- 이스라엘 제조시설 실사 지연 탓 … 몇 개월내 승인도 가능하지만 3상 추가로 2년 후 허가될 수도
이스라엘 북부 카르미엘(Carmiel)에 본부를 둔 프로탤릭스바이오테라퓨틱스(Protalix BioTherapeutics)와 이탈리아의 키에지파마소이티치(Chiesi Farmaceutici)가 성인 파브리병(Fabry disease) 치료제로 공동 개발해온 페구니갈시다제 알파(pegunigalsidase alfa, PRX–102)가 미국 식품의약국(FDA)로부터 승인 거절을 받았다.
이 회사는 지난 28일 FDA로부터 생물학적제제 허가신청(BLA)에 관한 심사완료공문(CRL)을 받았다고 발표했다. FDA는 PRX–102의 잠재적인 안전성 또는 유효성에 관한 문제를 제기하지는 않았다고 이 회사는 밝혔다.
그러나 BLA 승인 이전에 점검해야 할 이스라엘 카르미엘의 제조시설에 대한 실사가 신종코로나바이러스감염증(COVID-19) 팬데믹으로 인한 여행 제한 때문에 불가능했다고 설명했다. FDA는 이미 프랑스 위탁생산 공장 실사에서 발견된 문제점을 보완하기 위해 당초 1월 27일이었던 심사결정시한을 3개월이나 늦춰 지난달 4월 27일로 정한 바 있다.
프로탤릭스에게 최상의 시나리오는 FDA가 추가 시험을 요구하지 않고 1년 이내에 공장을 실사하고 허가를 내주는 것이지만, 불운할 경우 FDA가 3상 임상이 완료될 때까지 공장을 방문하지 않는 것으로 2년이 걸릴 수도 있다. 현재 완료한 임상은 1/2상 시험(NCT01678898)과 확장연구(NCT01981720), 3상 BRIDGE 연구(NCT03018730)로 모두 격주에 한번 맞는 요법이다.
FDA는 공중보건 상황을 계속 모니터링할 것이며 해결되지 않은 조사 일정을 앞당기기 위해 적극적으로 노력하고 있다고 설명했다. FDA는 2003년에 가속승인한 사노피와 젠자임의 파브리병 치료제 ‘파브라자임주’(Fabrazyme 성분명 아갈시다제 베타, agalsidase beta)을 지난 3월 11일 정식 승인으로 전환했다. 이에 따라 PRX‑102의 패스트트랙(신속심사)을 자료 재제출 차원에서 조기 승인할 수도 있다.
파브라자임과 PRX‑102는 격주로 체중 kg당 1mg을 투여하게 돼 있다. 프로탤릭스는 월 1회 정맥주사하는 제형으로 PRX‑102를 3상 BRIGHT 임상을 통해 시험 중이다. 다만 아직 이 제형으로는 신약승인을 신청하지 않았다.
프로탤릭스는 가능하면 이른 승인을 위해 당국과 협력할 계획이다. FDA와 Type A 회의를 갖고 추가 정보를 요청할 계획이다. 만약 FDA가 복용순응도 제고를 위해 매달 주사 제형으로 승인받으라고 권고한다면 프로탤릭스에겐 재앙이 될 수도 있다.
페구니갈시다제 알파는 ProCellEx 플랫폼 기술을 바탕으로 담배세포(tobacco cell)를 이용해 생산한다. PRX-102는 α-갈락토시다제-A 효소(α-Gal A)를 페길화(PEGylation)시켜 체내 안정성을 증가시켰다. 임상시험에서 약 80시간의 순환 반감기를 갖는 것으로 확인됐다. 반감기가 늘어난 만큼 덜 자주 투여해도 된다.
만약 FDA에서 승인을 받게 되면 프로탤릭스의 고셔병(Gaucher disease) 치료제 ‘엘레라이소’(ELELYSO, taliglucerase alfa)에 이어 상업화에 성공한 두번째 약물이 된다.
파브리병은 리소좀이라는 세포 내 소기관에서 특정한 당지질 대사에 필요한 효소가 결핍돼 발생하는 진행성 리소좀 축적 질환(Lysosomal Storage Disorders, LSD)이다. 리소좀에 있는 가수분해 효소 알파갈락토시다제A(alpha-galactosidase A)가 부족해져 혈관벽에서 글로보오트리아실세라마이드(globotriaosylceramide, GL-3, 또는 Gb3) 등 당지질이 쌓이면서 이상반응을 일으킨다. GL-3가 혈관 벽에 비정상적으로 축적되면 혈관 벽 통로가 좁아져 혈류량과 영양 공급이 줄어들고 피부, 신장, 심장, 신경계 등 인체 내 모든 혈관에 영향을 미친다. 발병 후 치료를 받지 않으면 심혈관질환, 뇌졸중, 신부전 등 심각한 합병증이 발현되며 심하면 조기 사망에 이를 수 있다.
현재 시판된 파브리병 치료제로는 사노피의 ‘파브라자임’ 외에 다케다의 ‘레프라갈주’(Replagal 성분명 아갈시다제알파)’, 아미쿠스(Armicus)의 ‘갈라폴드캡슐’(Galafold 성분명 미갈라스타트염산염, migalastat HCl, 국내선 한독 판매) 등이 있다. GL-3를 분해해 신장, 심장, 뇌 등의 조직과 기관에 축적된 독성을 방지하는 데 도움을 준다.
PRX-102는 기존 효소대체요법(ERT)의 효과를 제한하는 중화항체를 파브라자임보다 더 적게 생성하는 것으로 나타났다. 따라서 신장독성을 더 효과적으로 줄일 수 있다.
3상 BRIDGE 연구는 다국적, 표지개방 방식으로 진행됐다. 다케다의 레프라갈(유럽연합 영국 캐나다 일본 한국서만 허가, 미국은 미허가)로 최소 2년간 치료받고 최소 6 개월 동안 안정적인 용량을 유지한 22 명의 성인을 대상으로 PRX-102를 1년간 투여해 안전성과 효과를 평가했다.
레프라갈을 계속 사용한 경우에 비해 신장질환의 진행이 안전하고 효과적으로 느려졌으며 환자의 60%가 안정적인 질병 상태를 달성했다. 특히 남성의 질병 바이오마커 수준이 더 현저하게 낮아졌다.
과거에 파브라자임으로 치료받은 최대 78명의 환자를 대상으로 PRX-102를 테스트하는 BALANCE 3상 연구(NCT02795676)의 안전성 데이터도 이번 신약승인신청 내용 안에 포함됐다. BALANCE 연구는 2022년 5월에 종료될 예정이다.
3상 BRIGHT(NCT03180840) 임상시험은 PRX-102의 안전성, 약동학, 유효성을 테스트한다. 이전에 시판된 ERT의 안정적인 용량으로 최소 3년 동안 격주로 치료받은 30명의 파브리병 환자를 대상으로 매달 체중 kg당 2mg을 최대 1년간 투여하고 있다.
BRIGHT의 톱라인 임상데이터는 한 달에 한 번 투약하는 데 환자가 잘 견디고 안정적인 임상 지표를 효과적으로 유지함을 보여줬다. Gb3, 신장기능, 삶의 질을 포함하는 바이오마커 수준도 연구 기간 내내 안정적으로 유지됐다. 환자의 4분의 3은 통증 심각도가 감소 또는 안정화된 것으로 보고됐다. 최종 데이터는 올해 12월에 나올 예정이다. BRIGHT를 완료한 29명의 환자를 모두 등록한 표지개방 확장연구(NCT03614234)는 2023년 1월까지 진행된다.
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