한국로슈는 역형성 림프종인산화효소(ALK, anaplastic lymphoma kinase) 표적치료제 계열 새로운 비소세포폐암 치료제인 ‘알레센자(성분명 알렉티닙, alectinib)’가 글로벌 2·3상 임상연구 결과 기존 약제보다 뇌전이종양 억제효과, 치료반응률, 안전성 등이 뛰어났다고 21일 밝혔다.     

이 회사는 21일 서울 서초동 사옥에서 기자를 대상으로 ALK 양성 비소세포폐암 치료 트렌드와 알레센자의 글로벌 2상 임상 ‘NP28673’, 북미 2상 임상 ‘NP28761’ 결과를 발표했다. 이들 임상에는 잴코리 치료 후 질병이 진행된 환자가 각각 138명, 87명 참여했다.

알레센자는 지난달 같은 계열 1차치료제인 ‘잴코리’(성분명 크리조티닙, crizitinib, 판매사 한국화이자제약)로 치료받은 적 있는 ALK 양성 비소세포폐암 치료를 적응증으로 국내에 비급여출시됐다. 1일 600㎎(150㎎ 4캡슐)을 2회 음식과 함께 복용하며, 급여등재 절차를 밟고 있다.

로슈는 알레센자와 잴코리를 직접 비교해 우월성을 입증한 ‘ALEX’ 글로벌 3상 임상연구 결과를 바탕으로 내년 상반기에 1차치료제로 적응증을 확대할 계획이다. ALEX 연구결과는 지난 6일 미국임상암학회(ASCO) 연례회의에서 발표됐다.   

국내 출시된 ALK 표적치료제는 총 3종으로 알레센자, 잴코리, ‘자이카디아(성분명 세리티닙, ceritinib, 판매사 한국노바티스) 등이 있다. 잴코리는 1·2차 치료에, 자이카디아는 2차치료제로서 각각 건강보험이 적용된다.

이들 약은 2번 염색체 EML4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4, 엑손 1~13 위치) 유전자와 ALK(엑손 20~29 위치) 유전자 일부가 서로 바뀐 환자에서 치료반응률이 높다. EML4-ALK 융합유전자나 다른 ALK 돌연변이 유전자가 발현한 단백질 중 ALK 인산화효소(kinase)를 억제해 항암효과를 나타낸다.    

ALK 양성 비소세포폐암은 폐암 중 약 85%를 차지하는 비소세포폐암 중 2~5%에서 발견돼 환자는 적지만 비흡연자, 젊은층, 여성 등에서 유병률이 비교적 높다.
 
알레센자는 L1196M 외에 다양한 ALK 변이에 작용하며, 기존 ALK 표적치료제 대비 혈액·뇌장벽(Blood Brain Barrier, BBB) 통과 후 중추신경계(Central Nerve System, CNS)에서 높은 활성을 유지한다.
잴코리로 치료받은 환자 중 절반은 약 1년 내에 질병이 진행되는데 처음 재발이 발견된 부위는 CNS가 약 46%로 가장 많이 차지한다. 이어 폐(약 25%), 림프절(약 7%), 간(약 4%) 등 순으로 재발이 많다.   

알레센자 단일군 임상인 NP28673와 NP28761의 CNS 치료반응을 통합분석한 결과 기저시점에 측정가능한 CNS 병변이 있던 환자(총 50명)의 CNS 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR, 종양이 줄어든 환자 비율)은 약 64%였다. 이 중 완전반응률(Complete Response, CR)은 22%, 부분반응률(Partial Response, PR)은 42%였다.
CNS 질환조절률(DCR, Disease Control Rate, 악화되지 않은 환자 비율)은 90%, CNS 반응지속기간(Duration Of Response, DOR)은 10.8.개월이었다.
 
전체 환자(총 225명) 중 17%는 뇌전이종양이 악화(progression)됐으며, 기저시점에 CNS 병변이 없었던 환자(89명)의 뇌전이발생률은 8%에 그쳤다.
기저시점에 CNS 병변이 있던 환자(136명) 중 알레센자를 투여하기 전에 뇌방사선 치료를 받은 환자(95명)의 CNS ORR은 35.8%인 반면 뇌방사선 치료를 받지 않은 환자(41명)의 58.5%로 나타났다. 

약물 관련 흔한 이상반응으로 △근육통 △변비 △피로감 △말초부종 △간효소 ALT(알라닌 아미노기전이효소, Alanine transaminase) 및 AST(아스파르트산 아미노기전이효소, Aspartate transaminase) 수치 상승 △크레아티닌키나제(creatine kinase) 수치 상승 등이 보고됐다.
잴코리 치료에 실패한 환자를 대상으로 한 자이카디아의 글로벌 2상 임상인 ‘ASCEND-2’, 3상 임상인 ‘ASCEND-5’ 결과와 달리 3등급 이상 위장장애(오심·구토·변비 등)는 발생하지 않았다.

알레센자의 NP28673, 자이카디아의 ASCEND-2는 공통적으로 ALK 양성 비소세포폐암 2차 표적치료제로서 효과와 안전성을 확인한 다기관 단일군 오픈라벨 방식의 글로벌 임상 2상으로 ASCEND-2에는 NP28673의 환자 규모가 비슷한 총 140명이 참여했다.
이들 임상데이터를 간접비교한 결과 알레센자의 완전반응과 부분반응을 합친 ORR은 50.8%로 자이카디아의 39%보다 높았다. 알레센자의 PFS와 DOR은 각각 8.9개월 및 15.2개월로 자이카디아의 5.7개월, 9.7개월보다 길었다.      
  
박세훈 의학부 이사는 “학계에선 비소세포폐암치료제 중 EGFR(상피세포성장인자수용체, Epidermal Growth Factor Receptor)유전자의 약물내성 돌연변이에 대비해 표적 티로신키나제억제제(TKI, tyrosine kinase inhibitor) 1, 2, 3세대를 순차적으로 쓰는 것처럼 ALK표적치료제도 그래야 하는지를 논의 중”이라고 말했다.
이어 “백금 기반 화학항암제와 잴코리 치료에 실패한 환자 119명을 대상으로 한 ‘ALUR’ 글로벌 3상 임상을 비롯해 알레센자 투여량을 600㎎에서 900㎎으로 늘려 독성없이 효과를 높이는 방법, 항PD-L1(programmed death-ligand 1, 프로그램된 세포사멸 수용체-1 결합물질) 면역항암제인 ‘테센트릭’(성분명 아테졸리주맙, atezolizumab)과의 병용요법 관련 임상연구를 진행하고 있다”고 덧붙였다.