릴리의 이중 GIP/GLP-1 작용제 2형 당뇨병 치료제인 티어제파타이드(tirzepatide)가 13일(현지시각) ‘마운자로’(Mounjaro)란 브랜드의 주 1회 투여 피하주사제로 미국 식품의약국(FDA)의 판매 승인을 얻었다.  

마운자로는 성인 2형 당뇨병 환자들이 식이요법 및 운동과 병행해 혈당 수치 조절을 개선하는 용도로 허가받았다. 임상시험에서 다른 항당뇨약과 병용하면 혈당개선 효과가 뛰어난 것으로 나타났다.

마운자로는 계열 최초로 GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, 포도당 의존형 인슐린친화성 폴리펩타이드)  및 GLP-1(glucagon-like peptide-1, 글루카곤 유사 펩타이드) 수용체들을 활성화시켜 혈당 수치의 조절을 개선한다. 이들 두 호르몬은 인체 리듬에 맞게 혈당수치를 조절하는 데 관여한다. 

이 신약은 6가지 용량(2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg, 12.5mg, 15mg)으로, 환자가 조작하거나 볼 필요가 없이 숨겨진 바늘이 사전에 부착된 펜형 자동주사기에 담겨 주입된다. 

FDA 약물평가연구센터(CDER) 당뇨병‧지질장애‧비만연구실의 패트릭 아치디컨 (Patrick Archdeacon) 책임자는 “다수의 환자들이 혈당 수치가 목표치에 도달하는 데 어려움을  겪고 있는 현실에서 이번 마운자로 승인은 2형 당뇨병 치료에 중요한 진전을 의미한다”고 평가했다. 미국 내 2형 당뇨병 환자 수는 3000만명을 웃도는 것으로 알려져 있다. 

SURPASS-1, 2, 3, 4, 5 등 5건의 임상시험에서 마운자로는 5mg, 10mg, 15mg 등 3가지 용량으로 단독요법 대 위약, 단독요법 대  GLP-1 수용체 촉진제인 세마글루타이드(semaglutide, 노보노디스크 ‘오젬픽프리필드펜’ 오젬픽) 1mg, 단독요법 대 장기지속형 인슐린 유사체인 인슐린데글루덱(insulin degludec), 단독요법 대 장기지속형 인슐린 유사체인 인슐린글라진(insulin glargine), 마운자로+인슐린글라진 대 위약+인슐린글라진 등의 효능과 안전성을 비교했다.

5가지 SURPASS 임상시험에서 마운자로 5mg의 경우 평균 1.8~2.1%p, 마운자로 10mg과 15mg 모두에서 1.7~2.4%p 사이의 평균 HbA1C(당화혈색소) 감소를 달성했다. 

체중 감소 효과는 주요 2차 평가지표로서, 마운자로 치료군은 12파운드(5.4kg, 5mg 투여군)~25파운드(11.3kg, 15mg 투여군)의 체중을 감량했다. 임상시험 피험자의 평균 체질량지수(BMI)는 32~34kg/m²로 보고됐다. 

SURPASS-1(NCT03954834) 임상에서 마운자로 5mg(121명), 10mg(121명),  15mg(120명), 위약(113명)으로 나눠 식이요법과 운동만으로 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 성인에게 40주간 단독투여한 결과 7.9%의 당화혈색소 베이스라인은 1.8%p(5mg) 및 1.7%p(10mg 및 15mg) 감소됐다. 위약은 0.1%p 감소에 그쳤다. 마운자로는 189파운드 기저체중에서 각각 평균 14파운드, 15파운드, 17파운드 줄었으나 위약은 2파운드 감소에 머물렀다.

SURPASS-2(NCT03987919) 임상은 마운자로 5mg(470명), 10mg(469명), 15mg(469명), 세마글루타이드 1mg(468명)을 메트포르민을 하루 1500mg 이상 단독투여해도 제2형 당뇨병이 부적절하게 조절되는 성인을 대상으로 투여해 비교했다. 당화혈색소는 8.3%의 베이스라인에서 마운자로 투여군은 각각 2.0%p 상승, 2.2%p 감소, 2.3%p 감소로 나타났고 세마글루타이드는 1.9%p 감소다. 주요 2차 평가변수에서 마운자로는 207파운드의 기저치 체중이 각각 17파운드 증가, 21파운드 감소, 25파운드 감소했다. 세마글루타이드는 13파운드 감소했다.

SURPASS-3(NCT03882970) 임상은 마운자로 5mg(358명), 10mg(360명), 15mg(358명)과 적정 인슐린 데글루덱(359명)의 효능을 비교한 52주 연구다. SGLT-2 억제제와 함께 또는 없이 메트포르민으로 치료받은 제2형 당뇨병 성인을 대상으로 당화혈색소 기저치가 8.2%p인 마운자로를 투여했더니 각각 1.9%p 감소, 2.0%p 감소, 2.1%p 감소로 나타났다. 반면 인슐린 데글루덱은 1.3%p 감소에 그쳤다. 마운자로 투여군의 기저체중은 208파운드로 각각 15파운드, 21파운드, 25파운드 줄었다. 인슐린 데글루덱의 경우 오히려 4파운드 증가했다.

SURPASS-4(NCT03730662) 임상은 마운자로 5mg(328명), 10mg(326명), 15mg(337명)과 인슐린 글라진(998명)의 효능과 안전성을 비교한 104주 연구다. 심혈관(CV) 위험이 높아졌고 최소 1개 ~ 최대 3개의 경구 혈당강하제(메트포르민, 설포닐우레아, SGLT-2 억제제 중)로 부적절하게 조절되는 제2형 당뇨병 성인을 대상으로 52주차에 당화혈색소를 측정했다. 마운자로 투여군의 기저치는 8.5%로 평균 2.1%p, 2.3%p, 2.4%p 감소했다. 인슐린 글라진은 1.4%p 감소에 머물렀다. 마운자로 투여군의 체중 기저치는 199파운드로 인슐린 글라진은 4파운드 증가한 반면 마운자로는 평균 14파운드, 20파운드, 23파운드씩 체중이 줄었다.

SURPASS-5(NCT04039503)는 마운자로 5mg(116명), 10mg(118명), 15mg(118명)의 효능과 안전성을 위약(119명)과 비교한 40주 연구입니다. 메트포르민의 유무에 관계없이 인슐린 글라진으로 이미 치료를 받고 있는 부적절하게 조절되는 제2형 성인 당뇨병 환자를 대상으로 진행한 임상시험이다. 마운자로 투여군의 당화혈색소 기저치는 8.3%p로 위약 대조군은 0.9% 증가한 데 비해 마운자로 투여군은 2.1%p, 2.4%p, 2.3%p씩 낮아졌다. 기저 체중은 210 파운드로 위약 투여군은 4파운드 늘어난 반면 마운자로 투여군은 각각 12파운드, 17파운드, 19파운드 감소했다. 

마운자로 15mg 투여군은 세마글루타이드(오젬픽 1mg) 투여군에 비해 당화혈색소가 0.4%p(-2.3 vs –1.9) 더 감소했다. 아울러 인슐린데글루덱(노보노디스크 트레시바) 투여군과 비교하면 0.8%p(-2.1 vs –1.3), 인슐린글라진(사노피 란투스) 투여군과 비교하면 1.0%p(-2.4 vs -1.4) 더 감소한 것으로 집계됐다.

마운자로 15mg 투여군은 세마글루타이드 투여군에 비해 평균 체중이 12파운드(-25 vs -13), 인슐린데글루덱 투여군에 비해 29파운드(+4 vs –15), 인슐린글라진 투여군에 비해 27파운드(+4 vs 23)씩 각각 더 감소한 것으로 조사됐다. 마운자로를 병용하지 않으면서 인슐린만 투여받았던 환자들은 임상시험 도중 체중이 증가하는 경향을 내보였다.

마운자로 투여군 환자의 5% 이상에서 나타난 부작용은 메스꺼움, 구토, 설사, 식욕감퇴, 변비, 소화불량, 상복부통증 등이었다. 마운자로는 마우스에서 갑상선C세포 종양을 유발한 것으로 나타났다. 이에 따라 갑상선 수질암(髓質癌) 개인 병력 또는 가족력이 있는 환자들 또는 제2형 다발성 내분비선종증증후군(Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2) 환자들에게는 사용할 수 없다는 게 블랙박스 경고문에 명시된다. 

마운자로는 췌장염을 겪은 환자들을 대상으로 한 시험은 이뤄지지 않았으며, 제1형 당뇨병은 마운자로의 적응증에 포함되지 않았다. 마운자로 우선심사 대상으로 지정됐으며 이를 통해 FDA 승인을 받았다.