미국 캘리포니아주 샌디에이고의 신경계‧내분비계 장애 치료제 개발 전문기업인 뉴로크라인바이오사이언스(Neurocrine Biosciences, 나스닥 NBIX)는 선천성 부신(副腎) 과형성증(congenital adrenal hyperplasia, CAH) 치료제로 개발 중인 크리네서폰트(crinecerfont)가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 ‘혁신치료제’로 지정됐다고 5일(현지시각) 발표했다. 선천성 부신 과형성증은 특정한 효소의 결핍으로 인해 부신 내 호르몬 생성에 변화가 일어남에 따라 나타나는 유전성 증상의 하나이다. 전체 선천성 부신 과형성증의 95%가 정도가 21-수산화효소(21-hydroxylase, 21-OHD)의 결핍을 유도하는 변이로 인해 발생하는 것으로 알려져 있다. 전형적(classic) 선천성 부신 과형성증에서 21-수산화효소가 크게 결핍되면 부신에서 코르티솔과 알도스테론이 분비되지 못한다.치료하지 않은 채 방치할 경우 전형적 선천성 부신 과형성증은 염분소실, 탈수 뿐만 아니라 사망에 이를 수 있다. 현재 전형적 선천성 부신 과형성증 치료제로 FDA의 허가를 취득한 사례는 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 외에는 없다. 글루코코르티코이드는 높은 수준의 부신피질자극호르몬(코르티코트로핀) 방출인자(corticotropin-releasing factor, CRF)와 부신피질자극호르몬( adrenocorticotropic hormone, ACTH)을 억제한다. 그 결과 안드로겐 과잉 분비가 일어난다. 나아가 생리적용량을 초월하는(supraphysiologic dose) 글루코코르티코이드 투여는 스테로이드 과잉을 초래해 당뇨병, 체중증가, 심혈관질환, 골다공증 등을 초래한다.크리네서폰트는 경구용 선택적 1형 수용체(CRF1) 길항제의 일종으로 스테로이드 비의존성 작용기전을 통해 21-OHD 결핍에 의해 부신에서 안드로겐이 과잉 생성되는 것을 억제한다. 앞서 FDA는 크리네서폰트를 ‘패스트트랙’ 및 ‘희귀 소아질환 치료제’로 지정한 바 있다.크리네서폰트는 2~17세 연령대 소아 및 청소년과 18세 이상의 성인을 대상으로 유효성 및 안전성, 내약성을 평가하기 위한 3상 ‘CAHtalyst’ 임상시험을 마쳤다. 이 임상에는 21-수산화효소의 결핍으로 인해 나타나는 전형적 선천성 부신 과형성증 환자들이 피험자로 참여했다. 1차, 2차 평가지표를 충족한 것으로 분석됐다. 소아‧청소년 환자 중 크리네서폰트 복용군은 4주차에 평가했을 때 착수시점에 비해 혈중 안드로스테네디온(androstenedione) 수치가 통계적으로 유의하게 감소했다. 아울러 소아‧청소년 및 성인 환자에서 착수시점에 비해 1일 글루코코르티코이드 사용량이 통계적으로 유의할 만하게 감소했다. 또 소아·청소년 환자는 28주차, 성인은 24주차에 안드로겐 억제가 유지된 것으로 입증됐다. 일반적으로 양호한 내약성이 관찰됐다.뉴로크라인바이오사이언스社의 에이리 로버츠*Eiry W. Roberts) 최고의학책임자는 “크리네서폰트의 이번 혁신치료제 지정은 선천성 부신 과형성증 증상의 중증도와 환자 및 가족들이 직면하고 있는 커다란 미충족 의료수요를 FDA가 인정한 것”이라고 말했다. 이어 “3상 CAHtalyst 임상시험에서 도출된 뛰어난 유효성 및 안전성 결과를 보면 크리네서폰트가 안드로겐 수치를 조절하고 스테로이드 사용량을 감소시켜 현재 사용 중인 선천성 부신 과형성증 표준요법제에 비해 증상을 괄목할 만하게 개선해줄 수 있음을 시사한다”고 덧붙였다. 그는 내년 중 크리네서폰트의 신약승인신청이 이뤄질 것으로 예상했다.뉴로크라인은 조현병 보조치료제로 개발 중인 발베나진(Valbenazine)이 현재 3상을 진행 중이다. VMAT2(vesicular monoamine transporter 2) 억제제 계열로 2017년 4월, 성인 지연성 운동장애(Tardive Dyskinesia, TD) 치료제로 FDA의 허가를 처음 취득했다.이어 올해 8월 18일, 헌팅턴병 관련 무도증(chorea associated with Huntington disease)의 초기 및 지속적 개선 용도로 적응증을 추가 획득했다. 차세대 장기 지속성 VMAT2 억제제인 ​​NBI-'890은 조현병 보조치료제로 내년에 임상 단계로 진입할 예정이다. NBI-'770은 경구용, NMDA 및 NR2B 음성 알로스테릭 조절제(Negative Allosteric Modulator)로서 임상적으로 검증된 표적에 계열 첫 신약후보로 꼽힌다. 현재 주요우울장애(MDD)에서 2상에 진입했다.무스카린 작용제 또는 길항제 중에는 5단계의 신약후보가 개발돼 있다. 선도물질인 NBI-'568(M4 agonist)은 조현병에서 2상을 진행 중이다. 2024년에는 △NBI-'570 (dual M1/M4 agonist) △NBI-'567 (M1-preferring agonist) △NBI-'569 (M4-preferring agonist) △NBI-'986(M4 antagonist, 자체 개발 중) 등 4개가 1상에 들어간다.2024년에 2상 톱라인 데이터가 나올 것으로 예상되는 프로그램은 △NBI-'568의 조현병 △Luvadaxistat(DAAO inhibitor)의 조현병 관련 인지장애 △NBI-'845(AMPA potentiator)의 주요우울장애에 대한 부적절한 치료반응에 대한 개선 △Efmody(장시간형 글루티코르티코이드)의 부신부족증(adrenal insufficiency) △Efmody의 선천성 부신 과형성증 치료 등이다. 

2023-12-08 11:15:21

애브비는 화이자와 글로벌 사모펀드인 베인캐피털(Bain Capital)이 합작해 2018년 10월 중추신경계(CNS)질환 신약 전문기업으로 합작 설립한 세레벨테라퓨틱스(Cerevel therapeutics, 나스닥 CERE, 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재)를 87억달러에 인수키로 했다고 6일(현지시각) 발표했다. 계약에 따라 애브비는 세레벨테라퓨틱스 보통주 100%를 주당 45.00달러, 총 87억달러에 매입키로 했다. 양사 이사회는 이번 계약을 승인했으며 내년 중반경 후속 절차가 마무리될 예정이다.애브비는 지난달 30일 미국 매사추세츠주 월섬에 소재한 차세대 항체약물결합체(ADC) 항암제 개발 전문기업 이뮤노젠(ImmunoGen)을 101억달러에 인수키로 했다고 발표한 바 있다. 공격적인 인수합병 경영이 계속 이뤄지고 있다.애브비는 세레벨 인수를 통해 조현병, 파킨슨병, 기분장애 등에서 임상시험 또는 전임상시험 단계의 다양한 정신신경계질환 치료제 신약후보물질을 확보하게 됐다. 가장 대표적인 자산은 무스카린 M4수용체 양성 알로스테릭 조절제(PAM)의 일종인 엠라클리딘(emraclidine)이다. 조현병 환자에게 효과적인 잠재적 계열 최고 차세대 정신질환 치료제로 기대를 모으고 있다.1b상 임상시험에서 엠라클리딘은 조현병에 유망한 유효성 및 안전성을 입증했고, 현재 2상 임상시험 2건이 완료됐다. 조현병은 G7 국가(미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본)에서 500만명 이상의 환자에게 영향을 미치는 것으로 추산되며 새롭고 더 나은 내약성을 가진 혁신치료제가 요구되고 있다. 엠라클리딘은 알츠하이머병 및 파킨슨병 환자의 치매 관련 정신증에도 효과적일 것으로 예상되고 있다. 이에 고령의 건강한 피험자들을 대상으로 알츠하이머병 관련 정신증에 효과가 있는지를 평가하는 1상이 진행되고 있다.계열 최고의 도파민 D1/D5 선택적 부분 촉진제 타바파돈(tavapadon)은 파킨슨병을 관리하는 용도의 치료제로 3상이 진행되고 있다. 단독요법제 또는 병용요법제로 사용 가능할 것으로 전망되고 있다.타바파돈의 유효성 및 안전성-내약성 프로필은 초기 파킨슨병에 유용할 것으로 예측돼 애브비가 보유한 진행성 파킨슨병 대증요법제들을 단기간에 보완해줄 자산이 될 것으로 기대를 모으고 있다.1상 단계인 ‘CVL-354’는 잠재적 계열 최고의 카파 오이오이드 수용체(KOR) 길항제 기대주로 주목받고 있다. 주요우울장애(MDD)에서 기존 치료제에 비해 상당히 개선된 유효성과 내약성을 보일 것으로 평가받고 있다.2상을 진행 중인 다리가바트(darigabat)는 치료제 저항성 뇌전증, 공황장애에 유용하게 사용될 수 있는 알파 2/3/5 선택적 GABAA 수용체 양성 알로스테릭 조절제다. 애브비의 리처드 곤잘레스(Richard A. Gonzalez) 회장은 “애브비가 보유한 기존 신경의학 포트폴리오와 세레벨테라퓨틱스가 통합된 파이프라인은 향후 10년을 위해 괄목할 만한 성장 기회를 내포하고 있다”며 “우리의 심층적인 영업역량과 글로벌 인프라, 법무‧임상 관련 전문성을 이용해 세레벨테라퓨틱스의 자산 포트폴리오를 결합하면 수십억 달러 매출 잠재력을 일궈 상당한 주주가치를 창출할 것”이라고 말했다.세레벨의 론 르노(Ron Renaud) 대표는 “세레벨은 지난 5년간 신경의학 분야에서 혁신을 이루려 노력해왔다”며 “글로벌 시장에 장기간에 구축한 애브비의 노하우에 힘입어 세레벨의 새로운 치료제들이 더 많은 신경계질환 환자들에게 공급되는 위상을 갖게 될 것”이라고 밝혔다. 애브비, 빗햇바이오사이언스와 차세대 항체 발굴‧개발 제휴 … 인공지능‧기계학습 플랫폼 활용앞서 애브비는 지난 5일 캘리포니아주 샌프란시스코 인근 샌마테오에 본사를 둔 빅햇바이오사이언스(BigHat Biosciences, 비상장, 2019년 설립)와 암과 신경의학 분야에서 차세대 치료용 항체를 공동 발굴 및 개발하는 연구협약을 체결했다고 발표했다.계약에 따라 애브비는 빅햇이 보유한 ‘밀리너’(Milliner) 플랫폼을 이용해 다양한 치료표적들을 겨냥한 품질 높은 항체들을 설계, 옵션을 행사하기로 했다. 밀리너 플랫폼은 기계학습(ML) 기술을 고속 습식실험실(wet lab)과 결합한 것이다. 빅햇바이오사이언스는 그 대가로 3000만달러의 선불계약금과 최대 3억2500만 달러 상당의 연구개발 성과금을 지급받을 수 있는 권한을 확보했다. 아울러 발매 성과금과 순매출액 대비 단계별 로열티 수수 권한까지 확보했다.애브비의 조나손 세지윅(Jonathon Sedgwick) 부회장 겸 글로벌 발굴연구 담당 대표는 “이번 제휴는 항암제‧신경의학 치료제 파이프라인을 신속하게 구축해 나가고, 더 나은 치료제들을 신속하게 공급하기 위해 약물발굴 및 개발 과정에서 통합 인공지능(AI)/기계학습(ML) 기반 방법에 애브비가 노력하고 잇다는 방증”이라고 말했다.빅햇바이오사이언스의 마크 드프리스토(Mark DePristo) 대표는 “신약개발에서 혁신을 촉진하는 글로벌 선도기업인 애브비와 제휴하게 돼 짜릿하다”며 “밀리너 플랫폼을 적용해 차세대 치료용 항체들을 설계하고, 기능성과 개발 가능성을 포함한 다양한 핵심 매개변수들을 신속하게 최적화할 것”이라고 설명했다.

2023-12-07 12:00:10

노바티스는 자사의 최초 경구용 성인 발작성야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) 치료제 단독요법제 ‘팝할타’(Fabhalta 성분명 입타코판, Iptacopan, 개발코드명 LNP023)가 미국 식품의약국*FDA) 승인을 받았다고 5일(현지시각) 발표했다. ‘팝할타’는 면역계의 보체(補體) 대체 경로에서 B인자를 근위적으로(proximally) 저해해, 궁극적으로 보체경로의 상위인 C3보체를 억제한다. 이로써 혈관 내‧외부에서 적혈구 파괴를 포괄적으로 억제하는 기전을 갖고 있다.입타코판은 이번에 ‘과거에 C5 보체 억제제 투약에도 불구하고 야간혈색소뇨증과 그에 따른 빈혈이 있는 성인 환자의 단독요법제’로 허가받았다. 현재 PNH에 승인된 C5 보체 억제제로는 아스트라제네카에 합병된 알렉시온파마슈티컬스의 ‘솔리리스주’(Soliris 성분명 에쿨리주맙 eculizumab)와 ‘울토미리스주’(Ultomiris 성분명 라불리주맙-cwvz, ravulizumab-cwvz)가 있다.이번 승인은 C5 보체 억제제 투약 경험이 있고 팝할타로 전환한 환자를 대상으로 한 ‘APPLY-PNH’ 3상을 기반으로 한다. 아울러 보체 저해제 사용 전력이 없는 환자들을 대상으로 진행한 ‘APPOINT-PNH’ 3상에서 도출된 결과가 참조됐다.APPLY-PNH 임상에서 수혈할 필요 없이 24주차에 헤모글로빈 수치가 치료 시작점 대비 2g/dL이상 증가한 환자의 비율이 82.3%, 12g/dL 이상에 도달한 비율은 67.7%로 C5 보체억제제에 반응하지 않은 환자에서 좋은 효과를 제시했다. 반면 표준요법(C5 억제제)을 받은 환자의 비율은 0이었다.이들 두 가지 3상에서 수혈할 필요가 없는 환자는 C5억제제 투약 경험이 있고 팝할타를 투약받은 경우 95.2%였고, C5 억제제 투약자는 45.7%로 49.5%p의 격차를 보였다.이들 두 가지 3상에서 수혈할 필요가 없는 환자군 가운데 혈색소가 2g/dL이상 증가한 비율은 보체 저해제 사용 전력이 있고 팝할타를 사용한 환자는 82.3%, 보체 저해제 사용 전력이 없고 팝할타를 사용한 환자는 2g/dL이상 증가한 환자의 비율이 77.5%에 달했다. 이들 두 가지 3상에서 수혈을 받지 않은 환자군 가운데 헤모글로빈 수치가 12g/dL 이상 지속적으로 높게 나타난 비율은 67.7%, C5 보체 억제제 대조군에서는 0%로 집계됐다.APPLY-PNH 임상에서 팝할타와 C5억제에서 가장 흔하게 나타난 부작용은 두통(19% vs 3%), 코인두염 (16% vs 17%), 설사(15% vs 6%), 복통(15% vs 3%), 세균감염(11% vs 11%), 구토(10% vs 3%), 바이러스 감염 (10% vs 31%) 등이었다.APPOINT-PNH 임상시험에 참여한 피험자들의 10% 이상에서 가장 빈도 높게 보고된 부작용으로는 두통(28%), 바이러스감염증(18%), 비인두염(15%), 발진(10%), 등이었다. APPLY-PNH 임상시험의 중증 부작용은 팝할타 복용군의 3%(2명)에서 나타난 신우신염, 요로감염증, 코로나19 등이었다. APPOINT-PNH 임상시험의 중증 부작용은 5%(2명)에서 나타난 코로나19, 세균성폐렴 등이었다.팝할타는 피막화(encapsulated) 세균(대장균, 녹농균,  Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae 등)에 의해 중증 감염증이 수반될 수 있다. 따라서 피막화 세균들에 대응하기 위한 백신접종을 포함한 위험성평가 및 완화전략(REMS) 지침이 적용된 가운데 사용돼야 한다. PNH는 적혈구를 생성하는 골수에 존재하는 조혈모세포의 후천적 유전자 변이로 일어난다. 인구 100만명 당 10~20명꼴로 발병하며 30~40대에 주로 진단된다. 보체계 이상에 의해 적혈구가 조기 파괴돼 용혈(溶血), 골수부전, 혈전증 등을 동반한다. 현재 PNH의 표준치료제인 C5 보체 저해제들은 정맥 주입 투여하는 약물이어서 투여가 불편하고, 최대 88%에서 빈혈 증상이 지속적으로 나타날 수 있고, 이 중 3분의 1 이상이 최소한 연 1회 이상 수혈을 필요로 한다. 정맥주입제의 특성상 용혈 등에 신속 대응하는 게 용이하지 않다. 반면 팝할타는 경구제여서 이런 단점을 극복할 수 있고 특히 수혈이 필요하지 않은 게 강점으로 꼽힌다. 캘리포니아주 로스앤젤레스 인근 두아르테에 소재한 비영리 임상시험기관 시티오브호프(City of Hope) 혈액질환‧조혈모세포 이식부의 비노드 풀라카트(Vinod Pullarkat) 교수는 “안전성 프로필이 입증된 효과적인 경구용 치료대안이 의사들의 진료 업무를 바꿔놓을 뿐만 아니라 PNH 환자의 부담을 덜어주는 데 도움을 줄 것”이라고 말했다. 이어 “임상험에서 팝할타는 항 C5 보체 저해제와 비교해 적혈구 수혈을 받지 않는 환자들에게서 헤모글로빈 수치를 개선하는 데 우위를 보였고, 수혈 회피율도 높게 나타났으며, 수혈을 필요로 하지 않는 가운데 헤모글로빈 수치를 임상적으로 유의미하게 끌어올려 보체 저해제 사용 전력이 없는 환자들에게도 효과적인 것으로 입증됐다”고 설명했다.노바티스 미국법인의 빅터 불토(Victor Bultó) 대표는 “이번 FDA 승인은 PNH 환자와 가족, 의료인들을 위해 아주 특별한 순간”이라며 “이처럼 새롭고 효과적인 경구용 치료제가 확보된 것은 만성적이고 생명을 위협할 수 있는 PNH 환자들이 새로운 기대를 걸 수 있게 됐음을 의미한다”고 강조했다. 팝할타는 1차요법제로 연구가 진행된 APPOINT-PNH 3상 연구결과가 긍정적이어서 이번 승인을 뒷받침했으나 APPLY-PNH 자료가 메인이어서서 이번엔 2차요법제로 승인을 받았다. 노바티스는 현재 입타코판에 대해 C3사구체병증(C3 glomerulopathy, C3G), 면역글로불린A 신병증(IgA nephropathy, IgAN), 비정형 용혈성 요독증후군 (atypical hemolytic uremic syndrome, aHUS) 등을 대상으로 3상을 진행 중이다. 면역복합체 막증식성 사구체신염(immune complex membranoproliferative glomerulonephritis, IC-MPGN)에 대해서도 임상 중이다. 입타코판은 현재 PNH 및 C3G에서 FDA 혁신치료제 지정, PNH 및 C3G에서 FDA와 유럽의약품청(EMA) 희귀의약품 지정, C3G EMA 우선심사 지정, IgAN EMA 희귀의약품 지정 등을 받았다. 다른 적응증 관련 승인심사가 진행 중인 상태여서 후속승인이 뒤따를 것으로 예상된다. 올해 안에 미국 시장에 공급될 예정이다. 미국 증권 분석가들은 팝할타가 연간 최대 36억달러의 매출을 올릴 수 있을 것으로 전망했다. 

2023-12-07 11:50:13

브리스톨마이어스스쿱(BMS)는 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 nivolumab)와 시스플라틴 기반 항암화학요법제 병용요법의 성인 절제수술 불가성 또는 전이성 요로상피암(방광암) 1차 치료제 승인신청이 미국 식품의약국(FDA)에 접수돼 우선심사 대상으로 지정됐다고 5일(현지시각) 발표했다. 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따라 내년 4월 5일까지 승인 여부가 결정될 예정이다. 이번 추가 신청은 3상 ‘CheckMate-901’ 임상시험 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 동일 적응증 추가 신청은 2023년 10월 30일, 유럽의약품청(EMA)에서 이뤄졌다. 3상 결과 옵디보 병용요법은 전체생존기간 중앙값(mOS)은 21.7개월로, 화학요법 단독(18.9개월) 대비 2.8개월을 늘리는 데 그쳤다. 암의 진행 또는 사망의 위험은 22% 감소했다. 무진행생존기간 중앙값(mPFS)도 경쟁요법에 크게 못 미쳤다. 옵디보·화학항암제 병용요법은 7.9개월, 화학항암제 단독요법(젬자+시스플라틴)은 7.2개월이었다.이 임상에서 옵디보+시스플라틴 기반 항암화학요법제 병용요법을 진행한 환자군은 현행 표준요법제인 ‘젬자’(젬시타빈)와 시스플라틴을 병용한 대조그룹에 비해 통계적, 임상적으로 유의미한 생존기간 개선 유익성이 입증됐다.옵디보+시스플라틴 기반 항암화학요법제 병용요법을 진행한 후 옵디보 단독요법으로 전환한 환자군은 맹검사독립중앙평가(BICR)를 진행했을 때 전체생존기간 및 무진행 생존기간이 개선되면서 1차 평가지표를 충족했다. 안전성 면에서 새로운 문제점은 확인되지 않았다.반면 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)와 미국 시젠(Seagen)과 일본의 아스텔라스가 공동 개발한 ADC인 ‘파드셉주’(Padcev 성분명 엔포투맙 베도틴, enfortumab vedotin-ejfv, 약칭 EV) 병용요법은  mOS 31.5개월을 기록했다. 공통 1차 평가지표인 mPFS는 12.5개월로 백금 기반 화학항암제 병용요법의 6.3개월 대비 2배에 가까운 차이를 보였다. 질병 진행 및 사망 위험이 55% 감소했다. 이 병용요법은 2023년 4월 3일 요로상피암 1차 치료제로 승인됐으며 지난 10월 22일 스페인 마드리드에서 열린 유럽종양학회 연례회의(ESMO 2023)에서 격찬을 받았다. 방광암은 전 세계적으로 10번째 다빈도 암에 해당한다. 연간 57만3000여명이 새로 진단을 받고 있는 것으로 추산된다. 방광 내벽의 세포에서 시작되는 요로상피암종의 90%는 방광암이다. BMS의 다나 워커(Dana Walker) 비뇨생식기암 개발 프로그램 총괄 부사장은 “FDA의 이번 우선심사 지정은 전이성 요로상피암종 환자들을 위해 지속적인 반응과 개선된 생존기간을 나타낼 수 있는 미충족 의료수요에 부응하기 위한 것”이라며 “이들 환자에게 개선된 치료효과를 나타낼 수 있는 효과적인 1차 약제 치료대안을 요구하는 니즈가 명확하게 존재한다”고 말했다.옵디보 단독요법 및 옵디보 기반 병용요법은 전이성 요로상피암종, 진행성 신세포암종, 비소세포폐암, 악성 흉막중피종, 전이성 흑색종 및 식도편평세포암종 등에서 유효성을 검증하고 있다. 

2023-12-06 10:54:15

스위스 로슈가 가열되고 있는 GLP-1/GIP 작용제 비만치료제 신약개발 경쟁 대열에 끼어들었다. 로슈는 미국 캘리포니아주 버클리에 소재한 민간 제약기업 카못테라퓨틱스(Carmot Therapeutics)를 인수키로 했다고 4일(미국 현지시각) 발표했다.   카못은 당뇨병 또는 비만 치료용 피하주사제 및 경구용 인크레틴(incretin) 제제를 전임상 또는 임상 단계에서 개발하고 있다. 인크레틴이란 식사 후 분비되어 인슐린 분비를 촉진하는 반면 식욕은 억제해 혈당 수치를 조절하는 데 중요한 역할을 하는 장내(腸內) 호르몬을 말한다. GLP-1/GIP 작용제는 인크레틴의 역할을 모방한 제제들이다.   이 같은 인크레틴 기반 포트폴리오는 심혈관계질환, 망막질환, 신경퇴행성질환 등을 포함해 인크레틴이 중요한 역할을 하는 다른 적응증으로 확장할 수 있는 잠재력을 갖고 있다.   카못은 지난달 기업공개(IPO)를 신청했으나 이번에 로슈에 인수됨으로써 냉혹한 IPO의 길을 포기하고, 아늑한 빅파마로의 편입을 선택했다. 카못은 2008년에 설립됐으며 그동안 3억8480만달러의 투자자금을 유치하는 데 성공했다.   로슈는 이번 카못 인수로 이들 자산에 대한 접근성을 확보하게 됐다. 나아가 심혈관계질환 및 대사계질환 전반에 걸쳐 기존 연구‧개발 포트폴리오를 한층 강화할 수 있게 됐다. 카못테라퓨틱스의 혁신적인 ‘케모타이프 이볼루션’(Chemotype Evolution) 발굴 플랫폼도 사용할 수 있게 됐다.   계약에 따라 로슈는 카못테라퓨틱스 모든 주식을 총 27억달러에 사들이기로 했다. 아울러 현 카못테라퓨틱스 주주들은 추후 도출될 성과에 따라 최대 4억달러를 추가로 지급받을 수 있는 권리를 갖게 된다. 로슈는 카못 임직원의 고용을 승계키로 했다. 계약 잔여 절차는 내년 1분기 중 마무리될 전망이다.   카못테라퓨틱스는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1)/포도당 의존형 인슐린 친화성 폴리펩타이드(GIP) 수용체 작용제 계열에서 잠재적인 계열 최고가 될 수 있는 선도 신약후보물질인 ‘CT-388’을 보유하고 있으며 현재 2상을 진행 중이다. 2024년 하반기에 2상 데이터가 공개될 예정이다.   CT-388은 2형 당뇨병을 동반하거나 그렇지 않은 비만 환자를 치료하는 용도다. 주 1회 피하주사제의 경우 단독요법제 또는 병용요법제로 체중감소를 개선할 뿐만 아니라 기타 다른 적응증으로 확대가 가능할 전망이다.   ‘CT-868’은 과다체중 또는 비만을 동반한 1형 당뇨병 환자 치료용 1일 1회 피하주사용 이중 GLP-1/GIP 수용체 작용제로 현재 2상이 진행되고 있다. 2025년에 2상 결과가 도출될 예정이다.   ‘CT-996’은 2형 당뇨병을 동반하거나 동반하지 않는 비만 환자들을 위한 치료제로 1상을 진행 중이다. 1일 1회 경구용 저분자 GLP-1 수용체 작용제다. 지난 10월에 1일 1회 투여의 적절성을 입증할 약동학 데이터가 나왔다. 2024년 상반기에 1상 데이터를 내놓고, 하반기에 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 1b상 톱라인 데이터를 도출한다는 계획이다.   선도자산인 CT-388을 비롯해 임상자료가 확보된 카못테라퓨틱스의 자산들은 차별화된 효능으로 동종계열 최선의 잠재적 체중감소 및 감소된 체중 유지 치료제가 될 수 있으리라는 가능성을 시사하고 있다.   로슈의 토마스 쉬네커(Thomas Schinecker) 회장은 “GLP-1작용제, 또는 GLP-1/GIP 작용제 등 인크레틴 제제에는 근육 손실이란 문제점이 있다”며 “로슈가 개발 중인 근육강화제제인 RO7204239과 인크레틴 제제를 병용함으로써 비만 치료제로의 확장을 기대할 수 있다”고 밝혔다.   로슈는 척수성근위축증(spinal muscular atrophy, SMA) 환자의 근육을 강화하기 위해 항 미오스타틴 항체(anti-myostatin antibody)인 RO7204239의 잠재력을 연구하고 있으나 최근 이 신약후보의 근육발달 지원 능력을 바탕으로 심장학, 비만으로 개발 용도를 넓히려 모색하고 있다.   로슈의 레비 개러웨이(Levi Garraway) 최고의학책임자 겸 글로벌 제품개발 대표는 “선도자산인 CT-388이 1b상에서 입증한 괄목할 만한 체중감소 임상자료에 대단히 고무됐다”며 “차별화된 프로필의 비만 및 관련질환 치료제가 될 가능성을 시사한다”고 말했다. 이어 “카못테라퓨틱스가 보유한 광범위한 포트폴리오와 다양한 투여경로가 비만이나 기타 다른 적응증들을 치료할 병용요법제의 개발 기회까지 제공해 줄 수 있을 것”이라고 덧붙였다.   화이자, 비만 신약후보 ‘다누글리프론’ 1일 2회 복용법, 부작용으로 2상 중단피험자 구역(73%), 구토(47%), 설사(25%) 호소 … 1일 1회 용법으로 개발 전환   한편 화이자는 지난 1일. 비만 치료제로 개발을 진행 중인 경구용 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1-RA) 후보물질 다누글리프론(danuglipron, PF-06882961)과 관련, 2b상 임상(NCT04707313) 결과를 공개하면서 부작용으로 임상시험을 중단할 것이라고 밝혔다. 체중감랑 효과는 상당했으나 부작용이 의외로 커서 임상을 중단한다고 설명했다.   이번 2b상은 2형 당뇨병을 동반하지 않는 성인 비만 환자를 대상으로 다누글리프론을 1일 2회 복용케 하면서 용량별로 착수시점 대비 체중 감소량이 유의하게 감소되는지 평가하기 위한 임상시험이었다.   32주차에 평가했을 때 다누글리프론 1일 2회 복용군은 체중이 평균 6.9~11.7% 감소한 것으로 나타났다. 반면 위약 대조군은 1.4% 증가했다.   26주차에 평가한 결과 다누글리프론 1일 2회 복용군은 체중이 평균 4.8~9.4% 감소했으나 위약 대조군은 0.17% 증가했다.   양 그룹간 격차를 비교하면 다누글리프론이 위약 대비 32주차에 8~13%p, 26주차에 5~9.5%p의 평균 체중 감소 차이를 보였다.   그러나 부작용이 문제였다. 피험자의 73%가 구역, 47%가 구토, 25%가 설사를 겪었다. 특히 전체 시험대상 용량에서 복용을 중단한 비율이 50%를 넘어섰다. 다만 다누글리프론 복용군에서 위약 대조군 대비 간효소(간염증) 수치의 상승 위험성 증가와 관련된 인과관계가 성립되지 않았다.   화이자는 이에 다누글리프론을 1일 1회 복용하는 용법으로 개발할 계획이다. 내년 중반께 1일 1회 복용법에 대한 2상 임상시험을 진행할 계획이다. 화이자는 지난 6월, 1일 1회 복용법에 대해 피험자들의 간효소 수치 증가를 이유로 개발을 포기한 바 있다.   한편 ‘미국의사협회 네트워크 오픈’(JAMA Network Open)에 앞서 게재된 다누글리프론의 2형 당뇨병 환자 대상 2상 임상시험(NCT03985293) 결과를 보면 16주차에 용량의존적으로 당화혈색소 수치를 최대 1.16%p, 공복시 혈당 수치를 33.24mg/dL, 체중을 최대 4.17kg 감소시킨 것으로 나타났다.   아울러 2a상 임상시험(NCT04617275)에서 다누글리프론은 메트포르민을 사용해 치료를 진행한 전력이 있는 2형 당뇨병 환자들과 당뇨병을 수반하지 않는 성인 비만환자들에게서 당화혈색소, 공복혈당, 체중 등을 감소시켜 준 것으로 입증됐다.

2023-12-05 12:06:39

미국 워싱턴 D.C.의 제약기업 반다파마슈티컬스(Vanda Pharmaceuticals, 나스닥 VNDA)는 위운동장애증상(symptoms of gastroparesis, 또는 위무력증, 위마비) 치료제 트래디피탄트(tradipitant)의 신약승인신청이 미국 식품의약국(FDA)에 접수됐다고 4일(현지시각) 발표했다. FDA는 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따라 내년 9월 18일까지 트래디피탄트의 승인 여부를 결정할 예정이다. 트래디피탄트가 허가를 취득하면 40여년 만에 위운동장애 치료제로 FDA로부터 승인받는 의약품이 될 전망이다. 또 FDA가 위운동장애 치료제의 허가신청을 접수한 것도 이번이 30여년 만에 처음이다.위운동장애는 구역, 구토, 팽만감, 식후 포만감, 복통 증의 증상들과 관련이 있는 위 배출 지연을 나타내는 중증 증상의 하나로 사회적‧직업적 기능 수행을 크게 저해한다.현재 미국에서 위운동장애 증상을 나타내는 환자 수는 약 600만명에 이를 것으로 추산되지만, 이들 중 상당수는 진단을 받지 않고 있는 실정이다. 트래디피탄트는 릴리로부터 라이선스를 도입한 NK-1R 길항제다. 위무력증 외에도 멀미(동요병) 치료제로도 개발 중이다. FDA는 트래디피턴트에 대해 임상 프로토콜에 따라 12주 이상의 부분적인 임상 보류를 조치를 내린 상태다. 트래디피탄트의 FDA 허가신청은 임상적 효능을 평가한 ‘2301연구’ 및 ‘3301연구’ 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 각각 12주간 라벨 공개 방식의 임상시험과 무료 공개연장시험(Expanded Access program, EAP) 연구다. 안전성은 각각 최대 12주간의 평가와 EAP에 따른 2년 이상의 평가를 통해 입증됐다. FDA는 이례적으로 미세생체조직 시스템(microphysiological systems)에서 도출된 비(非) 동물 전임상 독성자료를 접수했다. 반다파마슈티컬스는 비 동물 전임상 독성자료가 접수된 것은 동물 독성연구를 배제하고 새로운 첨단 인간 연관기술로 대체하고자 지난 수 년 동안 FDA를 납득시키려 노력한 결실이라고 설명했다.반다파마슈티컬스의 미하일 폴리메로풀로스(Mihael H. Polymeropoulos) 대표는 “우리가 제출한 신청자료의 완결성을 FDA가 인정해 준 것은 기쁘고 고무적이며, 실질적인 심사가 이뤄질 것으로 기대한다”면서 “트래디피탄트가 허가를 취득하면 지난 1979년 메토클로프라미드(metoclopramide) 승인 이래 처음으로 위운동장애 환자들을 위한 새로운 치료제가 될 것”이라고 말했다.메토클라프라미드는 도파민(D2) 수용체 길항제이자 5-HT4 작용제이다. 돔페리돈은 도파민(D2) 수용체 길항제이지만 5-HT4 작용하지 않는다. 돔페리돈은 국내서 오심, 구토의 완화에만 쓰인다. 레보설피라이드(levosulpiride)는 메트클로프라미드와 마찬가지로 도파민(D2) 수용체 길항제이자 5-HT4 작용제이다. 하지만 기능성소화불량에 적응증을 갖고 있을 뿐 위무력증에는 적응증이 없다. 이토프리드(이토프라이드)는 D2 수용체 길항작용과 함께 아세틸콜린을 분해하는 콜린에스터 분해효소를 억제해 위장관운동 촉진 작용을 나타내지만 기능성소화불량에 적응증을 갖고 있을 뿐 위무력증 치료제는 아니다. 선택적 5-HT4 작용제인 시사프리드(cisapride)는 1980년 얀센이 발굴했으며, 1993년 7월 29일에 FDA로부터 위산식도역류 치료제로 승인을 받았으나, 2000년 심전도 QT연장 효과(부정맥 유발) 부작용으로 퇴출됐다. 당시 위무력증 치료에도 도움을 준다고 알려져 널리 처방된 바 있다. 시사프리드(시사프라이드)와 같은 계열의 모사프리드(mosapride)과 프루칼로프리드(prucalopride)는 각각 기능성소화불량, 완화제 투여로도 증상 완화에 실패한 만성변비 증상의 치료제로 각각 승인돼 있다. 반다파마슈티컬스는 이번 FDA 승인 신청으로 내년에 3회에 걸쳐 신규 허가 또는 적응증 추가 승인 여부를 FDA로부터 통보받게 됐다. 즉 수면장애 치료제 ‘헤트리오즈’(Hetlioz 성분명 타시멜테온, tasimelteon)이  수면개시가 어려운 특징을 나타내는 불면증에 대한 적응증 추가 여부가 PDUFA에 따라 내년 3월 4일까지 판가름난다. 이와 함께 조현병 치료제 ‘파납트’(Fanapt 성분명 일로페리돈)의 양극성장애 1형과 관련이 있는 조증(躁症) 또는 혼재성 증상 응급치료제 적응증 추가 신청 건이 내년 4월 2일까지 FDA로부터 승인 결정을 받게 된다. FDA가 허가신청 건을 접수함에 따라 반다 파마슈티컬스(VNDA)는 오는 2024년 세 번째 NDA  또는 추가 신약 신청 결정을 기대할 수 있게 됐다.위무력증과 관련, 종근당은 지난 9월 미국의 바이오제약사 아클립스테라퓨틱스(Aclipse Therapeutics)와 자회사인 클립스투(Aclipse Two)는 국산 당뇨병 신약인 치아졸리딘디온 계열 ‘듀비에정’(DUVIE, 성분명 로베글리타존, lobeglitazone)의 위무력증 및 추가 적응증 개발에 대한 독점적 글로벌 라이선스 계약(한국, 인도네시아, 베트남 제외)을 체결한 바 있다. 종근당의 듀비에(개발코드명 M107)는 시판 후 조사(PMS) 기간 3600명 이상의 환자와 피험자에 투약되어 안전성을 입증했다. 미국, 유럽연합(EU), 일본, 중국에서 경구용 저분자 새로운 화학물질(NCE)로 승인받았다.아울러 유한양행은 2020년 8월 미국 프로세사파마슈티컬스(Processa Pharmaceuticals)에 신약후보물질 ‘YH12852’(PCS12852)을 최대 4억1050만달러에 글로벌 권리(한국 제외)를 라이선스 아웃했다. 이어 위무력증 환자 대상 2a상 임상시험에서 위 배출 기능 개선 관련 긍정적인 임상 결과를 확보했다고 2022년 11월 밝혔다. 유한양행이 개발한 YH12852 신약 후보 물질은 다른 5-HT 수용체 대비 5-HT4 수용체에 200배 이상 높은 결합력을 보이며 우수한 선택성 및 효능을 가진 것이 특징이다.

2023-12-05 11:04:15

릴리의 브루톤 티로신 인산화효소(Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 억제제 계열의 ‘제이피르카’(Jaypirca 성분명 피르토브루티닙 pirtobrutinib) 50mg. 100mg 정제가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 성인 만성림프구성백혈병(CLL) 또는 소림프구성백혈병(SLL) 적응증을 1일(현지시각) 추가 승인받았다. 제이피르카는 올해 1월, 기존 BTK저해제를 포함해 최소한 2회 이상 전신요법제를 사용해 치료한 적이 있는 성인 재발성 또는 불응성 외투세포림프종(mantle cell lymphoma, MCL) 치료제로 FDA 가속승인을 받았다.이번에 추가된 새 적응증은 구체적으로 최소한 2회에 걸쳐 기존 BTK 억제제또는 B세포 림프종-2(BCL-2) 저해제로 치료를 진행한 적이 있는 CLL 또는 SLL 환자의 치료다. 제이피르카의 적응증 추가는 표지 개방, 단일군, 멀티코호트, 글로벌 1/2상 ‘BRUIN’ 임상시험에서 도출된 객관적반응률(ORR), 반응지속기간(DOR)을 평가지표로 삼아 가속승인 형태로 이뤄졌다.제이피르카는 최초이자 유일하게 FDA의 허가를 취득한 비 공유(non-covalent, 가역적) BTK 저해제로서 CLL 또는 SLL 환자에서 기존 BTK 저해제로서 달성할 수 없는 역량을 가졌다. 즉 BTK 저해 경로를 재구성하고(reestablish), BTK 표적에 고도 선택적으로 결합함으로써 약효 지속시간을 연장할 수 있다. 즉  ‘임브루비카캡슐’(이브루티닙) 또는 ‘칼퀀스캡슐’(아칼라브루티닙) 또는 ‘브루킨사캡슐’(자누브루티닙) 등 기존 BTK 저해제는 BTK의 시스테인-481(c481) 결합 부위에 공유결합해 B세포 수용체의 신호전달은 억제하는 기전을 갖는 반면 제이피르카는 c481와 무관하다. 기존 BTK 저해제가 공유결합으로 인해 c481의 돌연변이가 발생, 내성을 초래함으로써 불응성 또는 부작용을 일으킬 수 있으나 제이피르카는 c481에 의존적이지 않고 BTK 표적에 더 선택적으로 작용해 치료제 내성과 불응성 저감에 도움이 될 것으로 예상된다. 제이피르카는 이번에 적응증을 획득한 조건의 CLL 및 SLL 환자 108명을 대상으로 한 BRUIN 임상에서 객관적반응률 72%(모두 부분반응, 78명), 반응유지기간 중앙값은 12.2개월(9.3~14.7개월)을 입증했다. 치료반응에 도달하는 소요기간의 중앙값은 3.7개월(1.7~27.9개월)이었다.  이 임상에서 제이피르카 200mg 1일 1회 복용요법은 종양이 진행되었거나 독성이 수용할 수 없는 수준으로 나타날 때까지 시행됐다. 피험자들은 적어도  BTK 억제제 또는 BCL-2 저해제 등 2가지 약제를 썼으며 쓴 약제 종류의 중앙값은 5개(2~11개)였다. 과거에 복용했던 BTK 저해제의 투여 비율은 임브루비카 97%, 칼퀀스 9%, 브루킨사 0.9% 등이었다. 피험자의 77%는 불응성 또는 진행성으로 병세가 악화되지 최종적으로 사용했던 기존 BTK저해제를 중단했다.안전성 평가는 여러 종류의 BRUIN 임상시험 참여한 제이피르카 200mg 단일요법제를 1일 1회 복용한 혈액암 환자 593명을 대상으로 평가했다.그 결과 임상검사 이상(laboratory abnormalities)을 포함해 전체 피험자들의 20% 이상에서 가장 흔하게 보고된 부작용을 보면 호중구수치 감소, 헤모글로빈 감소, 피로, 림프구 수치 감소, 근골격계통증, 혈소판 감소, 설사, 코로나19, 타박상, 기침 등이었다. CLL/SLL 환자 110명으로 국한하면 1% 이상의 환자들이  두번째 원발성 악성종양(second primary Malignancy), 코로나19, 균혈증 등으로 투여를 영구 중단했다. 환자의 56%가 중증 부작용을 보였다. 중증 부작용 가운데 피험자의 5% 이상에서 나타난 부작용은 폐렴(18%), 코로나19(9%), 균혈증(7%), 열성 호중구감소증(7%) 등이었다.제이피르카 의약품 사용설명서에는 감염증, 출혈, 혈구감소증, 심부정맥, 두 번째 원발성 악성종양(second primary Malignancy), 태아-배아 독성 등의 유의토록 하는 내용의 경고‧주의사항이 삽입되고 있다.미국 텍사스주립대 MD앤더슨암센터 백혈병 분과의 윌리엄 위어더(William G. Wierda) 교수는 “CLL 또는 SLL 환자들은 기존 공유 BTK저해제 및 BCL-2 저해제를 사용한 후에도 종양이 악화되면 치료대안 선택의 폭이 제한적인 데다 치료결과도 취약해 제이피르카의 새로운 적응증이 승인된 것은 유의미한 진일보이자 환자 다수가 원하는 수요에 대한 치료대안이 마련된 것”이라고 말했다. 이어 “새로운 차별화된 기전의 제이피르카가 BRUIN 임상에서 기존 치료제 사용해도 진행한 환자에서 높은 비율의 임상적 유익성을 보여줄 수 있을 것”이라고 덧붙였다. CLL학회의 최고의학책임자이자 집행 부회장인 브라이언 코프만(Brian Koffman) 박사는 “공유 결합성 BTK 억제제와 BCL2 억제제의 도입으로 CLL 치료 환경이 극적으로 개선됐다”며 “그러나 불행하게도 대부분의 환자는 결국 재발하게 된다. 피르토브루티닙의 적응증 추가 승인은 환자에게 절실히 필요한 선택권을 제공하고 치료 여정을 계속하는 가운데 새로운 가능성을 제시한다”고 말했다. 릴리 계열사인 록소온콜로지앳릴리의 야콥 판 나르덴(Jacob Van Naarden)  대표는 “올 들어 FDA가 제이피르카에 두 번째 적응증을 승인한 것은 BTK 경로를 이용하는 방법이 CLL 및 SLL에서 영향력이 큰 임상적 유익성이 있음을 강조한다”며 “가장 먼저 획득한 두 가지 적응증이 환자들에게 궁긍적인 영향을 미치기 위한 출발선에 선 것인 만큼 포괄적인 이들 적응증의 3상 개발 프로그램에서 확보될 확증시험 결과가 잘 나오길 기대한다”고 덧붙였다.

2023-12-04 12:12:49

애브비는 매사추세츠주 월섬(Waltham)의 항체-약물 결합체(ADCs) 항암제 개발 전문기업 이뮤노젠(ImmunoGen 나스닥 IMGN)을 101억달러에 인수한다고 30일(현지시각) 발표했다.    이뮤노젠은 지난해 11월 14일, ‘엘라히어’(Elahere: 미르베툭시맙 소라브탄신, mirvetuximab soravtansine-gynx, 개발코드명 IMGN853)가 이전에 1~3회에 걸쳐 전신요법제를 사용해 치료를 진행한 성인 엽산 수용체 알파(FRα) 양성, 백금착제 항암제 저항성, 상피세포 난소암 또는 난관암(나팔관암) 또는 원발성복막암 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 가속승인을 받았다.   엘라히어는 미르베툭시맙이 FRα를 표적하는 항체이고, 소라브탄신(약칭 DM4)은 암세포의 미세소관(microtubule)을 제제하고 세포 주기를 정체시키는 메이탄시노이드(maytansinoid) 계열 세포독성항암물질(페이로드)다. FRα 억제 기전으로나, 백금착제 항암제 저항성으로나 계열 최초로 허가받은 ADC로 평가받았다.   백금착제 항암제 저항성 난소암에서 유의미한 생존 기간 개선 유익성을 입증한 첫 번째 표적요법제다. 애브비는 엘라히어를 통해 연간 수십억 달러의 매출을 창출할 수 있을 것으로 기대하고 있다.   금융회사인 바클레이(Barclays)에 따르면 엘라히어는 2024년에 약 5억달러의 매출을 올릴 것으로 예상되며, 2020년대 말에 최대 매출이 약 20억달러에 달할 것으로 전망된다.   이를 달성하려면 2020년대 말까지 초기 치료제 라인으로 전환해야 한다. 이를 위해 FRα 발현율이 높고 ‘백금 민감성’ 난소암에서 엘라히어 단독요법 또는 베바시주맙(bevacizumab)과의 병용요법이 임상시험을 진행 중이다. 애브비는 1차 치료제 유지요법제로서 베바시주맙 또는 PARP 억제제에 엘라히어를 추가하는 방안을 모색할 계획이다. 이에 대한 각각의 3상 연구는 2024년과 2025년에 시작될 것으로 예상된다.   최근 엘라히어의 확증 3상 임상시험 MIRASOL에서 긍정적인 결과가 도출돼 유럽연합에서의 신약승인신청과 미국 내 정식승인 획득에 청신호가 켜졌다. 이뮤노젠은 엘라히어를 난소암의 초기 치료로 확대하고, 다른 암종으로 적응증을 넓혀가기 위해 향후 5~10년 동안 임상개발을 지속할 계획이다.   이번 인수로 애브비는 고형암 영역에서 상업적‧임상적 입지를 더욱 공고히 할 수 있게 됐다. 특히 이뮤노젠의 유망한 차세대 ADC를 확보하게 돼 기존 자사 프로그램들을 한층 더 강화할 수 있게 됐다. 애브비가 자사의 c-Met 표적ADC 후보인 ‘텔리소투주맙-베도틴’(telisotuzumab-vedotin, Teliso-V)이 EGFR 야생형 진행성 비편평 비소세포폐암에서 35%의 반응률을 보였다는 내용을 11월 29일에 발표한 직후 이뮤노젠 인수를 알려 이같은 의지를 확인시켜줬다. 애브비는 이른 시일 내에 가속승인을 FDA에 신청할 계획이다.   애브비는 Teliso-V 외에도 내부 ADC 파이프라인으로 c-Met 표적 후속 ADC인 ABBV-400, 항 SEZ6를 표적하는 ABBV-011 및 ABBV-706, B7-H3, CD19, LRRC15 등을 표적하는 ADC 등을 보유하고 있다. 다만 아직 초기 단계 개발 단계에 그치고 있다.   애브비는 일본의 ADC 강자인 다이이찌산쿄에 아스트라제네카에 이어 지난 10월 19일에 MSD가 최대 220억달러 규모에 제휴한 것을 지켜보고 다이이찌와의 거래 모색을 멈추고 대신 내부 ADC 파이프라인 개발을 우선시하기로 결정했다. 이에 따라 당분간은 ABBV-400 임상개발에 집중할 것으로 보인다.   이뮤노젠의 유망한 ADC 후속 파이프라인에는 난소암에 대한 차세대 항-FRα ADC이자 자궁내막암, 삼중음성유방암, 비소세포페암 등 다른 고형암 적응증에도 개발될 가능성이 있는 임상 1상 자산인 IMGN-151이 포함돼 있다.   또 미국에서 재발성/불응성 모구 형질세포양 수지상세포 종양(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, BPDCN) 치료를 위한 혁신치료제로 지정된 임상 2상 단계의 BPDCN 표적 항-CD123 ADC인 ‘피베키맙 수니린’(Pivekimab sunirine)이 있다.   계약에 따라 애브비는 이뮤노젠 보통주 100%를 주당 현금 31.26달러, 총 101억달러에 매입키로 했다. 인수 절차는 이뮤노젠 주주들의 승인, 규제 당국의 승인을 거쳐 내년 중반 경에 완료될 것으로 예상된다.   최근 들어 바이오제약 기업 간 대형 인수합병에 공격적으로 조사하고 있는 미국 연방거래위원회(FTC)가 인수 절차의 걸림돌로 작용하지만 애브비는 독과점을 촉발할 중복되는 아이템이 없어 문제가 없을 것이라고 전망했다.   이번 101억달러 규모는 올해 이뤄진 바이오제약사 간 인수합병 계약 중 3번째다. 화이자가 지난 3월 시젠 인수에 430억달러를, 미국 머크(MSD)가 한달 뒤 프로메테우스바이오사이언스를 인수하는 데 108억달러를 들인 것에 이어서다. 화이자가 ADC를 강화하기 위해 시젠을 인수한 것과 마찬가지로 애브비로 같은 목적으로 이뮤노젠 인수를 결행했다.   애브비는 혈액암에 치중된 항암 포트폴리오를 고형암으로 확장하는 게 숙원 사업이었다. 이를 위해 2016년에 58억달러를 투입해 스템센트릭스(Stemcentrx)를 인수했다. 그러나 거래의 핵심인 DLL3 표적 ADC인 ‘Rova-T’가 소세포폐암 임상시험에서 여러 차례 실패해 2019년에 모든 임상개발 프로그램을 종료했다. Rova-T는 ADC 분야에서 가장 주목할 만한 실패 중 하나였다. 이런 좌절로 인해 고형암으로 무게 중심을 전환하려는 애브비의 계획은 차질을 입었다.게다가 애브비는 얀센과 공동 판매하는 브루톤티로신키나제(Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 억제제 ‘임브루비카캡슐’(Imbruvica, 성분명 이브루티닙 Ibrutinib)가 차세대 BTK 억제제인 아스트라제네카의 ‘칼퀀스캡슐’(Calquence, 성분명 아칼라브루티닙 Acalabrutinib)과 중국 베이진의 ‘브루킨사캡슐’(Brukinsa, 성분명 자누브루티닙 Zanubrutinib) 등 후발 경쟁약물로부터 압력을 받고 있다. 더욱이 애브비는 지난 4월, 최소한 한차례 치료를 받은 적인 있는 외투세포(外套細胞) 림프종(MCL) 환자를 치료하는 용도(2013년 11월 13일 승인), 전신요법제를 필요로 하고 최소한 한차례 항-CD20기반 치료제를 사용해 치료한 전력이 있는 재발성 또는 불응성 변연부(邊緣部) 림프종(MZL) 환자들을 치료하는 용도(2017년 1월 19일 승인) 등 2개의 임브루비카 적응증을 3상 확증시험서 유효성 입증 미비를 이유로 자진철회한 바 있다. 한편으로는 2002년 FDA 허가를 받아 20년간 독점적 지위를 누려온 애브비의 명불허전 블록버스터인 ‘휴미라주’(Humira 성분명 아달리무맙 Adalimumab)의 바이오시밀러들이 올해부터 집중 출시되고 있다.애브비의 리처드 곤잘레스(Richard A. Gonzalez) 회장은 “이번 인수는 장기적인 성장전략을 이행하려는 우리의 노력을 방증하며, 고형암과 혈액암 전반에 걸쳐 항암제 파이프라인을 더욱 다양화할 수 있게 해줄 것”이라고 말했다.   이뮤노젠의 마크 에니예디(Mark Enyedy) 대표는 “애브비가 글로벌 마켓에서 구축하고 있는 영업 인프라와 심도 깊은 임상‧규제 전문성 등을 감안할 때 난소암 치료제로 최초이자 유일하게 허가를 취득한 ADC인 엘라히어의 시장 확대와 적응증 추가를 가속화하고 그 잠재력을 100% 실현해 줄 수 있는 최적의 제약기업”이라고 말했다. 이어 “이뮤노젠이 보유해 왔던 파이프라인과 플랫폼, 전문적인 노하우 등이 애브비의 항암제 포트폴리오에 추가된다면 통합 후에 ADC 혁신을 진전시킬 것”이라며 “이번 합의가 차세대 ADC를 개발해 선보이고, 암 환자들이 더 좋은 날들을 누릴 수 있도록 지난 40년간 노력해온 이뮤노젠의 결실”이라고 덧붙였다. 

2023-12-01 10:34:59

미국 식품의약국(FDA)은 ‘케프라정’(KEPPRA), ‘케프라XR서방정’, ‘엘렙시아 XR’(Elepsia XR), ‘스프리탐’(Spritam) 등의 브랜드로 시판 중인 뇌전증 치료용 레비티라세탐(levetiracetam) 성분약과 ‘센틸정’ ‘푸리지움정’ ‘온파이’(Onfi), ‘심파잔’(Sympazan) 등으로 상품명으로 발매 중인 클로바잠(clobazam) 성분의 제제에 대해 28일(현지시각) 안전성 서한을 배포했다. 드물게 나타나지만 ‘중증 호산구증가증 및 전신성 증상을 동반하는 약물반응’(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)을 유발할 수 있어 신속한 진단과 치료가 이뤄지지 않을 경우 생명을 위협할 수 있다는 내용이다. FDA는 DRESS는 발진 증상으로 나타나기 시작하지만, 빠르게 진행돼 내부 장기들의 손상, 입원 필요 또는 사망에 이를 위험성 또한 배제할 수 없다고 설명했다. DRESS에는 고열, 림프절 종대, 림프절병증(lymphadenopathy), 비정형  림프구증가증(atypical lymphocytosis) 등이 포함된다. 손상될 수 있는 장기로는 간, 신장, 폐, 심장, 췌장 등이 관련되며 피부발진으로 연결될 수 있다.FDA는 이에 따라 해당 제품들의 처방정보와 환자 복약지침에 관련 위험성에 주의토록 하는 내용을 추가할 것을 주문했다.레비티라세탐은 성인 및 소아 뇌전증의 일부 유형들을 조절하기 위해 단독요법제 또는 병용요법제로 허가된 항경련제다. 부분발작, 근육간대경련발작, 전신성 강직-간대성 발작 등이 레비티라세탐으로 치료할 수 있는 뇌전증의 세부 유형들이다. 레비티라세탐 제제들은 FDA의 허가를 취득한 이래 지난 24년 동안 사용되어 온 스테디셀러다. 하지만 극도의 과민성 또는 공격성, 혼란감(confusion), 균형감 또는 조정력 상실, 과도한 졸림 등의 부작용을 흔하게 수반할 수 있는 것으로 알려져 왔다.클로바잠은 정신신체장애·자율신경장애·수면장애·기질성장애에 수반되는 불안과 긴장, 레녹스-가스토증후군(Lennox-Gastaut Syndrome, LGS)으로 불리는 중증 뇌전증을 나타내는 2세 이상의 소아 및 성인 환자들에게서 뇌전증 증상을 조절하기 위해 다른 약물들과 병용하는 용도로 사용되고 있는 벤조디아제핀 계열 제제이다. 벤조디아제핀 계열 약물들은 중추신경계를 억제하는 용도로 사용되고 있다.클로바잠 제제 역시 DRESS 및 기타 중증 피부반응을 수반한 사례들이 보고돼왔다. 특히 이 같은 이상반응은 클로바잠에 한해 나타날 뿐 다른 벤조디아제핀 계열 약물에서는 보고된 바 없다. 클로바잠도 FDA의 허가를 취득한 이래 12년여 동안 시판돼 온 스테디셀러 약물이다.클로바잠 제제를 사용했을 때 고빈도로 나타나는 부작용들로는 언어장애, 연하장애, 피로, 식욕변화, 근육조절이상 등이 있다.

2023-11-30 14:45:55

미국 매사추세츠주 보스턴의  정신‧신경계질환 신약개발 전문기업인 카루나테라퓨틱스(Karuna Therapeutics, 나스닥 KRTX)는 ‘카엑스티’(KarXT 성분명 자노멜린 및 트로스피움, xanomeline-trospium)가 성인 조현병 치료제로 미국 식품의약국(FDA)에 신약승인 신청이 접수됐다고 29일(현지시각) 발표했다. 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따라 카엑스티의 승인 여부는 내년 9월 26일까지 결정될 예정이다.KarXT의 핵심 성분인 자노멜린(Xanomeline, 개발코드명 LY-246708, 별칭 Lumeron, Memcor)은 릴리 및 노보노디스크가 공동 개발한 물질로 부작용 이슈로 개발이 중단됐으나 카루나는 이를 해결 가능하다고 보고 2012년 릴리로부터 선불 계약금 10만달러과 소정의 마일스톤을 보장하고 개발 및 상용화 권리를 사들였다. 카루나는 자노멜린의 부작용을 상쇄하기 위해 트로스피움을 복합하는 방안을 통해 부작용 문제를 해결하고 임상개발을 이어왔다.지노멜린은 부교감신경계 무스카린 수용체 작용제로서, 중추신경계의 무스카린 수용체(M1, M4)를 우선적으로 자극하도록 설계됐다. M1 및 M4 수용체가 활성화되면 뇌의 도파민 신경전달에 간접적으로 (억제적) 영향을 미친다. 반면 트로스피움은 콜린성 신경분포 기관에서 무스카린 수용체의 길항제로 작용한다. 트로스피움은 비 중추신경계 침투성, 비 선택적 무스카린 길항제로서 말초성 무스카린 작용제에 따른 의존성 부작용을 억제한다. 카엑스티의 신약허가신청은 ‘EMERGENT-1’(2상), ‘EMERGENT-2’(3상), ‘EMERGENT-3’(3상_ 등 완료된 임상시험 3건의 긍정적인 결과와 카엑스티의 장기(52주간) 안전성을 평가하기 위해 현재 진행 중인 ‘EMERGENT-4’, ‘EMERGENT-5’ 등의 임상시험 중간 분석 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 지난 9월 28일 관련 서류가 FDA에 제출된 바 있다. 지난해 8월 카루나는 조현병의 양성 증상뿐만 아니라 음성 증상에서도 개선을 이끌어낸 3상 EMERGENT-2 결과를 발표했다. 조현병 환자 252명을 대상으로 5주 차에 조현병 양성·음성 증후군 평가지표(POSITIVE AND NEGATIVE SYNDROME SCALE, PANSS) 변화 기준을 측정한 결과 증상의 중증도가 통계적으로 유의하게 감소한 것으로 나타나 1차 평가지표를 충족했다. 특히 PANSS 음성 하위지수가 개선돼 조현병 음성 증후군 개선할 가능성이 있음을 사상 최초로 보여줘 주목을 받았다. PANSS는 조현병 음성증상 7가지 항목, 양성 증상 7가지 항목, 인지능력 또는 통합적 정신병리 16가지 항목 등 총 30가지 항목을 평가하며 항목당 가장 낮은 점수(무증상)를 1점, 가장 높은 점수(극심)를 7점으로 평가한다. 총점은 최저 30점부터 최고 210점까지 산출될 수 있다. 점수가 낮을수록 증상이 경미함을 뜻한다. 올해 3월에는 3상 EMERGENT-3 결과를 추가로 공개했다. 투약 5주차에  1차평가지표인 PANSS를 20.6점 개선했다. 위약군은 12.2점 감소에 그쳐 8.4점의 차이가 나 통계적, 임상적으로 유의한 결과를 냈다.다만 EMERGENT-2에서 실험군 및 위약군의 PANSS 점수를 개선한 격차가 9.6점 벌어졌던 것에 비해 양 군 간 차이는 줄었다. 또 2차 평가지표 중 조현병 음성 증상 개선 효과를 입증하는 통계적 유의성이 확보되지 않았다. 이에 따라 이번 신약승인신청은 조현병 음성을 특정하지 않고 두루뭉술하게 전체 조현병을 아우르는 쪽으로 목표가 수정됐다. 그럼에도 불구하고 카루나는 조현병 음성증상을 개선할 뚜렷한 효과를 제시한 첫 번째 치료제가 될 것으로 기대한다는 주장을 굽히지 않았다. EMERGENT-3에서 카엑스티는 2차 평가지표인 PANSS 양성, PANSS 음성, PANSS Marder 음성인자 등 하위척도 평가에서 고루 조현병 양성 및 음성 증상 또한 감소시킨 것으로 관찰됐다.조현병은 아세틸콜린, 도파민, 글루타민(이상 흥분성 양성)의 불균형에 의해 유발된다고 알려져 있다. 따라서 KarXT는 무스카린 작용제와 무스카린 길항제의 조합을 통해 조현병에서 신경전달물질의 균형을 맞추는 것으로 추정된다.조현병의 음성(억제성) 증상은 얼굴 표정이나 목소리 톤, 감정의 변화 폭이 좁으며 무기력과 의욕 저하, 무논리, 주의력 감퇴, 실어증, 대인관계 위축 등을 특징으로 하며 무스카린 아세틸콜린 수용체를 억제하면 이런 증상이 두드러지는 것으로 나타났다. 조현병의 양성(흥분성) 증상은 도파민, 글루타민의 과잉 분비에 의해 유도되는 것으로 알려져 있으며 환각, 망상, 와해 등 3대 특징을 보인다. 와해란 언어·행동·사고가 일치되지 않는 혼란상을 의미한다. EMERGENT-3 임상에서 이상반응은 발생률은 카엑스티 투여군이 70%, 위약군이 50%였다. 대부분 경증~중등도였으며 이상반응 관련 치료중단률은 카엑스티 투여군 6%, 위약군 5%로 큰 차이는 없었다. 카엑스티 투여군에서 유일한 중대한 이상반응으로 위식도역류질환이 보고됐으나 약물과 관련이 없는 것으로 간주됐다. 가장 흔한 치료 후 이상반응은 구역, 소화불량, 구토, 변비, 두통, 고혈압, 설사, 불면증 등이었다.카루나는 고혈압 부작용으로 인한 중단은 없었으며 카엑스티와 위약 간에 평균 혈압 측정 결과는 유사했다고 설명했다. 이전 임상시험과 마찬가지로 카엑스티 치료와 관련된 심장박동수 증가가 관찰됐는데 그 정도는 연구 종료 때까지 점차 감소한 것으로 나타났다. 종합하면 완료된 3건의 임상시험에서 카엑스티는 1차 평가지표인 PANSS 점수가 위약 대조군과 비교해 통계적, 임상적으로 유의미하게 개선한 것으로 입증됐다.아울러 카엑스티는 일반적으로 양호한 내약성을 보였다. 흔하게 나타난 부작용들은 본질적으로 콜린성 작용제에서 나타나는 것으로 예측 가능했고, 중증도 면에서 경도~중등도에 그쳤다.특히 카엑스티는 현재 사용 중인 정신질환 치료제들에 수반되는 체중증가, 졸림, 운동장애 등 다빈도 부작용들과는 무관한 것으로 분석됐다.‘EMERGENT’ 임상시험을 진행한 미국 플로리다주 남부의 임상시험 위탁기관(CRO)인 시걸트라이얼스(Segal Trials)의 리쉬 카카르(Rishi Kakar) 최고과학책임자 겸 의학이사는 “카엑스티는 무스카린 수용체들을 통해 뇌내 핵심 회로에서 도파민 신호전달을 간접적으로 조절하는 새로운 작용경로에 초점을 맞추고 있다”며 “지금까지 종결된 임상시험들은 카엑스티가 절실하게 요구돼 왔던 강력한 내약성과 임상적으로 유의미한 증상 감소라는 두 요건을 감당할 수 있을 것으로 입증됐다”고 강조했다. 이어 “이번 FDA의 신약승인신청 접수 결정은 중증 정신질환으로 인해 매일같이 심대한 질병과 싸우는 환자들에게 새로운 표준치료의 장을 펼쳐보이기 위한 중대한 진전이 이뤄졌음을 알린다”고 강조했다. 

2023-11-30 13:21:23

릴리는 단백질-단백질 상호작용(protein-protein interaction, PPI)을 표적으로 작용하는 저분자 저해제를 발굴‧개발하는 일본 도쿄의 생명공학기업 프리즘바이오랩(PRISM BioLab)으로부터 ‘펩메틱스’(PepMetics) 플랫폼 기술을 적용한 PPI 저해제를 선택해 공동 개발키로 하는 협력을 진행키로 했다고 28일(미국 현지시각) 발표했다.    PepMetics 기술은 펩타이드 모방 분자를 신속하게 합성하는 게 핵심이다. 프리즘은 측쇄 및 스캐폴드 라이브러리를 활용해 이를 결합한 중간체, 궁극적으로 PepMetics 분자를 형성하는 단편을 생성하는 노하우를 축적해가고 있다. 이 방법을 사용하면 약물 표적에 대한 스크리닝을 위한 다수의 분자를 생성할 수 있다.   계약에 따라 릴리는 최대 2개 표적들을 제휴 대상에 포함하는 선택권 행사를 보장받았으며, 임상개발 및 시판을 맡기로 했다.   프리즘바이오랩은 그 대가로 선불 계약금 외에 향후 전임상, 임상, 상용화 개발 성과에 따라 최대 6억6000만달러의 성과금을 지급받기로 했다. 이와 별도로 발매 후 순매출액 대비 로열티를 받을 권한을 확보했다.   프리즘바이오랩社의 타케하라다이(Dai Takehara) 대표는 “우리가 보유한 기술을 이용해 새로운 단백질-단백질 표적 약물을 발굴키로 확대 적용키로 한 것에 기쁘다”며 “펩메틱스 기술은 지금까지 약물로 표적화할 수 없었던(undruggable) 단백질-단백질 상호작용을 저분자 약물로 표적화할 수 있도록 하면서 약물발굴의 기존 패러다임을 변화시킬 것”이라고 말했다. 이어 “혁신적인 글로벌 제약기업의 한 곳인 릴리와 제휴해 이런 비전을 실현하고, 환자들에게 유익성을 가져다 줄 약물로 표적화할 수 있는 분야가 확대될 것”이라고 덧붙였다.   일본 프리즘은 최근 몇 년간 베링거인겔하임, 독일 머크, 로슈와도 이와 같은 계약을 체결했다. 2021년 10월 14일에는 일본 에자이로부터 10억엔을 유치해 총 14억엔(950만달러)의 시리즈 C라운드를 유치하는 데 성공했다. 그 대가로 프리즘은 물질 스크리닝을 위한 펩타이드 모방 소분자 라이브러리를 에자이에 제공했다.   프리즘과 에자이가 공동 개발한 ‘E7386’이란 신약후보물질은 고형 종양에 대한 1/2상 임상을 진행 중이다. 이 분자는 Wnt 신호 전달에 의존하는 종양 성장을 억제하기 위해 ‘약물로 표적할 수 없는’(undruggable) 단백질로 간주되는 β-카테닌(β-catenin)과 CBP 간 상호작용을 억제하도록 설계됐다. 이 1/2상 임상시험은 경구용인 E7386을 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)와 병용해 키트루다의 효과를 향상시킬 수 있는지 평가 중이다.   PPI 기능장애는 광범위한 질병과 관련되어 있지만, 이미 승인된 약물의 표적이 되는 PPI 상호작용은 극히 일부에 불과하다. 그 이유는 단백질을 파괴할 수 있는 약물유사분자(drug-like molecule)를 식별하는 것이 대체로 어려운 것으로 입증됐기 때문이다. 프리즘의 기술은 PPI 억제에 대한 장벽을 극복하려는 시도이자 아직 개발되지 않은 생물학 분야의 잠재력을 활용하려는 시도의 하나다. 

2023-11-29 21:11:45

미국 식품의약국(FDA)이 B세포성숙화항원(B cell maturation antigen, BCMA) 또는 CD19 항체 표적 자가유래 키메라항원수용체(CAR) T세포 면역치료제들을 투여받은 환자들에게서 CAR 양성 림프종을 포함한 T세포 악성종양이 수반된 보고사례들을 접수, 조사에 들어간다고 28일(현지시각) 발표했다.    이런 보고는 임상시험 또는 시판후조사(PMS)에 따른 부작용 데이터 수집 과정에서 수집됐다. FDA는 T세포 악성종양 위험성이 현재 허가를 취득해 사용되고 있는 모든 BCMA 및 CD19 표적 유전자 변형 자가유래 CAR T세포 면역치료제들에 적용된다고 강조했다.   현재 FDA 승인을 받아 중인 CAR T세포 치료제로는 항-CD19 표적(지향) CAR-T인 노바티스의 ‘킴리아’(KYMRIAH, tisagenlecleucel), 길리어드사이언스의 ‘예스카타’(Yescarta, axicabtagene ciloleucel), 브리스톨마이어스큅(BMS)의 ‘브레얀지’(Breyanzi, lisocabtagene maraleucel, 일명 Liso-cel), 길리어드사이언스의 ‘테카터스’(Tecartus, brexucabtagene autoleucel) 등이 있다. CD19는 정상 및 악성 B 림프구에 특이적인 표면 단백질이며 B세포의 발달, 증식 및 분화 및 악성 형질전환에 중요한 역할을 한다. 이들 치료제는 CD19에 결합해 이를 억제한다.    또 항-BCMA 표적(지향)의 CAR-T로는 브리스톨마이어스큅(BMS)의 ‘아베크마’(Abecma, idecabtagene vicleucel, 일명 ide-cel), 얀센바이오텍의 ‘카빅티’(CARVYKTI, ciltacabtagene autoleucel, 일명 Cilta-cel)가 있다.   이날 FDA는 CAR T세포 치료제들을 사용했을 때 기대할 수 있는 전체적인 유익성(benefits)이 변함없이 잠재적 위험성을 상회하지만, 입원이나 사망을 포함해 위중한 결과를 수반할 수 있는 T세포 악성종양 위험성을 확인하기 위해 조사가 필요하다고 설명했다. 아울러 적절한 규제의 필요성이 있는지 평가 중이라고 덧붙였다.   FDA는 현재 BCMA 표적 및 CD19 표적 유전자 재조합 T세포 면역요법(CAR-T)에 대한 미국 처방 정보에는 유전자 운반체(렌티바이러스 또는 레트로바이러스 벡터)와 결합하는 다른 유전자치료제와 마찬가지로 2차성 악성종양 발병 위험에 관한 경고문구가 표기돼 있다고 환기시켰다.   BCMA 및 CD19 표적 항체 유도 유전자 변형 자가유래 T세포 면역치료제들은 연방식품의약품화장품법(FDCA)에 따라 처음 허가를 취득한 뒤 시판후 요구사항(Postmarketing requirements, PMRs)에 명시된 장기(長期) 안전성과 치료 후 2차 악성종양 발생 위험성을 평가하기 위한 15년 장기 추적 관찰 안전성 연구를 진행토록 규정하고 있다고 FDA는 재강조했다.   나아가 이해당되는 T세포 면역치료제(CAR-T)들을 사용해 치료를 진행한 환자들과 임상시험 피험자들의 경우 신생 악성종양 위험성을 평생토록(life-long) 모니터링받아야 덧붙였다.   FDA는 치료를 진행한 후 신생 악성종양이 발생했을 경우에는 보고를 위해 해당 제약사에 연락을 취하고, 키메라 항원 수용체(CAR) 전이 유전자의 존재 유무를 검사하기 위한 환자 샘플 수집과 관련된 지침을 얻도록 당부했다. 이와 함께 T세포 악성종양이 발생했을 때 FDA에 보고해 줄 것을 요망했다.

2023-11-29 13:18:41

브리스톨마이어스스큅(BMS)은 미국 캘리포니아주 샌디에이고 해변도시 라호야(La Jolla)에 있는 애비디티바이오사이언스(Avidity Biosciences)와의 파트너십을 더욱 강화한다. 애비디티는 항체-올리고핵산염 접합체(antibody-oligonucleotide conjugate, AOC) 개발 전문업체다. 최근 항암제 개발에서 인기 절정인 항체약물복합체(antibody-drug conjugates, ADC)가 표적에 대한 항체에 약물(주로 독성항암제)을 결합시킨 것이라면 AOC는 약물 대신 문제가 되는 유전자와 결합하는 올리고핵산을 붙인 것이다. 올리고핵산은 소간섭 RNA(si RNA), PMO를 말하며 항체-링커-올리고핵산으로 연결된 게 바로 AOC다.AOC는 표적을 지향하는 단일클론항체의 특이성과 특정 RNA 발현을 저하시키는 올리고뉴클레오타이드의 치료 정밀성을 결합해 질병의 근본 원인을 교정한다. 기존 RNA 치료제로 치료할 수 없었던 질병을 보다 정밀하게 타깃하는 게 차별점이다. 애비디티는 28일(현지시각) BMS와 AOC 플랫폼 기술을 활용해 최대 5개의 심혈관 표적을 발굴, 개발, 상용화한다는 22.75억달러의 글로벌 라이선싱아웃 계약을 맺었다고 발표했다. 앞서 애비디티는 2021년에 BMS의 자회사 마이오카디아(MyoKardia)와 심장질환에서 AOC의 잠재적인 유용성을 입증하기 위한 연구 협력을 맺었고 이번에 이를 한층 심화시켰다. 애비디티는 BMS와의 새로운 협업이 심혈관질환에 대한 연구를 확대하고 AOC 플랫폼 기술의 광범위한 활용성을 입증한 것이라고 의미를 부여했다. 계약에 따라 BMS는 애비디티에게 6000만달러의 선불 계약금과 4000만달러의 애비디티 보통주 매입(주당 7.88달러) 등 1억달러를 우선 투자할 예정이다. 애비디티는 향후 BMS로부터 최대 13억5000만달러의 연구개발 마일스톤, 최대 8억2500만달러의 상용화 마일스톤, 별도의 순매출 대비 로열티(최대 두자릿수 %)를 받을 수 있게 된다.BMS는 이번 협업에서 소요되는 임상개발, 인허가, 상용화 활동에 필요한 모든 자금을 제공하는 이른바 ‘바이오벅스’(Bio bucks) 투자를 한다. 애비디티의 사라 보이스(Sarah Boyce) 최고경영자는 “심혈관 약물 발굴 및 개발 분야의 세계적인 선도기업인 BMS와 협력을 확대하게 돼 기쁘다”며 “이 전략적 협력은 심장질환 적응증에 대한 자체 연구개발 프로그램을 계속 발전시키면서 심장학에 대한 자사의 노력을 공고히 한다”고 말했다. 이어 “기존 RNA 치료제로 해결할 수 없었던 쇠약성 질병을 해결하기 위해서 AOC 플랫폼의 유용성을 더욱 확대할 수 있길 기대한다”고 밝혔다.BMS의 면역학·심혈관 연구센터 책임자 겸 수석 부사장인 프란시스코 라미레스-발레(Francisco Ramírez-Valle) 박사는 “애비디티와의 협력은 심각한 심혈관질환을 앓는 환자에게 획기적인 결과를 제공할 잠재력이 있는 혁신적인 치료 접근법에 대한 지속적인 투자의 중요한 부분”이라고 설명했다. 이어 “우리의 연구개발 조직은 인과관계가 있는 인간 생물학에 대한 초점과 질병 메커니즘에 부합하는 치료법을 성공적으로 일치시키려는 노력을 결합시켜 의미 있는 표적을 식별하고 도움이 필요한 환자를 위한 새로운 의약품을 개발하기 위해서 애비디티의 AOC 플랫폼 같은 기술을 지속적으로 활용할 것”이라고 덧붙였다.애비디티는 BMS와의 협업과 별개로 희귀 근골격계질환, 희귀 심장근육질환을 치료하기 위한 내부 발굴 프로그램을 육성하고 있다. 여기에는 근긴장성 이영양증 1형(myotonic dystrophy type 1, DM1) 치료제인 AOC 1001, 안면견갑상완근이영양증(facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD) 치료제인 AOC2020, 엑손 44 스키핑이 가능한 뒤센근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD) 치료제 AOC 1044가 포함된다.이번 거래 확장은 AOC 1001에 대한 부분적 임상 보류를 해제하기 위해 2023년을 소모한 애비디티에게 희소식이다. FDA는 지난 5월 임상 보류를 완화하고 소수의 환자가 2상 Marina 연구에 등록할 수 있도록 허용했지만, 애비디티의 11월 8일 실적 발표 리포트에 따르면 현재 ‘부분 보류’가 여전히 유지되고 있다. FDA는 심각한 부작용을 고려하여 2022년 9월에 임상시험에 일정한 제한을 가했다. 그럼에도 불구하고 애비디티는 일부 임상 데이터를 쥐어 짜내는데 성공했다.  지난 10월, AOC 1001의 DMI에 대한 기능적 평가지표 개선과 유리한 장기 안전성 프로파일을 보여준 연구 결과를 발표한 바 있다. 

2023-11-29 05:40:02

미국 코네티컷주 스탬퍼드(STAMFORD)의 바이오제약사 스프링웍스테라퓨틱스(SpringWorks Therapeutics, 나스닥 SWTX)는  ‘옥시베오’(Ogsiveo 성분명 니로가세스타트, nirogacestat) 정제가 연조직 육종이자 공격성 섬유종의 하나인 데스모이드종양(desmoid tumors) 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 획득했다고 27일(현지시각) 발표했다. 이 적응증으로 FDA 승인받은 옥시베오가 처음이다. 데스모이드 종양은 연간 인구 100만명 당 3~5명꼴로 진단된다. 비 암성을 나타내지만, 국소적으로 공격성이 강하며, 주위의 구조와 장기(臟器)들에 침입해 통증을 수반한다. 두로 복부, 팔, 다리에 발생한다. 전이되지는 않지만 높은 재발률을 보인다. 환자를 쇠약하게 하고, 드물게 중요한 구조에 영향을 미치면 생명을 위협할 수 있다. 수술적 절제로 잘 치료됐지만 수술 이후에도 국소적 재발이 잦아 주변조직으로 침윤해 혈관과 주요 장기에 영향을 끼친다. 이에 수술 대신 다른 치료가 선호되지만 그동안 승인된 치료제는 없었고, 방사선요법이나 항암화학요법 또는 티로신키나제를 활용했지만 재발률은 여전한 상황이다.FDA 암연구센터(OCE) 소장이자 FDA 약물평가연구센터(CDER) 종양 담당 국 국장인 리처드 파즈더(Richard Pazdur) 박사는 “데스모이드 종양은 심한 통증과 장애를 수반하는 희귀종양”이라며 “이번 승인은 절제수술과 방사선요법 이외의 새로운 치료대안이 처음으로 허가를 취득한 사례”라고 의미를 부여했다.옥시베오의 유효성은 이전에 다른 치료를 받은 경험이 있는 환자(77%)를 포함해 수술이 적합하지 않은 142명의 성인 진행성 데스모이드 종양 환자들을 대상으로 진행한 1건의 글로벌, 다의료기관, 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 방식의 3상 DeFi 연구에서 나온 긍정적인 결과를 바탕으로 이뤄졌다.피험자들은 독성이 받아들일 수 없는 수준으로 악화될 때가지 옥시베오 150mg 또는 위약을 1일 2회 경구 복용했다. 1차 평가지표는 독립중앙심사위원회가 평가한 무진행생존기간(PFS), 모든 원인에 의한 사망이다. 2차 및 탐색적 평가지표에는 안전성 및 내약성, 객관적반응률(ORR), 반응지속기간, 자기공명영상(MRI)으로 측정된 종양 부피 변화, 환자보고결과의 개선 정도 등이다.무진행생존기간(PFS) 중앙값은 위약군 15.1개월로 산출됐으나 니로가세스타트 투약군은 중앙값에 도달하지 않았다. 분석시점 기준(투약 2년차) 질병의 진행위험을 위약 대비 71% 낮췄다.주요 2차 평가지표인 객관적반응률은 니로가세스타트가 41%인 반면 위약은 8%에 불과했다. 암 세포가 모두 사라진 완전반응률은 각각 7%, 0%였다.그러나 옥시베오는 10번째 치료주기에 도달해서야 통증이나 다른 질변 관련 지표에서 위약 대비 이점을 보였다. 부작용도 적잖다. 피험자의 15% 이상에서 나타난 고빈도 부작용으로 설사, 난소 독성, 발진, 구역, 피로, 구내염, 두통, 복통, 기침, 탈모증, 상기도감염증, 호흡곤란 등이 보고됐다. 환자의 42%가 부작용으로 복용량을 줄여야 했다.임상시험 데이터에 따르면 약 90%의 임상의사가 데스모이드 종양 환자에게 옥시베오로 전환할 것을 권장했다고 스프링웍스의 사킵 이슬람(Saqib Islam) 최고경영자는 설명했다. 또 의사의 90% 이상이 현재 이 질병에 대한 치료를 받고 있지 않은 신규 환자를 발굴할 의향이 있다고 답변했다.스프링웍스는 미국에서 매년 약 1000~1650명의 새로운 데스모이드 종양 환자가 진단될 수 있다고 추정했다. 현재 미국에서 약 6000~7000명의 환자가 적극적인 치료를 받고 있으며, 훨씬 더 많은 환자가 치료효과에 대한 우려 등 다양한 이유로 치료를 받지 못하고 있다. 이슬람 CEO는 “우리는 환자들이 이들 세 가지 범주(많은 환자, 적극적인 환자, 치료받지 않은 환자) 모두에서 의미 있는 기회를 얻었다고 생각한다”고 말했다. 옥시베오는 앞서 FDA로부터 우선심사, 패스트트랙, 혁신치료제, 희귀의약품 등으로 지정받았다. 스프링웍스테라퓨틱스는 5~10일 내에 옥시베오를 미국에 공급할 계획이다. 아울러 내년 상반기에 유럽 의약품청(EMA)에 옥시베오 신약승인신청서를 제출할 예정이다.스프링웍스는 니로가세스타트와 미르다메티닙(mirdametinib) 등의 개발을 위해 2017년 화이자의 지원을 받아 분사한 회사다. 옥시베오는 스프링웍스의 첫 상용화 제품이기도 하다. 이 약은 경구용 선택적 감마 세크레타제 억제제(gamma secretase inhibitor)저분자 물질이다. 감마 세크레타제는 데스모이드 종양 및 난소과립세포종의 성장에 기여하는 활성 경로에서 노치(Notch)를 포함한 비롯한 다중 막관통 단백질 복합체 절단(분해), 활성화시킨다. 이는 종양의 성장을 유도하는 것으로 추정된다. 감마 세크레타아제는 또한 막결합 B세포성숙항원(BCMA)을 직접 절단하여 세포 표면에서 BCMA 세포외 도메인(extracellular domain. ECD)을 방출하는 것으로 나타났다. 따라서 니로가세스타트는 감마 세크레타제를 억제함으로써 많은 양의 노치 단백질을 줄일 수 있고, 세포막에 결합된 BCMA를 보존할 수 있으며, 그 표적 밀도를 증가시키는 반면 BCMA-지시요법에서 유인(decoy) 수용체 역할을 할 수 있는(즉 BCMA 표적 지향을 방해하는) 가용성 BCMA ECD의 수준을 감소시킨다.옥시베오는 원래 유방암 치료를 위해 개발됐다. 그러나 당시 국립암연구소에서 초기 임상시험 개발을 주도하고 있던 시바니 쿠마르(Shivaani Kummar) 박사는 1상 바스켓 임상시험(이런저런 적응증을 한꺼번에 평가)에서 데스모이드 종양에 대한 이 약물의 유망한 데이터를 눈여겨 봤다. 쿠마르는 나중에 2상 임상을 진행했고, 그 결과 스프링웍스의 분사가 이뤄졌다. 니로가세스타트는 올해 2월 27일, 우선심사 대상으로 지정돼 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따라 지난 8월 27일까지 승인 여부가 결정날 예정이었다. 하지만 임상시험 데이터 입력 오류 문제로 인한 해결을 위해 3개월이 지연돼 이번에 승인을 얻었다. 스프링웍스는 과립막세포종양(granulosa cell  tumor)이라고 불리는 난소암의 희귀아형에 대해 옥시베오를 평가 중이다. 2상 임상시험은 2024년 하반기에 결과가 나올 것으로 예상된다.스프링웍스는 이보다도 옥시베오를 BCMA 표적 다발성골수종 치료제들의 강화제(보완제)로서 잠재력에 집중하고 있다. 이는 옥시베오가 감마 세크레타제를 억제함으로써 종양세포 표면에서 BCMA 수용체가 절단되는 것을 방지하고 그에 따라 표적치료제들의 BCMA 표적지점에서의 밀도를 증가시킬 수 있다는 것이다.이런 가설을 테스트하기 위해 스프링웍스는 글락소스미스클라인(GSK)의 항체-약물접합체로서 BCMA를 표적하는  ‘블렌렙’(Blenrep: 벨란타맙 마포도틴-blmf, belantamab mafodotin-blmf), 존슨앤드존슨(얀센)의 BCMA 및 CD3 이중표적 다발성골수종 항암제인 ‘텍베일리’(Tecvayli, 성분명 테클리스타맙-cqyv, teclistamab-cqyv), 화이자의  BCMA 및 CD3 이중표적 억제제인  ‘엘렉스피오’(Elrexfio 성분명 엘라나타맙-bcmm, elranatamab-bcmm) 등과 옥시베오를 병용 투여하는 임상 개발 파트너십을 체결했다. 스프링웍스는 이외에도 최근 희귀질환인 수술이 불가능한 ‘1형 신경섬유종증 총상(叢狀) 신경섬유종’(Neurofibromatosis Type 1 (NF1) Plexiform Neurofibromas. NF1-PN) 치료를 위해 2세 이상 어린이를 대상으로 미르다메티닙을 평가한 2b상 ReNeu 임상시험의 긍정적인 중추적 데이터를 보고했다. 내년 상반기에 FDA에 신청서를 제출할 계획이다. 미르다메티닙은 MAPK 신호전달경로 중 핵심인 MEK1. MEK2 표적을 억제한다.  

2023-11-28 13:39:26

중국 베이징, 스위스 바젤, 미국 매사추세츠주 캠브리지에 근거를 둔 중국계 글로벌 바이오기업인 베이진(Beigene 百濟生物, 百濟神州北京生物科技有限公司, 나스닥 BGNE)은 항 PD-1 면역관문억제제 ‘테빔브라’(Tevimbra 성분명 티스렐리주맙 tislelizumab)이 미국 식품의약국(FDA)에서 식도편평세포암(ESCC) 2차 치료제로 심사를 받고 있는 가운데 같은 암 1차 치료제로 신약승인신청을 제출한 것으로 나타났다.    지난 9일 베이진은 이같은 올 3분기 재무 결과 및 사업진행 상황을 공시와 보도자료를 통해 공개했다.   테빔브라는 우선 올해 9월 19일 식도편평암의 2차 치료제(단독요법)로 유럽연합 승인을 받았다. 이는 중국 개발 면역관문억제제로는 처음으로 해외 진출에 성공한 것이다. 한국에서는 지난 20일 같은 적응증으로 허가받았다.   베이진은 미국에서 올해 연말 또는 내년 초 식도편평세포암 2차 치료제로 테빔브라가 무난하게 승인받을 것으로 기대하고 있다. 이 신청은 2022년 7월 14일, 코로나19 유행에 따른 현장실사 어려움으로 연기됐으며. 올해 9월 승인신청이 재제출됐다.   아울러 화학요법제와 병용한 식도편평암 1차 치료제 승인을 위한 신약승인제출이 최근(10월말 또는 11월초로 추정) FDA에 접수됐다. 이 건은 2024년 7월로 처방약생산자수수료법( PDUFA)에 따른 승인심사 종결 시한으로 잡혔다.   베이진은 이에 그치지 않고 올해에 위암 1차 치료제에 대한 FDA 적응증 신청도 이미 완료하고 FDA 수락 여부를 기다리고 있다.   미국 이외 지역에서도 베이진은 신속하게 적응증을 확대하는 전략을 구사 중이다. 유럽연합에서는 이미 승인받은 식도편평암 2차 치료제 외에 진행성 또는 전이성 비소세포암 1차 치료제(병용요법) 및 2차 치료제(단독요법)에 대한 승인신청을 마쳤으며 2024년 상반기 중 적응증을 획득할 것으로 예상하고 있다.이에 더해 식도편평세포암 1차 치료제(병용요법)에 대한 유럽연합 승인신청도 내년 1분기에 진행한다는 계획이다.   일본에서는 내년 상반기 중 식도편평세포암 1차 및 2차 치료제 신청을 한꺼번에 제출할 것으로 목표로 삼았다.   요컨대 베이진은 미국 유럽 일본 한국 등에서 식도편평암 1차 및 2차 치료제, 비소세포폐암 1차 및 2차 치료제, 위암 1차 치료제 등 5가지 적응증을 동시다발적으로 승인신청해 속전속결을 노리고 있다.   특히 국내서는 가장 먼저 식도암 1차 치료제가 추가로 승인될 전망이다. 이럴 경우 이미 같은 적응증에서 1차 치료제로 먼저 승인된 일본 오노약품공업 및 브리스톨마이어스스큅(BMS)가 공동 판매하는 항 PD-1 단일클론항체인 ‘옵디보주’(성분명 니볼루맙) 및 ‘여보이주’(이필리무맙) 병용요법과 옵디보+플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법 병용요법과의 경쟁이 불가피할 것으로 예상된다. 

2023-11-27 11:27:14