브리스톨마이어스스큅(BMS)은 ‘레블로질’(Reblozyl 성분명 루스파터셉트-aamt, luspatercept-aamt)이 최초이자 유일한 적혈구성숙제(erythroid maturation agen, EMA)로서 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 취득했다고 지난 3일 발표했다.

레블로질은 기존 적혈구생성촉진제(erythropoiesis-stimulating agent, ESA) 치료에 실패한데다 8주 이상 2단위(units) 이상의 적혈구 수혈이 필요하고, 환상 철적모세포를 동반하는 초저도~중등도 위험도를 가진 성인 골수이형성증후군(Myelodysplastic syndrome with ring sideroblasts, MDS-RS) 치료제, 골수증식성신생물-환상 철적모세포-혈소판증가증 동반 골수이형성증후군(Myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis, MDS/MPN-RS-T) 치료제로 승인받았다. 

환상 철적모세포(Ring sideroblasts, RS)는 철이 함유된 미토콘드리아가 적혈구 핵주위에 고리를 형성한 형태의 적혈구 전구체를 말한다. MDS에서 흔히 볼 수 있다. 적혈구는 철이 없으면 충분한 산소를 전신에 공급할 수 없는데 쓰이지 않은 철이 골수에 축적되면 비정상적인 환상 철적모세포를 만들게 된다. 미성숙 적혈구로서 핵(미토콘드리아는 핵의 일부)이나 세포 중심의 주위가 철로 둘러싸인 모습을 띤다. 

FDA는 3상 ‘MEDALIST 시험’에서 도출된 결과를 근거로 레블로질’의 골수이형성증후군(MDS) 적응증을 승인했다. 연구결과 레블로질만 투여한 환자의 38%가 24주 중 2개월 이상 수혈에 의지하지 않을 정도로 증상이 개선됐다. 반면 위약 투여군은 13%에 불과했다. 이 연구는 또 2차 평가지표인 12주 이상 수혈 없이도 버틸 수 있음을 입증했다. 흔한 부작용은 피로, 설사, 무력증, 구역, 현기증으로 시간에 따라 감소하는 것으로 나타났다. 

미국 텍사스주립대 MD앤더슨암센터 백혈병치료부 골수이형성증후군 담당 기예르모 가르시아-마네로(Guillermo Garcia-Manero) 교수는 “임상시험에서 ‘레블로질’이 철적모세포(철적혈모구) 수치가 상승하는 골수이형성증후군 동반 악성 빈혈 환자들에게 괄목할 만한 효과를 나타낸 것으로 입증됐다”며 “그동안 다수가 정기적인 적혈구 수혈을 받아야 할 필요가 있는데, 이로 인해 철분과다, 수혈 부위 반응 및 감염증 등 합병증이 추가로 나타날 수 있었다”고 말했다. 그는 “잦은 수혈이 환자뿐만 아니라 의료제도에 미치는 과중한 부담을 감안하면 레블로질 승인은 선택의 폭이 제한적인 다수의 환자에게 중요한 대안을 제시했다”고 평가했다.

지난 2월 열린 투자자들과의 올 4분기 전망 컨퍼런스 콜에서 레블로질의 원개발사인 액셀러론파마(Acceleron Pharma)의 최고재무책임자(CFO) 수제이 칸고(Sujay Kango)는 레블로질의 초기 매출에 대해 구체적인 액수를 제시하지는 않았지만 “레블로질이 매우 좋은 커버리지를 갖고 있어 어떤 환자의 환불 요청도 없을 것”이라고 단언했다. 세엘진은 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 중증질환 및 희귀질환 치료제 전문 제약사인 액셀러론파마(Acceleron Pharma)와 공동으로 레블로질을 개발했다. 

액셀레론은 레블로질 승인 과정은 어디까지나 진행 과정에 넘어야 할 장애물의 일부일 뿐이라고 강조했다. BMS가 미국공공보험서비스(Center for Medicare and Medicaid Services, CMS, 한국의 건강보험심사평가원과 유사)로부터 영구적인 J코드를 신청해 상환(급여) 절차를 간소화할 수 있을 것으로 액셀러론은 기대하고 있다. 올해 후반이나 2021년 초에 레블로질이 출시되기를 희망하고 있다. 

다만 레블로질은 빈혈의 신속한 개선을 필요로 하는 환자들을 위한 적혈구 수혈의 대체요법으로는 허가받지 않았다. 지속적인 적혈구 수혈이 필요하면서 암젠의 에포겐(Epogen), 존슨앤드존슨의 프로크리트(Procrit) 등 기존 ESA제제로 치료에 실패한 경우에 한해 승인받았다. 

레블로질의 이번 MDS 적응증 승인은 지난해 11월 정기적인 적혈구 수혈을 필요로 하는 성인의 베타지중해빈혈(beta-thalassemia) 치료제로 허가된 데 이어 두번째다. MDS는 미국 내 환자 수가 2만명으로 베타지중해빈혈의 1000~1500명에 비해 훨씬 많아 BMS가 레블로질에 거는 기대도 크다. 더욱이 블루버드바이오(Bluebird Bio)의 유전자치료제인 ‘진테글로’(Zynteglo)는 이미 유럽에서 베타지중해성빈혈 치료제로 허가됐을 뿐만 아니라 비록 FDA와 허가 심사과정에서 논쟁을 겪고 있긴 하지만 레블로질의 필요성을 없앨 위협 요소이기도 하다. 

BMS는 2019년 1월 740억달러에 세엘진(Celgene)을 인수하면서 레블로질의 잠재성을 부각했다. 인수 합병 성공의 관건은 골수이형성증후군(MDS) 획득에 달렸는데 이번에 뜻을 이뤘다. 

BMS가 셀진을 인수하며 취득한 3대 자산은 다발성경화증 치료제 ‘제포시아’(Zeposia, 성분명 오자니모드 ozanimod), CAR-T 치료제인 리소-셀(Liso-cel,  성분명 리소캅타진 마라류셀, lisocabtagene maraleucel, 코드명 JCAR017, 적응증 거대B세포림프종)과 이데-셀(ide-cel, 성분명 이데캅타진 비클류셀, idecabtagene vicleucel, 코드명 bb2121, 적응증 다발성골수종) 등이다. 여기에 JAK 억제 골수섬유증 치료제 ‘인레빅’(Inrebic, 성분명 페드라티닙 fedratinib)과 레블로질이 추가돼 5대 유망 자산으로 내세운다.

제포시아는 지난달 26일 신종 코로나 여파에도 불구하고 FDA 승인을 받았다. 리소셀은 지난해 12월 FDA에 신약승인신청이 제출됐고 올 2월 13일 우선심사 대상이 됐으며 오는 8월 17일 승인 여부가 결정난다. 이데셀은 지난 1일 다른 약제로 3번 이상 치료경험이 있는 다발성골수증 환자의 치료제로 바이오의약품승인신청(Biologics License Application, BLA)이 FDA에 제출됐다. 인레빅은 지난해 8월 16일 허가가 떨어졌다. 5대  자산 중 3개의 인허가가 완료됐다.

BMS는 세엘진 인수 협상 당시 처음엔 세엘진 주식 1주당 57달러를 현금으로 세엘진에게 지급하고 양사 주식을 1대1로 맞교환하가로 했다가 세엘진이 회사의 미래가치를 주장하자 세엘진 주식 1주당 현금 50달러, BMS 주식 1주, 조건부 가격청구권(contingent value right, CVR) 1주를 교환하는 조건으로 740억달러 규모 거래를 성사시켰다.

3대 자산이 전부 2021년 3월말까지 FDA 허가를 획득해야 세엘진 주주들은 CVR 행사를 통해 추가 이익을 얻을 수 있다. 그런데 지난해 11월 20일 CVR이 상장되자 주당 1.95달러의 시초가는 2.26달러 종가로 마감됐다.  CVR은 3개 자산이 전부 FDA 승인을 받으면 주당 9달러의 가치가 있고, 하나도 승인받지 못하면 제로로 떨어진다. 당시에는 오자니모드조차 허가되지 않았음에도 이렇게 주식투자자들이 몰린 것은 그만큼 3대 자산의 승인 가능성과 시장력을 높게 평가한 것으로 분석된다.