뇌종양 중에서도 가장 악성도가 높고 치료가 어려운 교모세포종(glioblastoma)은 표준치료를 받더라도 평균 생존기간이 15개월에 불과하고 5년 생존율은 10% 미만에 머무는 치명적인 질환이다. 수술, 방사선, 항암치료를 병행해도 대부분 재발하는 데다, 재발 후 마땅한 치료제도 없어 암 중에서도 새로운 치료법 개발이 가장 시급한 치명적인 난치성 암으로 꼽힌다.

안스데반 가톨릭대 서울성모병원 신경외과 교수팀은 전임상 마우스 동물모델에서 줄기세포 기반 면역유전자 치료와 면역관문억제제를 병용한 새로운 면역치료 전략으로 장기적인 항종양 면역 효과를 유도하는 데 성공했다고 7일 밝혔다.

연구팀은 뇌종양에 특이적으로 이동하는 중간엽 줄기세포(MSC)를 이용해 강력한 면역활성 인자인 인터루킨-12(IL-12)를 종양미세환경 내에 직접 전달하고, 여기에 PD-1 면역관문억제제를 병용함으로써 교모세포종을 근본적으로 억제하고 재발을 방지하는 장기 면역 효과를 입증했다.

구체적으로 면역 박탈된 마우스 모델에 교모세포종을 이식한 후 △항PD-1 항체 단독투여, △줄기세포 기반 IL-12 전달(MSC_IL-12) 단독투여 △두 가지 병용투여 등 세 그룹으로 나누어 치료반응을 비교했다. 

그 결과, 병용군에서는 50%의 완전관해(complete remission)가 확인됐으며, 치료 종료 후에도 동일한 종양을 재이식했을 때 재발이 일어나지 않아 장기 면역기억 효과까지 입증됐다. 이는 전임상 단계에서 보기 드문 강력한 치료 반응으로 해석된다.

또 단일세포 전사체 분석(single-cell RNA-sequencing) 및 면역형광 분석을 통해 면역반응의 기전도 규명했다. 항PD-1 치료는 CD8+ T세포, IL-12는 CD4+ T세포 및 NK세포를 활성화시켰으며, 병용군에서는 이들 모두의 면역세포 침윤이 확인됐다. 면역세포 침윤이란 면역세포가 종양, 염증 부위 등 특정 조직으로 이동하여 모이는 현상으로, 면역체계가 외부 침입자나 비정상 세포(암세포)를 인식하고 제거하는 자연스러운 과정이다. 

반면 면역억제성 Treg 세포와 M2형 미세아교세포는 감소해 면역친화적 종양 환경이 조성되었음이 밝혀졌다. 종양세포에서는 세포주기 정지(G1 arrest) 증가 및 줄기세포성 감소, 좋은 예후와 연관된 유전자들의 발현 증가 등 암세포의 근본적 억제 현상도 확인됐다.

이번 연구는 IL-12와 같은 면역인자를 바이러스가 아닌 줄기세포 기반으로 종양 내에 국소 전달함으로써, 더 안정적이고 지속가능한 유전자치료 전략을 제시했다는 점에서 차별성이 있다. MSC는 종양조직으로의 높은 이동성뿐 아니라 체내 장기 생존 능력과 낮은 면역원성을 갖추고 있어, 사전 제조가 가능한 유전자치료제(off-the-shelf) 플랫폼으로 주목받고 있다.   안스데반 가톨릭대 서울성모병원 신경외과 교수

안스데반 교수는 “이번 연구는 전임상 모델에서의 치료 효과를 검증했고, 줄기세포 유전자치료와 현재 진료현장에서 사용 중인 면역관문억제제의 기전적 상호보완성과 시너지 효과를 증명했다는 점에서 임상적 의의가 크다”며 “특히 면역기억 T세포 유도에 기반한 장기 항암 면역반응은 향후 재발 방지에 중요한 기전이 될 수 있어 임상적 활용 가능성이 높다”고 설명했다. 아울러 “이러한 줄기세포 기반 면역유전자 치료제의 임상시험 진입을 위한 식품의약품안전처 임상승인 신청 등을 포함한 후속 연구에도 집중하고 있다”고 밝혔다.

이번 연구는 ‘Biomedicine & Pharmacotherapy’(IF 7.5, 약리학 및 약학 분야 JCR 상위 5.3%)에 게재됐으며, 최근 개최된 제34차 대한뇌종양학회 정기학술대회에서 기초연구 부문 최우수 학술상을 수상했다. 이 상은 뇌종양 기초연구 중 학술적 완성도와 임상적 파급력이 뛰어난 연구에 수여되는 권위 있는 상이다.