아스트라제네카(AZ)와 미국 샌프란시스코 소재 피브로겐(Fibrogen)이 공동 개발 중인 경구약이자 저산소유도인자 프롤린수산화효소(Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase, HIF-PH) 저해제 계열 만성신장질환(CKD) 환자 대상 빈혈 치료제인 록사두스타트(roxadustat)가 15일 미국 식품의약국(FDA) 산하 자문위원회에서 승인 여부의 윤곽이 결정될 전망이다. 

이 약은 이미 중국과 일본, 한국에서 순차적으로 ‘에브렌조’(Evrenzo)라는 브랜드로 허가됐다. 국내에서는 지난 7월 9일 한국아스트라제네카가 ‘에브렌조정’이란 상품명으로 5개 용량(20mg, 50mg, 70mg, 100mg, 150mg)을 각각 전문의약품(신약)으로 승인받았다.

유럽의약품청(EMA)도 산하 의약품인체사용자문위원회(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)가 지난 6월 24일 사용을 권고하는 의견을 채택했지만 미국에서는 계열 최초의 이 신약후보의 혈액응고 위험성에 이의를 제기해 승인이 불투명하다.

지난 13일 FDA는 자문회 개최에 앞서 브리핑 문서를 사전 공개하고 유효성은 이의를 제기할 수 없을 정도로 우수하지만, 안전성은 주요한 문제라고 적시했다.

두 회사는 그동안 록사두스타트는 전통적인 적혈구생성인자(erythropoietin, EPO) 약물에 비해 더 나은 심장 안전성 프로파일을 갖고 있다고 선전해왔다. 그러나 FDA의 눈에는 여전히 논쟁의 여지가 있다.

15일 자문위 회의 결과는 FDA 심사관들에게 이 약물이 블록버스터로 잠재력을 갖느냐 마느냐를 결정하는 데 중요하게 작용하고, FDA가 록사두스타트의 심장 안전성 프로파일을 가장 잘 해석하는 방법에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 것으로 보인다.

FDA 심사관은 사전 검토 브리핑 문서에서 투석에 의존하지 않는(nondialysis-dependent, NDD) CKD 환자를 대상으로 록사두스타트를 위약과 비교했을 때 혈액응고와 관련된 증거가 나왔다고 이의를 제기했다.

또 암젠의 ‘에포젠’(Epogen) 및 존슨앤드존슨의 ‘프로크리트’(Procrit) 등 에리스로포이에틴 제제와 비교하면 투석에 의존하는(dialysis-dependent, DD) 환자에서도 위험할 것이라는 추론이 가능하다고 주장했다. 에리스로포이에틴 제제는 현재 투여 환자의 약 0.25%에서 혈액응고 위험이 제기되고 있는데 록사두스타트는 이보다 더 빈도 높은 혈액응고 위험이 있다는 논리다.

FDA 심사관들은 비투석(NDD) 및 투석 의존(DD) 환자를 대상으로 한 각 3건, 총 6건의 3상시험 결과를 토대로 안전성을 통합 분석했다.

주요 심장 이상반응(MACE)에서 록사두스타트는 투석 의존 환자에서 Epogen/Procrit과 유사했다. 비투석 환자에서 위약과 유사했다. MACE 지표에는 사망, 심장마비, 뇌졸중이 포함된다.

그럼에도 불구하고 FDA는 기존 임상시험을 재조합한 분석에서 록사두스타트를 투여한 비투석 CKD 환자군에서 위약보다 더 높은 MACE을 보였다고 지적했다. 록사두스타트 투여군의 임상 도중 포기한 탈락률이 위약보다 높았기 때문에 겉으로는 양자가 비슷해보여도 실제로는 록사두스타트의 MACE 발생이 더 높다는 것이다.

수치로 표현하면 두 제약사가 내놓은 임상연구 자료에는 MACE 발생률이 록사 10.6%, 위약 10.3%로 대등하지만 FDA가 통계를 재편집한 분석에 따르면 각각 7.2%, 5.6%로 록사두스타트가 위약보다 상당히 높다는 게 FDA 브리핑 문서의 주장이다.

Epogen과 Procrit은 심각한 심혈관질환을 일으키는 것으로 알려져 투석이 필요하지 않은 덜 심각한 신장질환 환자를 치료하는 데 승인되지 않았다. 반면 AZ와 피브로젠이 개발한 록사두스타트는 심혈관환자의 저산소 환경을 모방해(mimicking) 적혈구 생성을 유도하는 저산소유도인자 프롤린수산화효소(Hypoxia Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase, HIF-PH) 저해제 계열 최초의 신약이다. 또 먹는 약이라는 강점도 가졌다.

이에 두 제약사는 새로운 작용기전으로 무장한 록사두스타트가 Epogen/Procrit의 심장 문제를 피할 수 있고 더 많은 빈혈 환자에게 적합할 것이라고 주장해왔다.

제약업계 전문가들은 록사두스타트가 현재 표준치료인 적혈구 생성 촉진제의 시장점유율을 훔치고 비투석 환자로 저변을 확대할 수 있다는 가정 아래 블록버스터 중에서 최상급 반열에 오를 잠재력을 가졌다고 예측해왔다.

그러나 이러한 희망은 FDA가 지난해 12월 18일 처방의약품생산사수수료부담법(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA)에 따른 신약승인 결정 시한인 12월 20일을 올해 3월 20일로 3개월 늦추면서 한 차례 타격을 입었다.

이어 올 3월 1일에는 FDA가 자문위원회를 이달 15일에 소집해 이 약의 심장 안전성을 검토한다고 두 제약사에 통보하는 청천벽력 같은 일이 일어났다. 3월 20일 넘기면서 새로운 PDUFA 승인 시한은 새로 설정되지 않았다.

가장 심각한 차질은 지난 4월에 피브로젠이 록사두스타트의 심장 안전성 데이터를 분석하는 데 사용되는 기준을 변경했음을 시인하면서 빚어졌다. 데이터 변경으로 인해 최종 데이터가 약물에 더 유리해 보였고 회사는 이를 인정했으며 아직 데이터 조작의 범인이 누구인지 구체화하지는 않았다.

이로써 FDA 심사관의 혈전 생성 문제 지적은 록사두스타트의 블록버스터 등극에 큰 타격을 가하게 됐다. 하지만 여기에도 은색 안감(silver lining, 검은 옷에도 은색 안감이 있듯이 어려움 속에도 쏟아날 반점이 있음을 의미)이 있다.

FDA가 탐색적 분석에서 언급한 것처럼 빈혈치료제의 약효가 좋아 헤모글로빈 수치가 높을수록 혈전색전증 발병률이 높은 것으로 밝혀져 있다. 이에 피브로젠은 록사두스타의 시작 용량을 낮추며 안전성 위험을 줄이는 방안을 FDA에 제안하려 하고 있다. FDA는 이에 “설득력 있어 보이지만 입증된 것은 아니다 ”며 일단 열린 마음으로 바라고 있다.

FDA는 심장 문제 외에도 패혈증이라는 예상치 못한 심각한 감염 위험도 지적했다. FDA 심사관들은 ‘명백한 우려’라고 지적했다.

이에 증권투자기관인 제프리스(Jefferies)의 마이클 이(Michael Yee) 애널리스트는 지난 13일 투자자들에게 보낸 알림장에서 “록사두스타트에게 명백한 승인을 가로막는 위험과 시나리오가 너무 많다”고 부정적인 견해를 표출했다.

같은 회사의 애널리스트 피터 웰포드(Peter Welford)와 SVB리링크(SVB Leerink) 분석가 제프리 포지스(Geoffrey Porges)는 “FDA 브리핑 문서의 취지로 볼 때 FDA가 록사두스타트를 승인하더라도 혈전색전증 위험에 대한 블랙박스 경고를 삽입하게 할 가능성이 있다”고 밝혔다.