미국 매사추세츠주 캠브리지에 소재한 신장질환 전문 제약기업 아케비아테라퓨틱스(Akebia Therapeutics, 나스닥 AKBA)는 바다두스타트(vadadustat)의 신약승인신청이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 반려됐다고 29일(현지시각) 발표했다.  

바다두스타트는 만성 신장병으로 인한 빈혈을 치료하는 경구용 저산소증 유도인자 프롤릴 수산화효소(Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase, HIF-PH) 저해제의 일종이다. HIF는 저산소 상태에서 인체가 적응할 수 있도록 산소 감지 경로가 켜지고 혈관신생, 적혈구생성, 해당작용에 관여하는 유전자가 상향 발현하도록 유도한다. HIF-PH(hypoxia-inducible factor-proline dioxygenase와 같은 말)는 HIF를 분해하는 효소다. 

HIF-PH 억제제는 HIF-PH 안정화제라고도 하는데, HIF-PH를 억제하면 인체가 마치 저산소증에서 적응하려는 것을 흉내내게 돼 내인성 에리스로포이에틴( erythropoietin, EPO) 생성을 자극하게 된다. EPO의 약 90%가 신장에서 생성되는데, 만성신장병 환자는 EPO의 감소로 빈혈을 겪게 된다. 

이날 아케비아테라퓨틱스는 FDA가 신약승인신청 거절을 통보하면서 현재로선 시판허가를 내릴 준비가 돼 있지 않다는 입장을 전했다고 밝혔다. 검토 결과 투석치료 및 비(非)투석치료 환자에서 바다두스타트의 호의적인 위험성 대비 유익성 평가결과가 도출되지 않았다고 판단했다.  

특히 FDA는 2020년 9월에 이미 어느 정도 결론이 나온 것처럼 심혈관 안전성을 지적했다. 비투석치료 환자군에서 바다두스타트는 대조약인 암젠(Amgen)과 쿄와하코기린의 ‘아라네스프프리필드시린지주’(Aranesp, 성분 darbepoetin alfa)와 비교해 주요심장 부작용(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)의 비열등성 지표를 충족하지 못한 것으로 나타났다. 첫 MACE 발생까지 걸리는 기간이 더 짧았던 것이다. 이밖에 FDA는 투석치료 환자군에서 혈전색전증 위험성 증가, 약물유발성 간 손상 위험성 등 안전성 측면에서 우려를 표시했다.

FDA는 이에 따라 새로운 임상시험을 진행해 긍정적인 위험성 대비 유익성 결과를 입증할 것을 아케비아 측에 주문했다. 

아케비아는 허가를 자신하고 지난 2월 말 스위스 제약기업 비포르파마(Vifor Pharma)와 제휴 확대 계약까지 맺었는데 난처한 상황에 빠지게 됐다. 이날 허가 거절로 인해 아케비아 주가는 2.44달러(29일 종가)에서 0.83달러(30일 종가)로 60% 넘게 급락했다. 아케비아는 조만간 제휴선과 이번 충격에 대해 협의한 뒤 FDA에 회의 소집을 요청한다는 방침이다. 

이 약은 이미 2020년 6월 29일 일본에서 투석 및 비투석 만성신장병 적응증을 승인받아 아케비아의 현지 파트너인 미쓰비시다나베파마(Mitsubishi Tanabe Pharma)가 ‘바프세오’(Vafseo)라는 브랜드로 판매 중이다. 또 2021년 10월 아케비아테라퓨틱스의 제휴사인 일본 오츠카제약이 성인 만성 신장병 환자들의 빈혈을 치료하는 약물로 바다두스타트의 허가신청서를 유럽의약품청(EMA)에 제출한 바 있다. 바다두스타트의 일본 및 일부 아시아국가에 대한 판권은 미쓰비시다나베, 유럽 판권은 오츠카가 보유하고 있다.

아케비아테라퓨틱스의 존 버틀러(John P. Butler) 대표는 “빈혈이 있는 만성신장병(CKD) 환자의 충족되지 않은 요구를 깊이 인식해왔는데, 이런 요구를 해결할 수 있다고 믿는 치료제를 제공할 수 없다는 사실에 낙담한다”며 “이번 결과에 대해 극도의 실망감과 좌절감을 표현하고 싶다”고 말했다. 

아케비아는 글로벌 3상의 투석 환자 대상 데이터는 명확하고 일관성이 있었으며, 1차 및 2차 유효성 평가지표와 1차 안전성 평가지표를 모두 충족했는데 억울하다는 반응이다. 이 연구에서 바다두스타트 투여군은 대조군에 비해 혈전색전증을 더 많이 경험한 반면 전체적인 심장 부작용 사건 발생률은 환자 100명당 6.6명으로 대등했다고 해명했다. 심장 사건 발생률이 중요한데 단순히 혈전색전증 발생 수만 따지는 것은 단순한 판단이라는 의견이다.

아케비아와 오츠카가 극복해야 할 또 다른 장애물은 2014년 2상에서 황달이 발생한 것이다. 이 환자는 입원하지 않았고 회복됐다. 이에 아케비아는 3상에서 환자를 주의 깊게 선별해 또 다른 황달을 예방했다. 버틀러 CEO는 “의사가 데이터를 이해하고 환자와 함께 선택할 수 있도록 라벨(의약품 설명서)에 반영하면 이런 부작용 문제들을 확실하게 해결할 수 있다”고 말했다. 

지난해 8월  HIF-PH 억제제 계열인 피브로겐(FibroGen) 및 아스트라제네카(AZ)의 록사두스타트(roxadustat)가 FDA로부터 승인 거절을 당하자 바다두스타트에 이 계열 첫 신약이 될 기회가 오는 듯했지만 결국 좌절됐다. 

그동안 업계 관계자들은 HIF-PH 억제제가 산소 수준 감소에 대해 인체가 적응하는 자연적인 반응을 활용할 수 있기 때문에 이 제제의 승인에 대해 매우 긍정적이었다. 무엇보다 암젠의 ‘에포젠’(Epogen)이나 존슨앤드존슨의 ‘프로크리트’(Procrit)와 같은 기존 표준치료 주사제와 같은 적혈구생성자극에서 볼 수 있는 심장 관련 부작용을 환자가 피할 수 있는 것으로 기대했었다. 하지만 유효성 및 안전성 미흡으로 난관에 봉착했다.

HIF-PH 억제제 계열로는 글락소스미스클라인(GSK)의 다프로두스타트(daprodustat)가 있다. 다프로두스타트는 투석 환자와 비투석 환자 모두에 대한 임상시험에 성공해 올해 상반기 미국과 유럽에 신약허가신청서를 제출할 예정이다.