BRAF 억제제

BRAF(V-raf murine sarcoma viral oncogenehomolog B)는 RAS/RAF/MEK/ERK(또는 MAP/ERK라고 함) 신호전달 경로의 일부로, BRAF변이는 비소세포폐암 선암 환자의 2%의 발생빈도로 나타난다. 가장 흔한 돌연변이는 BRAF V600E다. EGFR 돌연변이와 ALK 재배열이 비흡연자에게 주로 나타나는 것과 달리 BRAF 변이는 현재 또는 과거 흡연자에게 주로 나타난다.

차세대 염기서열 분석(NGS)을 통해 BRAF 변이를 확인한 경우 노바티스의 BRAF 억제제인 ‘라핀나캡슐’(Rafinlar 또는 Tafinlar, 성분명 다브라페닙, dabrafenib)와 노바티스의 MEK 억제제인 ‘매큐셀정’(Meqsel 또는 Mekinist, 성분명 트라메티닙, trametinib)을 BRAF V600E 변이가 확인된 전이성 비소세포폐암 병용 투여한다. 

또 화이자의 BRAF억제제 ‘비라토비캡슐’(BRAFTOVI, 성분명 엔코라페닙 Encorafenib)을 EGFR 표적 항암제 ‘얼비툭스’(Erbitux, 성분명 세툭시맙 Cetuximab)과 병용 투여한다.

비라토비는 미국에서 2018년 6월에 MEK 억제제인 '멕토비'(Mektovi 성분명 비니메티닙 binimetinib)와 병용으로 절제불가능 또는 전이성 흑색종, 2020년 4월에 세툭시맙과의 병용요법으로 전이성 대장암 2차 치료제, 2023년 10월에 멕토비와 병용요법으로 전이성 비소세포폐암 치료제로 승인받은 바 있다. 2024년 12월에는 세툭시맙 및 변형된 표준요법인 mFOLFOX6(플루오로우라실, 루코보린, 옥살리플라틴) 병용요법으로 BRAF V600E 변이를 가진 전이성 대장암 환자의 1차 치료제로 추가 승인을 받았다.

NRAS-BRAF-MEK-ERK 경로를 통해 암이 진행되는 경로를 공유하기 때문에 MEK 억제제는 BRAF 억제제가 될 수 있다. 

이밖에 BRAF억제제로는 Tovorafenib이 있는데 저등급 뇌 교종(low-grade glioma) 치료제로 허가돼 있다. 

BRAF V600E 변이 양성 진행성 비소세포폐암은 백금 화합물 기반 항암화학요법(2제 병용)±면역관문억제제를 사용하여 치료할 수도 있다. 비소세포폐암 치료제인 ‘엔허투’(윗줄 왼쪽부터 시계방향) ‘엠렐리스’ ‘텝메코’ ‘비라토비’ 

RET 억제제 

RET(REarranged during Transfection) 억제 표적항암제로는 로슈의 ‘가브레토캡슐’(Gavreto, 성분명 프랄세티닙 pralsetinib)과 릴리의 ‘레테브모캡슐’(Retevmo 성분명 셀퍼카티닙 selpercatinib)이 있다. 이들 항암제도 공인된 NGS 분석을 통해 적합한 환자인지를 가려내야 한다. RET 유전자변이에 의해 비정상적인 RET 단백질이 만들어진 경우에 한해 투여한다. RET 변이는 전체 비소세포폐암 발생 원인의 1~2%를 차지한다.

가브레토와 레테브모는 반응률 및 반응기간에 근거해 유효성이 인정됐을 뿐 생존기간의 개선을 입증한 자료는 없다.

MET 억제제 

MET 엑손14 결손 비소세포폐암 치료제로는 한국노바티스의 ‘타브렉타정’(Tabrecta 성분명 카프마티닙 capmatinib)가 있다. 

독일 머크의 ‘텝메코정’(Tepmetko 성분명 테포티닙 tepotinib)은 이전에 치료 전력과 관계없이 중간엽상피전이 엑손 14 스키핑(mesenchymal-epithelial transition exon 14 skipping, METex14) 변이가 있는 성인 전이성 비소세포폐암 치료제로 승인받았다. 

두 의약품은 유전자 변이의 상세 내용이 다르다. 타브렉타는 하루에 두 번, 텝메코는 하루 한번 복용한다. 

1세대 ALK 돌연변이 억제제인 화이자의 ‘잴코리캡슐’(Xalkori, 성분명 크리조티닙, Crizotinib)도 MET 변이를 억제하는 기능이 있다. 

애브비의 항체-약물접합체(ADC)인 ‘엠렐리스’(Emrelis, 성분명 텔리소투주맙 베도틴, telisotuzumab vedotin-tllv)는 2025년 5월 14일 c-Met 단백질이 과발현된 국소 진행성 또는 전이성 비편평 비소세포폐암(NSCLC)의 2차 치료제로 FDA 가속승인을 받았다. c-Met 단백질 과발현은 FDA가 인정한 면역화학염색 검사를 통해 강한 염색(3점)을 보이는 종양 세포가 50% 이상인 경우를 말한다. c -Met 단백질은 진행성 EGFR 야생형 비편평상피성 비소세포폐암 환자의 약 25%에서 과발현되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 불량한 예후와 관련이 있다. 

임상에서 엠렐리스 투여군의 객관적반응률은 35%, 반응지속기간 중앙값은 7.2개월로 나타났다. 가장 흔한 이상반응은 말초신경병증, 피로, 식욕 감소, 말초부종, 기침, 발열, 호흡곤란, 쌕쌕거림(천명), 시야혼탁, 건성안, 충혈, 눈의 통증이나 부기 등이었다.

HER2 억제제 

아스트라제네카와 다이이찌산쿄가 공동 개발한 2세대 항체약물접합체(ADC)인 ‘엔허투주’(Enhertu 성분명 트라스투주맙 데룩스테칸, fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki)는 2022년 8월 12일 활성화된 상피세포 성장인자 수용체-2(HER2) 변이를 나타내고, 이전에 전신요법제를 사용해 치료를 진행한 적이 있는 성인 절제수술 불가성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제로 FDA 적응증을 추가 승인받았다. 엔허투는 본래 유방암 치료제로 개발됐고, 위암(위식도접합부)암으로 추가 승인을 받았다. 가장 나중에 종양에 활성화된 HER2(ERBB2)돌연변이가 있고 이전에 백금 기반 화학요법을 포함한 전신 요법을 받은 절제 불가능한 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료제로 미국과 한국에서 승인됐다. 

ADC 제제이기 때문에 트라스주맙이 HER2 변이를 표적해 암세포와 결합하고, 세포독성항암제인 데룩스테칸이 암세포를 괴멸시킨다. 엔허투는 HER2 양성 비소세포폐암에서 57.7%의 ORR을 보였다. 1.9%의 환자에서 완전반응, 55.8%에서 부분반응을 보였다. DoR 중앙값은 8.7개월로 집계됐다. 

NTRK 억제제

신경영양티로신수용체키나제(Neurotrophic Tropomyosin-Related Kinase, NTRK) 변이 종양 불문 표적항암제로는 바이엘의 ‘비트락비캡슐’ ‘비트락비액’(Vitrakvi, 성분명 라로트렉티닙 Larotrectinib), 로슈의 ‘로즐리트렉캡슐’(Rozlytrek 성분명 엔트렉티닙, entrectinib) 등이 있다.

NTRK 유전자는 TRK 단백질을 통해 신경계 생리, 발달, 기능에 필수적인 역할을 한다. 하지만 이와 관련 없는 유전자가 합쳐지는 NTRK 유전자 융합이 일어나면 융합 TRK 단백질이 만들어져 비정상적인 신호를 전달하게 된다. 결국 하류 경로가 과활성되면서 세포 성장과 생존에 문제를 일으키며 암으로 이어진다. 전체 비소세포폐암의 1% 미만에서 NRTK 변이가 나타나는 것으로 추산된다. 

바이엘은 비트락비와 로즐리트렉의 임상시험 결과를 간접 비교한 결과 비트락비가 로즐리트렉 대비 사망위험을 57% 낮춘다고 2021년 9월 발표된 바 있다. 

혈관신생억제제

암세포가 인접 혈관에 침범해 영양분을 공급받은 과정을 혈관신생(angiogenesis)이라 한다. 이를 억제하는 억제제 중 비소세포폐암 치료제로는 로슈의 ‘아바스틴주’(Avastin 성분명 베바시주맙 Bevacizumab)이 있다. 혈관내피세포성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)를 표적하는 단일클론항체다. 화학항암제와 병용하며 일단 치료반응이 나타나면 화학요법제를 중단했다가 다시 암세포가 성장하면 재개한다. 

한국릴리의 ‘사이람자주’(Cyramza 성분명 라무시루맙 ramucirumab)는 VEGF 수용체-2(VEGFR-2)를 억제하는 재조합 완전 인간단일클론항체(IgG1)다. 백금착제, 도세탁셀, 엘로티닙 등과 병행한다. 

편평상피세포 비소세포폐암을 겨냥한 EGFR 억제제

릴리의 ‘포트라자’(Portrazza, 성분명 네시투무맙 necitumumab) 정맥주사제는 2015년 11월 치료경험이 없는 진행성 편평 비소세포페암 환자에 대해 릴리의 ‘젬자주’(Gemzar 성분명 젬시타빈) 및 백금착제인 시스플라틴(Cisplatin)과 병용하는 요법으로 FDA 승인을 받았다. 

이들 3제 병용요법은 전체생존기간 중앙값이 11.5개월로 젬자 및 시스플라틴 병용요법의 9.9개월에 비해 길었다. 단 비편평상피세포 비소세포폐암 환자에서는 효과가 없었다. 현재 포트라자의 처방량은 미미하며, 국내에서는 승인되지도 않았다.

폐암의 화학요법제

수술 전 종양의 크기를 줄여 절제를 최소화하기 시행하는 신보조요법(neoadjuvant chemotherapy)과 수술 후 종양이 잔존하지 않도록 종양이 영상으로 관찰되지 않더라도 시해하는 보조요법(adjuvant chemotherapy)이 있다. 국소진행형은 보통 2~3기에 해당하며, 조금이라도 전이가 나타나면 4기로 간주하는데 모든 병기에서 화학요법제가 사용된다.

화학요법제로는 △백금착제인 시스플라틴, 카보플라틴(Carboplatin) △탁산 계열의 파클리탁셀(Paclitaxel, 일명 탁솔 Taxol), 이를 개량한 알부민결합 파클리탁셀(Albumin-bound paclitaxel, nab-paclitaxel, 대표 브랜드 Abraxane), 도세탁셀(Docetaxel) △항대사성 약물인 젬시타빈(Gemcitabine , 대표 브랜드 Gemzar) △빈카 알칼로이드 계열로 암세포의 유사분열 저해제인 비노렐빈(Vinorelbine 대표 브랜드 Navelbine) △토포이소머라제 II 억제제인 에토포시드(Etoposide, 약칭 VP-16, 대표 브랜드 Vepesid) △항대사성 약물로 최근 가장 많이 사용되는 릴리(보령)의 ‘알림타주’(Alimta 성분명 페메트렉시드, Pemetrexed)가 있다.

화학항암제는 탈모, 입마름, 인후통증, 체중감소, 구토 및 구역, 설사 또는 변비 등의 부작용이 표적항암제보다 심하다. 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치 등도 내려간다. 이런 부작용을 개선하기 위해 항구토제, 호중구증강제(Granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) 또는 적혈구생성촉진제(erythropoietin, EPO) 등을 투여하게 된다.    

면역관문억제제(면역항암제)

면역관문억제제는 ‘사악한’ 암세포가 면역 관문(Check point)에서 T-세포의 기능과 관련한 면역관문단백질(PD-1, PD-L1, CTL4 등)을 활용해 T-세포를 비활성화하고 암세포를 공격하지 못하도록 무력화시키는 것을 차단하는 표적치료제다.

크게 T세포 표면의 PD-1(CD 279), 암세포 표면의 PD-L1(CD 274), T세포 기능 억제 단백질인 CTL4(CD 152)를 차단하는 3가지 계열로 나뉜다. 

비소세포폐암에 쓰이는 면역관문억제제로는 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab), 일본 오노약품공업 및 브리스톨마이어스스큅(BMS)는 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo 성분명 니볼루맙, Nivolumab), 아스트라제네카의 PD-L1 억제제 ‘임핀지주’(IMFINZI 성분명 더발루맙 durvalumab), 로슈의 PD-L1 억제제 ‘티쎈트릭주’(Tecentriq, 성분명 아테졸리주맙 atezolizumab) 등이 있다. 

이들 면역관문억제제는 각 약제마다 조금씩 상세 적응증이 다르긴 하지만 대체로 PD-L1 발현 비율이 1%(양성)이거나 50% 이상(고발현)인 경우에 병기 2~3기의 비소세포폐암에서 절제수술 및 백금 기반 화학요법 후에 수술 후 보조요법(adjuvant)으로 쓸 수 있다. 전이성 비소세포폐암이면 EGFR 또는 ALK 변이 여부를 사전해 확인해서 이들 변이가 없는 경우에 약을 쓸 수 있다. 1차 치료제로서 병용할 수 있는 화학요법제의 종류와 개수는 약제마다 각각 달라진다. 3기 또는 전이성이라도 화학요법제 또는 방사선 치료가 부적합할 경우에는 1차 치료제로 쓸 수 있다. 

면역관문억제제는 표준요법(화학요법제 단독 또는 화학요법제+표적치료제)보다 생존기간을 3~5개월 늘릴 수 있다. 난치성 폐암에서 최후에 쓰기 때문에 비율로 따지면 40~50% 연장시키는 셈이다. 생존기간 연장 효과는 PD-L1 발현율이 50% 이상으로 높은, 보다 선별된 환자군에서 더 높게 나타난다. 

PD-1 또는 PD-L1 억제제는 CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CD152) 억제제와 병용하면 시너지 효과를 볼 수 있다. 대표적인 게 PD-1 억제제인 옵디보와 CTLA-4 억제제인 ‘여보이주’(Yervoy 성분명 이필리무맙 Ipilimumab) 조합이다. PD-L1 억제제인 임핀지와 CTLA-4 억제제인 ‘이뮤도주’(Imjudo 성분명 트레멜리무맙 tremelimumab) 조합도 있다. 

옵디보+여보이+화학요법제 3제 병용요법은 2020년 5월에, 임핀지+이뮤도+화학요법제 3제 병용요법은 2022년 11월에 4기(전이성) 비소세포폐암의 1차 치료제로서 FDA 승인을 받았다. 그만큼 전이된 경우에는 쓸 약이 희소하다는 방증이다. 이를 통해 생존기간을 4~5개월 늘릴 수 있다.

EGFR 변이가 있다면 이들 면역관문억제제보다 EGFR 억제제인 타그리소나 렉라자를 우선적으로 투여하게 돼 있다.