중국의 생명공학기업 베이진(Beigene 百濟生物, 百濟神州北京生物科技有限公司)의 차세대 브루톤티로신키나제(Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 억제제 ‘브루킨사’(Brukinsa, 성분명 자누브루티닙 Zanubrutinib)가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 희귀혈액암의 일종인 발덴스트룀거대글로불린혈증(Waldenström’s macroglobulinemia, WM) 치료제로 지난 31일(미국 현지시각) 승인받았다.  

브루킨사는 다양한 B세포 악성종양에 대한 단독요법 및 병용요법으로 개발되고 있다. 미국에서 브루킨사가 승인된 것은 2019년 11월 외투세포림프종(MCL)에 이어 이번이 두 번째 적응증이다. 또 FDA가 WM 치료제로 2015년 1월 29일 애브비 및 얀센의 ‘임브루비카캡슐’(Imbruvica, 성분명 이브루티닙 Ibrutinib) 첫 승인한 데 이어 두 번째다. 브루킨사가 WM 치료제로 승인된 것은 캐나다(2021년 3월), 중국(6월)에 이어 미국(8월)이 세 번째다. 

이번 승인은 WM 환자를 대상으로 브루킨사와 임브루비카를 비교한 다의료기관, 표지개방, 무작위 배정, 병렬비교 방식의 3상 임상시험인 ASPEN 연구에서 나온 유효성 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 이 연구에는 MYD88 돌연변이가 있는 환자 201명이 등록돼 거의 1대1로 두 치료제에 배정됐다.  

임상시험 1차 효능 평가변수는 전체 치료의향(ITT) 집단을 대상으로 독립적인 검토위원회(IRC)가 평가한 ‘매우 좋은 부분 반응’(very good partial response(VGPR)이었다.

수정된 IWWM-6(modified Sixth International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, 2015년 개정판) 반응 기준에 따른 VGPR 비율은 브루킨사 치료군이 28%, 이브루티닙 치료군이 19%로 집계됐다. 2013년 개정판 IWWM-6 기준으로는 16% 대 7%였다. 

WWM-6 치료반응률 기준으로 이번에 FDA가 승인한 부분반응(PR) 이상의 치료반응을 보인 환자 비율은 브루킨사 치료군이 78%, 임브루비카는 78%로 대등했다. 12개월 차에 무사건 치료반응 지속기간(event-free duration of response(DoR))을 달성한 환자의 비율은 브루킨사가 94%, 임브루비카가 88%였다.

환자의 20% 이상에서 발생한 고빈도 이상반응으로는 호중구 감소, 상기도감염, 혈소판 감소, 발진, 출혈, 근골격계 통증, 헤모글로빈 감소, 멍듦, 설사, 폐렴, 기침 등이 보고됐다.

브루킨사 권장 경구 복용량은 1일 2회 160mg 또는 1일 1회 320mg이다. 

베이진의 혈액학부문 최고의학책임자 제인 황(Jane Huang) 박사는 “브루킨사는 WM 환자에게 입증된 유효성 및 안전성 이점을 가진 새로운 치료 옵션을 제공한다”며 “잠재적으로 환자의 삶에 긍정적인 영향을 줄 수 있다”고 강조했다.

이어 “브루킨사는 미국에서 두 건의 승인을 포함해 지난 2년 사이에 11건(중국 4가지, 미국 2가지, 캐나다 2가지, 브라질 1가지, 아랍에미리트연합 1가지, 이스라엘 1가지) 의 승인을 획득하면서 B세포 악성종양에 대한 치료 옵션으로서 유용성을 입증하고 있다”고 밝혔다. 이 회사는 미국, 유럽연합(EU), 중국을 포함한 20개국 이상에서 30개 이상의 브루킨사 신약승인 신청을 내놓고 심사를 기다리고 있다. 

미국 하버드대 의대 부설 다나파버암연구소의 스티븐 트리언(Steven Treon)  박사는 “ASPEN 임상은 브루킨사가 WM에서 고활성 BTK 억제제이며 1세대 BTK 억제제(임브루비카)와 비교했을 때 임상적으로 여러 중요한 부작용에 걸쳐 내약성이 개선됐다는 것을 보여주는 강력한 증거를 제시한다”며 “WM에서 중요한 표적치료제 옵션이 될 것”이라고 말했다. 

미국서 2019년 MCL 다음 두 번째 승인 … 캐나다, 중국에 이어 3번째 WM 승인  

임브루비카는 외투세포림프종(mantle cell lymphoma, MCL), 변연부림프종(Marginal Zone Lymphoma, MZL), CLL, SLL, 발덴스트룀거대글로불린혈증(Waldenström’s macroglobulinemia, WM, 원발성 고분자글로불린혈증, 혈장 내 lgM 증가) 등 5가지 세부질환에서 적응증을 확보하고 있다. 반면 브루킨사는 중국, 미국, 캐나다 등에서 MCL, CLL, SLL, WM 등 4가지 적응증을 획득했다. 특히 첫 승인은 미국에서 이뤄졌다. 2019년 11월 14일에 이전에 최소 한 가지 이상의 치료를 받은 성인 MCL 치료제로 FDA 승인을 얻었다. 

WM은 유전적으로 면역글로불린(Ig)M 또는 마크로글로불린으로 알려진 비정상적인 단일클론 단백질을 과잉 생산하는 악성 B세포가 골수에서 서서히 자라면서 건강한 적혈구, 백혈구, 혈소판을 밀어내고 정상적인 조혈 기능을 방해한다. B세포 림프종이자 비호지킨 림프종에 속한다. 통증이 거의 없고 피로와 타박상이 특징적으로 나타나며 뒤늦게 발견돼 진단 당시 혈액과 골수를 침범하는 경우가 흔하며 림프절, 간 또는 비장, 소화기, 폐로 전이될 수 있다.

WM은 전체 혈액 악성종양의 약 2%를 차지하는 희귀질환이다. 미국에서는 매년 100만 명당 6명의 새로운 사례가 진단돼 전체적으로는 연간 약 1500명의 신규 환자가 발생한다. 나이든 백인 남성은 WM의 위험이 상대적으로 높다. 다른 명칭으로 면역세포종(Immunocytoma), 림프형질구성림프종(Lymphoplasmacytic Lymphoma)이 있다. 

임브루비카와 브루킨사 외에는 FDA로부터 WM 적응증을 받은 약은 없으며 고식적인 B세포 림프종 치료제들이 WM에 두루뭉술하게 처방되고 있다.

이런 치료제로는 단백질분해효소 억제제(Proteasome inhibitor)인 얀센의 Bortezomib (Velcade), 암젠의 carfilzomib (Kyprolis) 등이 있다. mTOR 억제제(mTOR inhibitor)로는 Everolimus (Afinitor)와 temsirolimus (Torisel)가 쓰인다. 화학요법제로는 첫 진단 또는 재발 시 Bendamustine (Treanda)가 많이 채택되고 Cyclophosphamide (Cytoxan), Fludarabine (Fludara) 등이 주로 처방된다. 종종 cladribine (Leustatin) 또는 chlorambucil (Leukeran) 등이 투여되기도 한다.