일본 다케다는 안전성 문제가 제기된 기면증 치료제 신약후보물질인 경구용 오렉신 작용제(orexin agonist) TAK-994의 2상 연구 2건을 중단한다고 5일(현지시각) 밝혔다. 이날 다케댜는 시험을 조기 중단함에 따라 다음 단계를 결정하기 위한 이점/위험 프로필을 해석할 시간을 가질 것이라고 밝혔다.  

다케다는 기면증 치료제로 또 다른 경구용 오렉신 효능제인 TAK-861도 개발하고 있다. 현재 1상을 진행 중이다. 

다케다의 임상시험 중단은 전날 미국 매사추세츠주 워터타운 소재 셀렉타바이오사이언스(Selecta Biosciences, 나스닥 SELB)와 리소좀축적장애(lysosomal storage disorder) 분야에서 두 가지 적응증에 대한 유전자치료체를 공동 개발하기로 계약을 체결한 지 하루 만에 이뤄졌다. 두 가지 적응증은 아직 특정되지 않았다.

LSD는 유전적 원인에 의해 세포내 소기관 리조솜(Lysosome)이 정상적인 기능을 하지 못해 세포 내 독성 단백질이 축적되며 심각한 대사질환을 유발하게 된다. LSD는 축적 단백질 종류에 따라 약 50여종의 질환으로 구분되는데, 테이-삭스병(Tay-Sachs disease), 파브리병(Fabry disease), 폼페병(Pompe disease) 등이 대표적이다. 

LSD의 치료제로는 골수이식 또는 유전자 재조합 효소를 정맥주사하는 ERT(Enzyme Replacement Therapy) 요법이 활용되고 있다. 반면 다케다는 아데노관련바이러스(AAV) 기반 유전자 치료제를 통해 보다 근본적인 접근방식을 채택했다. AAV 벡터에 정상 유전자를 삽입해 환자의 비정상 유전자를 치환함으로써 질환의 개선을 유도하는 콘셉트다. 그러나 AAV 벡터는 면역원성(immunogenicity)이 높아 체내 면역반응에 의한 부작용을 초래할 우려가 있다. 

이에 따라 다케다는 유전자치료제의 잠재적 재투여(potential redosing, 다회치료, 다중투여)를 가능하게 하기 위해 셀렉타의 ImmTOR 플랫폼을 활용할 계획이다. 보통 단회 치료로 끝나는 유전자치료제에서 재투여는 유효성을 배가할 수 있지만 AAV의 면역원성이 걸림돌로 남아 있었다. 면역원성을 없애 불필요한 면역반응(부작용)을 완화시킬 수만 있다면 재투여(다중투여, 다회투여)가 가능해져 효과를 증폭시키고 더 오랜 기간 유지할 수 있다. 

셀렉타바이오의 ImmTOR은 면역관용을 통해 외래 도입 유전자 발현을 향상시키고 아데노관련바이러스(AAV) 벡터 면역원성 제약을 해결할 수 있다. ImmTOR 플랫폼은 나노입자에 자가항원(autoantigen), 바이러스벡터, 효소 등을 부착한 뒤 mTOR 억제제인 ‘라파마이신(rapamycin)’을 결합해 항원에 대한 면역반응을 저해하게 된다. 다케다는 ImmTOR를 토대로 AAV 벡터에 대한 특이적 면역반응을 억제함으로써 부작용 우려 없이 재투여(redosing)가 가능한 유전자 치료제를 개발할 계획이다.

계약에 따라 다케다는 셀렉타에 비공개 선불금과 개발, 허가, 판매 마일스톤으로 최대 11억2400만달러를 지급키로 했다. 별도로 순매출액 대비 계단형 로열티를 받기로 약속받았다. 

셀렉타의 회장 겸 CEO인 카스텐 브룬(Carsten Brunn) 박사는 “AAV 기반 유전자치료제의 기존 장벽을 극복하고 면역원성 제약과 충족되지 않은 환자 요구를 해결하기 위해 노력할 것”이라며 “다케다와 함께 성장하는 파이프라인을 확장하고 빠르게 발전하는 독점적 유전자치료제 개발 프로그램의 추진력을 갖추게 된 데 기쁘다”고 말했다. 

다케다의 희귀질환 신약개발 부문 책임자인 마두 나타라잔(Madhu Natarajan)은 “1세대 유전자 치료제와 관련된 문제를 해결하는 것을 목표로 새로운 플랫폼 기술을 결합할 기회가 있는 차별화된 유전자 치료제 프로그램을 구축하기 위해서는 파트너십이 매우 중요하다”고 강조했다. 이어 “셀렉타의 ImmTOR 플랫폼은 원치 않는 면역반응을 완화해 다회 투여가 가능하도록 설계됐으며 이는 다양한 질병에 대한 유전자 치료제 프로그램 전반에 걸쳐 광범위하게 적용될 수 있다”고 설명했다.