지난 27일부터 30일까지 프랑스 비오(BIOT, 니스와 칸 사이의 앙티브 인근)에서 열린 유럽심장학회 연례학술회의(European Society of Cardiology, ESC) 2021에서 새로운 지침이 발표됐다. 

ESC는 심부전 가이드라인을 개정하면서  SGLT-2(sodium·glucose co-transporter 2, 나트륨·포도당 공동수송체-2) 억제제 당뇨병 치료제의 역할을 강조했다. 

ESC는 심박출량 감소 심부전(HFrPF) 환자의 입원 및 사망 감소 효과를 보이는 약으로 아스트라제네카 ‘포시가정’(Farxiga, 성분명 다파글리플로진, dapagliflozin)과 베링거인겔하임 및 릴리의 ‘자디앙정’(Jardiance 성분명 엠파글리플로진 Empagliflozin)을 클래스 1 수준으로 권고했다. 

당뇨병을 동반한 심부전에서 포시가, 자디앙, 얀센의  ‘인보카나’(INVOKANA 성분명 카나글리플로진, canagliflozin, 국내 시장 철수), 미국 머크(MSD) 및 화이자의 ‘스테글라트로정’(Steglatro 성분명 얼투글리플로진, ertugliflozin), 렉시콘의 ‘진퀴스타’(Zynquista, 성분명 소타글리플로진) 등을 입원, 심혈관계 사망, 신부전, 심혈관질환으로 인한 사망 감소 효과를 보이는 약의 1등급으로 권고했다. 

심박출량 감소 심부전(HFrPF)이 있는 당뇨병 환자에서는 포시가. 자디앙과 함께 진퀴스타가 1등급으로 추가됐다.

포시가정은 2014년 당뇨병 치료제로 처음 승인된 후 작년 5월 당뇨병 여부와 상관없이 박출률감소심부전(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 환자의 심혈관 사망 또는 심부전 악화를 개선하는 적응증을 계열 최초로 승인받았다. 또 올해 4월말에는 질병 진행 위험이 높은 성인 만성신장병 환자의 신기능 저하, 신부전, 심혈관질환에 의한 사망, 심부전으로 인한 입원 등의 위험을 낮추는 치료제로 승인받았다.

자디앙은 이달 18일 HFrEF 환자의 심인성 사망과 입원 위험성을 감소시키기 위한 용도로 미국에서 승인됐다. 여세를 몰아 자디앙은 이번 ESC 2021에서 심박출계수보존심부전(Heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) 데이터를 발표했다. 이를 바탕으로 연내 FDA에 추가 적응증 신청을 낼 예정이다. 

베링거 및 릴리가 이번에 발표한 HFpEF 관련 EMPEROR-Preserved 3상 임상엔 5988명의 심부전 환자가 참가했다. 이 중 4005명은 좌심실 박출률(LVEF)이 50% 이상이었으며, 1983명은 LVEF가 50% 미만이었다. 참가자들은 자디앙 10mg(2997명) 또는 위약군(2991명)에 무작위로 배정돼 1일 1회 투여받았다. 

연구 결과, 자디앙은 당뇨병 동반 여부에 관계없이 HFpEF 환자에서 1차 복합평가지표인 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 위약 대비 21% 감소시켰다. 

주요 2차 평가지표 분석에서는 자디앙이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 27% 감소시켰으며, 신기능 감소를 유의하게 지연시키는 것으로 나타났다. 이로써 자디앙은 당뇨병 치료제 가운데 전체 심부전 스펙트럼에 걸쳐 환자의 예후를 유의하게 개선시킨 것을 입증한 최초이자 유일한 치료제가 됐다. 

전방위적인 자디앙의 사용은 EMPEROR-Reduced와 EMPEROR-Preserved를 통합 분석한 EMPEROR-Pooled 연구에서도 근거가 충분했다. 

EMPEROR-Preserved 임상시험에서 자디앙의 임상적 유효성은 EMPEROR-Reduced 임상시험 결과와 유사하게 나타났다. 결과적으로 자디앙은 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 상대적 위험을 25% 감소시켰다. 

전 세계적으로 6000만명 이상이 심부전을 앓고 있으며, 이 중 절반이 이완기 심부전으로도 알려진 심박출률 보존 심부전(HFpEF)에 해당한다. HFpEF은 높은 유병률에도 불구하고 불량한 예후, 임상적으로 유효한 치료제의 부족으로 미충족 수요가 가장 큰 단일질환으로 알려져 왔다.

한편 노바티스의 블록버스터 심부전 치료제 ‘엔트레스토필름코팅정’(Entresto, 성분명 사쿠비트릴·발사르탄, sacubitril·valsartan)는 올해 2월 16일 심박출계수보존심부전(HFpEF) 적응증을 FDA로부터 추가로 승인받았다. 앞서 2015년 7월 HFrEF 적응증을 허가받았다. 이로써 양대 심부전 적응증을 가진 유일한 치료제 반열에 올랐다.

독일 바이엘이 처음 개발하고 미국 머크(MSD)와 공동 판권을 1대1로 행사하는 경구용 가용성 구아닐산 고리화효소(soluble guanylate cyclase, sGC) 촉진제 ‘버큐보정’(Verquvo 성분명 베리시구앗 vericiguat)은 올해 1월 19일 HFrEF 치료제로 허가받았다.

이번 ESC 2021에서 엔트레스토와 병용하면 심부전으로 인한 입원 및 사망위험을 6% 감소시켰고, 병용하지 않은 하위그룹에서는 이 비율이 4% 감소로 나타나 두 그룹간 통계적으로 유의미한 차이를 보이지 않았다. 앞서 지난 5월 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM)에 발표된 논문에 따르면 버큐보 투여군은 환자 100명당 연간(100 patient-year) 심부전으로 인한 첫 입원 및 사망위험 발생건수가 33.6%로 위약 투여군의 37.8%보다 4.2%p 더 감소시키는 것으로 나타났다.  

중증(또는 급성) HFrEF 환자에겐 정맥주사를 통한 응급치료가 이뤄져야 한다. 이 중 56%는 30일 이내에 다시 입원하게 되며 향후 2년 안에 5명 중 1명은 사망한다. 원래 버큐보의 시장성은 2022년과 2023년에 미국에서 5000만달러에 불과할 것으로 예상됐으나 이런저런 최근의 긍정적인 연구결과 발표로 최대 3억달러에 이를 것이란 전망이 밝아졌다. 이 분야의 선두주자라 할 수 있는 포시가는 지난해 19억6000만달러를 벌어들였으며 적응증이 추가됨에 따라 더 높은 실적이 기대된다. 

이밖에 아스트라제네카의 혈전억제제 ‘브릴린타정’(Brilinta 성분명 티카그렐러 Ticagrelor)는 7000명을 대상으로 한 리월월드(임상현장) 데이터에서 낮은 출혈률로써 장기적으로 심장마비를 겪은 사람들을 보호한다는 사실을 입증했다.

또 새로운 ESC 심부전 가이드라인에는 이 회사의 고칼륨혈증 치료제인 ‘로켈마’(Lokelma 성분명 소듐지르코늄 사이클로규산염,  sodium zirconium cyclosilicate)를 혈액 내 칼륨 수치가 높아져 심부전 및 만성신장질환이 우려되는 환자에게 권장했다. 이 약은 FDA가 칼륨 수치 저하와 심부전 개선의 상호관계가 연관되지 않는다는 이유로 2016년 5월에 이어 2017년 3월에 두 번이나 허가신청을 반려받은 끝에 2018년 5월 20일 가까스로 허가 관문을 통과했다. 

로켈마는 칼륨 제거 효과가 뛰어나지만 생명을 위협하는 고칼륨혈증 환자들을 위한 응급치료제로 사용해선 안 된다고 당시 FDA는 설명했다.