으로 PNH 적혈구가 전체 적혈구의 50 % 이상일 경우 교환수혈, 항응고제, 코르티코스테로이드, 이 약의 치료의 재시작을 고려하여야 한다. PNH 임상시험에서, 16명의 환자가 이 약의 치료를 중단하였다. 중대한 용혈은 관찰되지 않았다.

비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS) 환자에서 이 약을 중단 했을 경우

일부 환자에서 이 약의 투여 중지 이후 4주부터 127주까지 혈전성 미세혈관병증(TMA) 합병증이 관찰되었다. 투여 중지는 의학적으로 정당화되었을 경우에만 고려하여야 한다.

aHUS 임상시험에서 중앙 추적관찰기간 24주 동안 61명의 환자(21명은 소아환자)가 이 약의 치료를 중단하였다. 치료 중단 이후 12명의 환자에서 15건의 중증 TMA 합병증이 관찰되었으며, 추가로 허가된 용법·용량보다 감소된 용법·용량으로 치료 받은 2명의 환자에서 2건의 혈전성 미세혈관병증 합병증이 발생하였다. 중증 TMA 합병증은 환자들의 유전적 변이, 고위험 다형성 혹은 자가항체 보유 여부와 관계없이 발생하였다. 이 환자들에서 신장 기능의 중증 악화, 질환 관련 입원 그리고 투석을 요하는 말기 신장질환으로의 진행과 같은 중대한 의학적 합병증이 추가로 발생하였다. 이 약의 재투여에도 불구하고 한 명의 환자가 말기 신장질환으로 진행되었다.

이 약의 투약 중지 이후, aHUS 환자에서 혈전성 미세혈관병증(TMA) 합병증의 징후나 증상이 나타나지 않는지 최소 12주간 관찰한다. aHUS 환자가 이 약 투여를 중단할 경우, 중대한 TMA 합병증의 징후나 증상이 나타나지 않는지 면밀히 관찰하여야 한다. 모니터링으로 이 약을 중단한 환자의 중증 TMA 합병증을 예방 또는 예측하는 것은 불충분할 수 있다.

TMA의 임상적인 징후와 증상은 정신상태의 변화, 발작, 협십증, 호흡곤란이나 혈전증 등이 있다. 추가적으로 다음 실험적 지표 중 두 가지가 발생하거나 한 가지가 반복적으로 측정되는 경우 TMA 합병증으로 볼 수 있다.

- 이 약의 치료 중 기저선이나 최대 혈소판 수 대비 25 % 이상 혈소판 수가 감소

- 이 약의 치료 중 기저선이나 최저치 대비 25 % 이상 혈청 크레아티닌이 증가

- 이 약의 치료 중 기저선이나 최저치 대비 25 % 이상 혈청 LDH가 증가

이 약의 투여 중지 이후 TMA 합병증이 발생한다면 이 약의 치료의 재시작, 혈장 치료(혈장 교환 요법, 신선 동결 혈장 주입(PE/PI)) 또는 투석을 통한 신장 보조, 기계적 환기를 통한 호흡 보조와 같은 적절한 기관-특이적 보조 치료 요법, 또는 항응고제 치료를 고려하도록 한다.

시신경 척수염 범주 질환(NMOSD) 환자에서 이 약을 중단 했을 경우

NMOSD 치료에서 이 약의 사용은 지속적인 투여 상황에서만 연구되었으며, 이 약 중단시의 효과는 특성이 밝혀지지 않았다. 이 약 치료를 중단한 환자의 잠재적인 NMOSD 재발 징후와 증상을 주의 깊게 관찰하여야 한다.

2) 혈전의 예방과 관리

이 약으로 치료 중 항응고제 치료 중단의 영향은 아직 확립되지 않았다. 따라서 이 약으로 치료 중 항응고제 투여를 변경해서는 안 된다.

3) 첨가제

이 약은 바이알 당 5 mmol의 나트륨을 함유한다. 이는 나트륨 조절 식이요법 중인 환자에서 고려하여야 한다.

4) 면역억제제 및 항콜린에스테라제 요법

시신경 척수염 범주 질환(NMOSD)

기본적으로 면역억제제 및 항콜린에스테라제 치료를 받는 도중 NMOSD 임상시험에 참여한 환자는 이 약 치료를 받는 동안 면역억제제 치료를 계속했다. NMOSD에 대한 이 약 치료 중 면역억제제 요법의 중단은 위약 대조군 시험에서 평가되지 않았다.

NMOSD 공개 연장 임상시험(ECU-NMO-302 연구)에서 의사는 기본적으로 투여되던 면역억제제의 투여를 조절할 수 있었다. 이 경우 환자의 28.6%에서 면역억제제의 투여량이 변화되었다. 면역억제제요법이 가장 흔한 변경은 18.5%의 환자에서 면역억제제 용량이 감소된 것이었다. 나아가, 6.7%의 환자가 기존의 면역억제제 요법을 중단하였다. 기본적인 면역억제제를 줄이거나 중단할 경우 환자의 NMOSD 재발 징후 및 증상을 면밀히 관찰하여야 한다.

약물상호작용에 대한 연구는 수행된 바 없다. 정맥주사용 인체 면역글로불린(IVIg) 치료는 에쿨리주맙과 같은 단클론항체의 엔도좀(endosomal) Fc 수용체(FcRn) 재순환 메커니즘을 방해하여 에쿨리주맙 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.

1) 임부

임부를 대상으로 한 이 약에 대한 잘 수행된 대조 연구는 없다. 제한적이기는 하나, 임상시험 및 시판후 조사에서 이 약에 노출된 291명의 임부(212명의 정상 분만)를 대상으로 전향적 및 후향적으로 수집된 데이터를 통합 분석한 결과, 주요 선천적 기형 발생 3건과 신생아 사망 4건이 보고되었다. 이러한 데이터는 태아 기형 또는 태아-신생아 독성의 위험이 증가하지 않음을 나타낸다. 그러나 잘 통제된 연구가 없기 때문에, 불확실성이 남아 있다.

재조합 IgG 분자(인간화 항-C5 항체)인 이 약은 태반을 통과할 것으로 예상되며, 따라서 에쿨리주맙은 잠재적으로 태아의 순환혈에서 말단 보체의 차단을 초래할 수 있다.

임신 중 치료되지 않은 PNH 및 aHUS와 관련하여 모체와 태아에게 위험성이 있으므로(임상적 고려 사항 참조), 임부에서는 에쿨리주맙 치료를 시작하기 전과 치료를 받는 동안에 개별적인 위험 편익 분석이 요구되며, 치료가 명백히 필요한 경우에만 이 약을 투여해야 한다. 또한, 지역 가이드라인에 따라 면밀한 임부 및 태아 모니터링이 권장된다.

임상적 고려 사항

질환과 관련된 모체 및/또는 태아/신생아 위험성

임신 중 PNH는 모체 의 혈구감소증 악화, 혈전증, 감염, 출혈, 유산 및 모체 사망 증가 등의 예후와, 태아의 사망 및 조산을 포함한 예후와도 관련이 있다.

임신 중 aHUS는 모체의 임신중독증 및 조산 등의 예후와, 태아/신생아의 자궁 내 성장 제한(IUGR), 태아 사망 및 저체중 출산과 같은 예후와 관련이 있다.

비임상시험 자료

마우스를 이용하여 마우스 항-C5 항체를 사람에 대한 체중 당 권장용량의 2 ~ 4배(저용량) 및 4 ~ 8배(고용량) 투여한 동물 생식실험이 수행되었다. 교배 전부터 임신 초기까지의 기간 중에 항체에 노출 시, 번식력이나 생식력은 감소하지 않았다. 기관형성 기간 중에 고용량의 항체에 노출된 어미에서 태어난 230 마리의 새끼 중, 망막 형성 이상이 2 례, 배꼽 탈장 1 례가 관찰되었다. 그러나 이러한 노출이 태자 손실이나 신생자 사망을 증가시키지 않았다. 착상부터 젖뗌 기간 중에 항체에 노출되었을 때 새끼들 중 수컷이 더 많이 죽어가거나 죽었다(대조군에서 1/25 마리, 저용량군에서 2/25 마리, 고용량군에서 5/25 마리). 생존한 새끼들의 발달과 생식기능은 정상이었다.

2) 수유부

이 약이 모유로 분비되는지의 여부는 알려져 있지 않다. IgG가 모유에 분비되므로 이 약도 마찬가지로 모유에 존재할 것이라고 예상되며, 수유 중인 유아에서 심각한 이상사례가 발생할 가능성이 있으므로, 치료 중 그리고 치료 이후 5개월까지 수유를 중단하여야 한다.

3) 생식능력

이 약을 이용한 생식능력 시험은 수행되지 않았다.

간장애 환자에서의 이 약의 안전성과 유효성은 연구되지 않았다.

이 약의 운전 및 기계 조작능에 대한 영향은 없거나 무시할만한 것으로 나타났다.

만 18세 미만의 소아 PNH 및 NMOSD환자의 치료에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 입증되지 않았다.

aHUS 치료를 위한 이 약의 안전성과 유효성을 평가하는 네 번의 임상시험은 총 47명의 소아 환자들(생후 만 2개월 ~ 만 17세)을 포함한다. aHUS 치료를 위한 이 약의 안전성과 유효성은 소아와 성인에서 유사한 것으로 나타난다.

수막구균 뇌수막염(Neisseria meningitidis), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae)과 인플루엔자 간균 B형(Haemophilus influenza type b(Hib))에 의한 감염의 예방을 위해 최신의 백신 접종 지침을 따라 백신 접종을 한다.

25명의 만 65세 이상 환자가(PNH 환자 15명, aHUS 환자 4명 및 NMOSD 환자 6명) 이 약으로 치료를 받았다. 이들 시험에서는 연령에 따른 명백한 차이가 관찰되지 않았지만, 이것으로 만 65세 이상의 고령자가 만 65세 미만의 환자와 다른 임상양상을 보이는지 확인하기에는 환자수가 충분치 않다.

적혈구 수혈 이력이 없는 PNH 환자에서 이 약의 유효성을 평가하였으며, 높은 질병 활성을 의미하는 임상 증상이 있는 환자의 용혈에 임상적 이익이 확립되었다.

높은 질병 활성은 증가된 용혈(LDH ≥ 정상치 상한선의 1.5배)과 함께 피로, 혈색소뇨증, 복부 통증, 가쁜 숨(호흡곤란), 빈혈(헤모글로빈 < 100 g/L), 주요 이상 혈관 반응(혈전증 포함), 실어증 또는 발기 부전과 같은 임상 증상을 동반하는 것으로 정의된다.

임상시험 동안 이 약의 과량투여 사례는 보고되지 않았다.

1) 이 약은 차광하여 냉장 보관(2 ~ 8 °C)한다. 사용 전까지 포장을 뜯지 말고 포장된 상자 내에 보관한다. 유통기한이 지난 제품은 사용하지 않는다. 냉동하거나 흔들지 않는다.

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

1) 투여 준비

이 약은 10 mg/mL의 무균, 무방부제 에쿨리주맙 용액 30mL가 들어있는 300 mg의 일회용 바이알이다. 이 약은 다음과 같은 과정으로 최종 혼합액 농도가 5 mg/mL가 되게 희석한다.

- 무균 시린지를 이용하여 바이알에서 필요량을 빼낸다.

- 권장용량을 주입 백에 옮긴다.

- 주입 백에 약물과 동등한 양의 희석액을 첨가하여 이 약이 최종 5 mg/mL이 되도록 희석한다. (희석액으로 사용 가능한 수액: 0.9 % 염화나트륨 주사액, 0.45 % 염화나트륨 주사액, 5 % 덱스트로스 주사액 또는 링거 주사액)

위와 같이 5 mg/mL로 희석된 최종 혼합액은, 이 약의 용량이 300 mg이라면 60 mL, 600 mg이라면 120 mL, 900 mg이라면 180 mL, 1200 mg이라면 240 mL이 된다.

[표 7] 이 약의 투여 준비와 용량 구성

솔리리스 용량 희석액의 부피 최종 부피 300 mg 30 ml 60 ml 600 mg 60 ml 120 ml 900 mg 90 ml 180 ml 1200 mg 120 ml 240 ml

희석된 용액이 들어있는 주입 백을 부드럽게 거꾸로 세워 이약이 희석액과 완전히 혼합될 수 있게 한다. 이 약에는 방부제가 포함되어 있지 않으므로 바이알에 남아 있는 약은 버린다.

투여 전에 이 혼합액을 실내 온도(18 ~ 25 °C)가 되도록 둔다. 이 혼합액을 전자레인지를 이용해 데우거나 주위 공기 온도 이외의 열원으로 가열해서는 안 된다. 이 혼합액을 투여하기 전에 육안으로 미립자 및 변색이 없는지 확인해야 한다.

2) 투여

급속정맥투여(IV push) 또는 일시정맥투여(IV bolus) 로 투여해서는 안 된다.

이 약의 혼합액은 중력 점적식, 시린지형 펌프 또는 주입 펌프를 이용하여 성인 35분 이상, 소아 1 ~ 4시간 동안 정맥 내 투여해야 한다. 이 약의 혼합액은 2 ~ 8 °C와 실온에서 24시간 동안 안정하다.

만약 이 약 투여 중 이상사례가 나타난다면, 담당 의사가 판단하여 투여 속도를 늦추거나 중지한다. 투여 속도를 늦추는 경우 전체 투여 시간은 성인에서 2시간을 넘겨선 안 된다. 투여를 완료한 후에 주입 반응의 징후나 증상이 나타나는지 최소한 한 시간 동안 환자를 관찰한다.