한국아스트라제네카는 SGLT-2(나트륨·포도당 공동수송체-2, sodium glucose cotransporter-2)억제제 계열 당뇨병신약인 ‘포시가’(성분명 다파글리플로진, dapagliflozin)’가 ‘CVD REAL’ 등 여러 건의 임상연구 결과 혈당강하는 물론 심혈관 및 신장 보호 등 추가적인 혜택이 있는 것으로 확인됐다고 29일 밝혔다.

이 회사는 서울 소공로 웨스틴조선호텔에서 기자간담회를 열고 당뇨병치료제가 심혈관계에 미치는 영향을 확인한 임상데이터와 포시가의 최신 연구결과를 비교·소개했다. 

포시가는 다른 SGLT-2억제제와 마찬가지로 심혈관 및 신장 보호효과를 나타낸 반면 같은 계열 치료제인 얀센의 ‘인보카나’(성분명 카나글리플로진, canagliflozin)와 달리 위약 등 대조군 대비 하지절단 위험을 높이지 않았다는 게 아스트라제네카의 설명이다.

세계 SGLT-2억제제 시장 선점을 두고 포시가와 인보카나가 각축을 벌이는 가운데 베링거인겔하임의 ‘자디앙’(성분명 엠파글리플로진, empagliflozin)이 경쟁에 뛰어들었다. 인보카나는 약가협상 문제로 국내 출시가 장기 보류된 상태다.

SGLT-2억제제는 신장 사구체여과 과정에서 포도당을 재흡수하는 나트륨·포도당 공동수송체-2 작용을 선택적으로 억제해 포도당이 세뇨관에 재흡수되는 것을 차단하고 소변으로 배출시켜 혈당을 낮춘다. 이에 체중 및 혈압 감소효과가 있는 게 특징이다. 하루에 포도당이 약 70g 소변으로 배출돼 280㎉ 가량 칼로리가 제거된다.

자디앙이 3상 허가임상인 ‘EMPA-REG’에서 심혈관 보호효과를 입증한 것을 계기로 심혈관 혜택 역시 SGLT-2억제제의 기전적 특성이 아니냐는 논의가 이뤄지고 있다. 포시가와 인보카나도 기존 임상데이터를 분석한 결과 비슷한 효과가 있는 것으로 확인됐기 때문. 
이에 아스트라제네카와 얀센은 각각 심혈관질환 발생위험 감소효과를 입증하기 위한 3상 대규모·장기간 임상연구인 ‘DECLARE’, ‘CANVAS’를 진행 중이다. DECLARE의 최종 연구결과는 2019년에, CANVAS는 내년 6월에 발표될 예정이다. 이들 두 회사는 미국 식품의약국(FDA)의 당뇨병신약 허가조건에 맞춰 대조군 대비 심혈관질환 위험을 높이지 않음을 입증하는 선에서 3상 허가임상을 디자인했다.   

인보카나는 진행 중인 ‘CANVAS’와 ‘CANVAS-R’ 2건의 임상연구 중간분석 결과 연간 1000명당 하지절단 발생 건수가 5~8건으로 위약군의 3건 대비 약 2배 이상 높았다. CANVAS는 심혈관보호 효과 입증에 초점을 맞췄다면, CANVAS-R은 심혈관보다 신장보호 효과 확인에 중점을 둔 게 차이다.
지난 2월 유럽 식품의약국(EMA)는 지난 2월 안전성을 우려해 자디앙과 포시가에서 하지절단 위험증가 사례가 보고되지 않았지만 이 계열 치료제 전체에 관련 주의문구를 넣기로 한 반면 미국 FDA는 지난 5월에 인보카나의 허가사항에만 관련 주의문구를 추가하기로 결정했다. 국내 식품의약품안전처는 유럽의 조치를 따를 것으로 알려져 있다. 

포시가의 안전성 관련 2b·3상 임상시험 30개를 통합분석한 결과 생식기감염률이 위약 등 대조군 대비 높은 것을 제외하곤 대부분의 이상반응 발생률은 대조군과 비슷했다. 포시가 투여군의 하지절단 발생률은 연간 1000명당 1건(0.1%, 8059인년(patient-years) 중 8건)으로 대조군의 연간 1000명당 2건(0.2%, 4177인년 중 7건)보다 낮았다. 인보카나보다 발생빈도가 드물었다.

김신곤 고려대 안암병원 내분비내과 교수는 “자디앙의 EMPA-REG 연구결과와 최근 발표된 인보카나의 CANVAS 임상데이터를 보면 알 수 있듯 이들 약의 심혈관 및 신장 보호효과는 SGLT-2억제제의 계열효과(class effect)로 봐야 한다”며 “포시가의 기존 임상연구 결과 비슷한 효과가 있는 것으로 확인됐지만 더 명확한 근거를 얻으려면 포시가의 DECLARE 연구결과가 나올 때(2019년)까지 기다려야 하는 상황”이라고 설명했다.

그는 “포시가의 CVD-REAL, 인보카나의 CANVAS, 자디앙의 EMPA-REG 등 주요 SGLT-2억제제의 임상 디자인을 세부적으로 살펴보면 포시가 임상에는 심혈관질환을 동반한 환자 비율이 약 13%로 인보카나의 약 66% 및 자디앙의 100%보다 낮다”며 “심혈관질환을 동반하지 않은 당뇨병환자는 실제 진료현장(real world)에서 접하는 가장 흔한 유형으로 포시가는 경쟁약 대비 1차 심혈관질환 예방효과(질환이 아직 발생하지 않은 환자에서 예방효과) 관련 신뢰도가 높다”고 말했다.  

김 교수는 “포시가와 자디앙은 분자구조가 거의 같고 SGLT-1 대비 SGLT-2 선택성이 매우 강한 반면 인보카나는 SGLT-2 선택성이 두 약제보다 약한 편”이라며 “이같은 차이로 인보카나만 하지절단 위험이 증가할 수 있다고 생각하지만 단정짓기는 어렵고 추가적인 연구가 필요하다”고 설명했다. 이어 “임상결과를 해석할 때 대조군 대비 치료제 투여군의 상대적위험(relative risk)인 위험비(hazard ratio, HR) 값도 중요하지만 절대적위험(absolute risk difference)인 두 그룹간 실제사건 발생률 차이를 놓쳐서는 안된다”고 강조했다.
 
그는 “SGLT-2억제제는 경구용 당뇨병치료제 중 유일하게 심혈관질환 위험을 직접적으로 낮추는 효과를 입증했다”며 “경미한 생식기감염, 탈수증 등을 주의하면 이 약을 복용함으로써 얻는 부가적인 이점이 많은데 국내에서는 부작용이 거의 없어 의료진 입장에서 처방하기 편한 DPP-4(디펩티딜펩티다제-4, dipeptidyl peptidase-4)억제제에 과도하게 의존하는 경향이 있다”고 덧붙였다.

이어 김아리 메디컬부 이사가 최근 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회에서 발표된 CVD REAL 연관연구 결과를 소개했다.
덴마크·노르웨이·스웨덴 등 3개국에서 9만명 이상의 당뇨병환자를 대상으로 실제 진료현장 데이터를 분석한 결과 SGLT-2억제제 투여군은 다른 기전의 당뇨병치료제 투여군 대비 심혈관질환으로 인한 사망위험이 47%, 심부전으로 인한 입원위험이 30% 각각 낮았다.
노르웨이·스웨덴 2개국에서 3만명 이상의 당뇨병환자를 대상으로 실제진료 데이터를 분석한 연구에선 포시가 투여군은 DPP-4억제제 투여군 대비 신장질환으로 인한 입원위험이 62%, 심부전으로 인한 입원위험이 37%, 모든 원인에 의한 사망위험이 27% 낮았다. 

김 이사는 “포시가는 전임상(동물실험), 임상데이터 통합분석, 메타분석, CVD REAL 등 다양한 임상연구에서 혈당강하는 물론 심혈관 및 신장 보호 등 추가적인 혜택이 있는 약으로서 가능성이 확인됐다”며 “최근 해외 학계에서는 CVD REAL 연구에 참여한 총 6개국(미국·영국·독일·덴마크·스웨덴노르웨이) 약 30만명의 환자 중 진료현장 데이터 관련 신뢰도가 높은 북유럽 3국을 떼어내 별도로 분석한 연구결과가 주목을 받았다”고 말했다. 이어 “CVD REAL 연구는 진행 중으로 한국·대만 등 여러 국가의 실제진료 데이터를 추가로 반영할 것”이라고 덧붙였다.