- BMS로선 두번째 CAR-T … ‘레블리미드’ ‘다잘렉스’로 치료해도 재발성·불응성 환자에 처방
브리스톨마이어스스큅(BMS)과 블루버드바이오(Bluebird bio)의 BCMA 표적 다발성골수종 세포 기반 유전자 치료제인 ‘아베크마’(Abecma: 성분명 이데캅타진 비클류셀, idecabtagene vicleucel, 코드명 bb2121, 별칭 이데셀, ide-cel)이 지난 26일 미국 식품의약품(FDA) 승인을 얻었다.
이 약은 2019년 1월초 BMS에 인수된 세엘진(Celgene Corporation)과 블루버드바이오(bluebird bio)가 공동 개발해왔다. 면역조절제(immunomodulatory) 1종, 단백질분해효소 저해제(proteasome inhibitor) 1종, 항-CD38 단일클론항체(anti-CD38 monoclonal antibody)를 포함해 최소 네 차례에 걸쳐 다른 유형의 치료제들을 사용했지만 치료반응을 보이지 않거나 재발된 성인 다발성골수종 치료제로 허가받았다.
그동안 노바티스의 ‘킴리아’(Kymriah 성분명 티사젠렉류셀, Tisagenlecleucel)‘와 길리어드사이언스의 ‘예스카타’(Yescarta 성분명 액시캅타진 실로루셀, Axicabtagene ciloleucel) 등 CAR-T 치료제가 백혈병, 림프종 등에 허가됐지만 다발성골수종에 허가된 것은 아베크마가 처음이다. BMS로서는 지난 2월 5일 승인된 성인 미만성(彌慢性) 거대B세포 림프종(DLBCL) 치료제인 ‘브레얀지’(Breyanzi 성분명 리소캅타진 마라류셀, lisocabtagene maraleucel, 일명 리소셀, Liso-cel, 코드명 JCAR017)가 허가받은 데 이어 두 번째로 CAR-T 치료제를 얻게 됐다.
아베크마의 유효성은 최소한 3회에 걸쳐 ‘레블리미드’(Revlimid, 성분명 레날리도마이드 lenalidomide) Revlimid 및 ‘다잘렉스피하주사’(Darzalex Faspro, 성분명 다라투무맙·히알루로니다제-fihj, daratumumab·hyaluronidase-fihj) 등 기존 약으로 치료받았던 총 128명의 재발성 또는 불응성 골수종 환자들을 대상으로 한 Karmma 임상에서 94명(73%)가 치료반응을 보이고 42명(33%)가 완전반응을 보임으로써 입증됐다. 최소잔류질환(minimal-residual-disease, MRD) 음성은 치료받은 환자의 26%에서 달성됐다.
아베크마 투여로 인한 중증 부작용은 사이토카인방출증후군(cytokine release syndrome, CRS), 혈구탐식성 림프조직구증가증(Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH), 대식세포활성화증후군(Macrophage activation syndrome, MAS), 신경계 독성 및 지속성 혈구감소증 등으로 겉포장에 치명적일 수 있음을 나타내는 박스경고문(boxed warning)이 표기돼야 한다. CRS, HLH, MAS 등은 CAR-T세포들이 활성화되고 증식하면서 고열과 인플루엔자 유사 증상(심한 몸살) 등 전신성 반응을 보이는 것이다.
치료에 따른 부작용은 보통 투여 후 처음 1~2주 이내에 사라지지만, 일부 부작용은 한참 후에 나타날 수도 있다. CRS, HLH, MAS 등과 신경계 독성 등에 대해서는 아베크마의 안전한 사용을 위해 위험성평가‧완화전략(REMS)을 이뤄져야 한다. 의료진도 소정의 교육을 통해 이를 숙지해야 한다. FDA는 장기 안전성을 지속적으로 평가하기 위해 BMS가 아베크마 투여 환자에 시판 후 관찰연구를 진행토록 명령했다.
BMS는 2020년 3월에 아베크마를 재발성 및 불응성 다발성골수종 성인 치료제로 바이오의약품허가신청(BLA)을 제출했다가 화학·제조·품질관리(CMC) 모듈에서 미흡한 게 발견돼 같은 해 7월로 다시 BLA를 냈다. 처방약생산사수수료부담법(PDUFA) 정한 승인 결정 시한은 지난 27일이었는데 시한에 임박해 허가가 나왔다. 앞서 이 약은 ‘희귀의약품’과 ‘혁신치료제’로 지정받은 바 있다.
이 회사의 브레얀지가 작년 11월 코로나19로 공장 실사가 미뤄지면서 지난 2월 5일에야 가까스로 허가를 받은 전례가 있어 BMS는 또다시 허가가 지연될까봐 긴장했으나 원만하게 승인이 나왔다.
피터 마크스 (Peter Marks) FDA 산하 생물의약품평가연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)의 센터장은 “다발성골수종을 완치할 수는 없지만 환자의 연령대와 진단시점의 종양단계에 따라 장기적인 치료 예후가 다양한 많은 치료제들이 나와 있다”며 “그럼에도 불구하고 환자들의 충족되지 못한 의료 수요 영역에서 새로운 치료 옵션을 확보하기 위해 지속적으로 노력하고 있으며 아베크마도 그 중 하나”라고 지적했다.
다발성골수종은 혈액암의 일종으로 비정상적인 형질세포들이 골수 내부에 축적되면서 건강한 혈액세포들이 생성되지 못해 혈구 수치가 떨어지고, 뼈와 신장을 손상시키며, 면역기능까지 악화시킨다. 정확한 발병 원인은 알려져 있지 않은 가운데 미국 국립암연구소(NCI)는 지난해 미국에서 신규 진단된 암 환자 중 1.8%가량인 3만2000여명이 골수종을 진단받았다고 추정했다.
B세포성숙화항원(BCMA)는 대부분의 다발성골수종 세포에서 발현되는 단백질로 혈액암 치료에 중요한 표적이다. 이데셀은 BCMA를 겨냥한 다발성골수종 치료제로 신약승인신청(NDA)을 낸 최초의 CAR-T 세포치료제다. 환자 자신의 T세포를 혈액에서 추출해 유전자 변형을 통해 골수종 세포와 싸우도록 개조해 다시 환자에게 투여하는 개인맞춤형(customized) 치료제다.
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