신라젠 항암바이러스 ‘펙사벡’, 美 리제네론이 탐낸 이유?

제약바이오

김선영 기자
등록 2017-05-31 19:38:42
수정 2023-12-31 16:02:47

항PD-L1 면역항암제 ‘REGN2810’와 병용, 신장암 임상 1상 공동연구

간암 3상 임상 ‘PHOCUS’서 ‘넥사바’ 단일요법 대비 효과 입증할지 관심

신라젠의 항암바이러스 ‘펙사벡’ 작용기전

최근 신라젠이 미국 바이오기업 리제네론(Regeneron)과 신세포암(신장암, RCC)에서 항암바이러스(oncolytic virus) ‘펙사벡(Pexa-Vec, 개발명 JX-594)’과 항PD-L1 면역항암제 ‘REGN2810’ 병용요법의 효과를 확인하기 위한 공동연구 협약을 체결해 업계의 이목이 집중됐다.

두 회사는 전이되거나 절제 불가능한 신장암 환자를 대상으로 펙사벡·REGN2810 병용요법과 REGN2810 단일요법을 비교한 임상 1b상 연구를 수행할 계획이다. 오는 연말 국내 임상을 시작하고 미국으로 확대할 예정이다.

펙사벡은 우두(vaccinia)바이러스의 유전자를 재조합해 독성을 없앤 항암바이러스로 바이러스가 유전자를 복제하는 데 필요한 티미딘인산화효소(TK, Thymidine Kinase) 유전자 부위를 제거하고, 과립구 대식세포 콜로니 자극인자(GM-CSF, granulocyte macrophage colony stimulating factor)와 LacZ(β-galactosidase, 베타-갈락토시다아제, 젖당분해효소) 유전자를 삽입해 만든다.

펙사벡은 마치 생물체처럼 작용한다. 암세포가 분비하는 과발현 티미딘인산화효소(TK)를 빼앗아 증식한다. 암세포가 정상세포와 달리 TK를 과발현해 무한히 분열하는 특징을 이용, 종양 안에서만 증식함으로써 암세포를 선택적으로 공격한다.

펙사벡은 종양 주위 신생혈관을 폐쇄하는 효과도 발휘한다. 종양 주변 혈관내피세포는 종양 증식에 필요한 산소와 영양분을 공급하는데 암세포와 마찬가지로 TK를 과발현해 생장한다. 펙사벡은 이를 차단할 수 있다.

이와 함께 펙사벡은 암세포를 파괴(용해, lysis)하는 과정 중 GM-CSF를 분비해 수지상세포(dendritic cell)를 활성화하고 적응면역 반응을 촉진한다. 수지상세포는 주요 항원전달세포로 킬러T세포(세포독성T림프구, Cytotoxic T Lymphocyte, CTL)가 특정 항원을 가진 암세포를 찾아 공격하도록 지시한다. 펙사벡 내 LacZ 유전자가 발현한 젖당분해효소는 항암바이러스의 생체 내 활성도가 얼마나 되는지 나타내는 마커로 활용된다.

REGN2810은 리제네론이 프랑스 제약회사 사노피와 공동개발 중인 면역관문(immune checkpoint)억제제로 최근 관심이 뜨거운 항PD-1 면역항암제인 미국 브리스톨마이어스스퀴브(BMS)의 ‘옵디보’(성분명 니볼루맙, nivolumab) , 미국 머크(다른 나라에선 MSD)의 ‘키트루다’(성분명 펨브롤리주맙, pembrolizumab)와 기전이 같다. 사노피는 REGN2810을 파이프라인으로 확보하기 위해 2015년 7월 리제네론에 21억7000만달러(약 2조4200억원)를 투자하겠다고 밝혔다.

리제네론은 사노피가 최대주주로 지분 약 22%를 보유하고 있으며, 최근 나스닥 시가총액이 약 480억달러(53조7300억원)에 달한다. 2011년 황반변성치료제 ‘아일리아’(성분명 애플리버셉트, aflibercept), 2015년 고콜레스테롤혈증치료제 ‘프랄런트주(성분명 알리로쿠맙, alirocumab)’ 등 신약개발에 성공해 2016년 8월 포브스(Forbes) 선정 전세계 혁신기업 3위에 올랐다.

REGN2810, 옵디보, 키트루다 등은 암세포 표면단백질 PD-L1(PD-1수용체에 붙는 물질)이 체내 T면역세포 표면의 PD-1(programmed cell death receptor-1, 프로그램된 세포사멸 수용체-1)에 결합하는 것을 차단한다. 암세포가 자기위장으로 인체 면역시스템을 무력화하는 과정을 방해해 T세포의 암세포 공격력을 높인다.

옵디보 또는 키트루다로 치료한 진행성 흑색종, 폐암 환자 중 일부는 투여 1~2년 만에 종양이 현저히 줄고 일상생활이 가능할 정도로 회복 가능한 것으로 알려져 있다. 옵디보는 미국 출시 1년 만에 2015년 현지 시장 연매출 9억4200만달러(약 1조1572억원)를, 키트루다는 5억6950만달러(6996억원)를 기록했다.

리제네론이 기대하는 항암바이러스와 면역항암제 병용요법의 동반상승(시너지) 효과는 미국 암젠의 항암바이러스 ‘임리직주’(Imlygic, 성분명 talimogene laherparepvec, T-vec)의 흑색종 임상연구에서 입증됐다.

임리직은 유일하게 출시된 항암바이러스로 펙사벡과 기전이 거의 같다. 2015년 10월 미국과 같은 해 12월 유럽연합(EU)에서 각각 시판허가를 받았으며, 흑색종(피부암)을 적응증으로 갖고 있다. 구순포진을 유발하는 단순포진바이러스(Herpes simplex virus) 1형을 변형시켜 만든다. 암젠은 2011년 1월 미국 바이오벡스(Biovex)가 개발한 이 항암바이러스를 총 10억달러(약 1조1100억원)에 인수했다.

임리직은 진행성 흑색종 환자 총 21명에 키트루다와 병용투여한 임상 1b상 연구결과 객관적반응률(objective response rate, ORR) 57.1%를 달성했으며, 전체 환자 중 23.8%는 종양이 완전히 사라지는 완전관해(complete response, CR)를 보였다. 임리직 단독요법이 환자 총 295명이 참여한 3상 임상연구에서 ORR 26.4%, CR 10.8%인 것에 비해 효과가 배 이상 상승한 것이다. 다만 키트루다를 병용하면서 3등급 이상 부작용 발생률이 약 33%로 임리직 단독요법의 약 11%보다 높아졌다.

암젠은 흑색종 환자 660명을 임리직·키트루다 병용투여군과 위약·키트루다 병용투여군으로 1대 1 무작위 배정한 3상 임상연구를 진행 중이다.

펙사벡, 옵디보, 키트루다 등 면역체계를 활성화해 암세포 공격력을 높이는 3세대 면역항암제는 암세포 증식 관련 특정 변이형 유전자를 타깃으로 하는 2세대 표적항암제보다 적용 범위가 넓다.

신라젠은 간암을 시작으로 신장암·대장암 등 고형암까지 적응증을 확대할 계획이다. 항PD-1 면역항암제인 옵디보와 키트루다는 국내에서 비소세포폐암·흑색종에 한해 처방되지만 미국에서는 호지킨림프종·두경부암 등을 적응증으로 추가 확보했다. 옵디보는 신장암·방광암 치료에도 미국 식품의약국(FDA) 승인을 획득해 적응증을 더 넓혔다. BMS와 MSD는 위암·대장암·간암 등 다양한 암종 관련 면역항암제의 단독 및 병용요법을 연구 중이다.

간암, 항PD-1 면역항암제 ‘옵디보’·‘키트루다’ 재미 못봐 … 항암바이러스 ‘펙사벡’이 넘을까

간암과 췌장암은 옵디보, 키트루다 등 항PD-1 면역항암제 단독요법이 흑색종·비소세포폐암 등과 달리 아직 드라마틱한 효과를 보이지 못한 대표적인 분야다. 이에 신라젠이 진행 중인 펙사벡의 글로벌 3상 임상 ‘PHOCUS’에 관심이 쏠리고 있다.

펙사벡은 절제불가능한 간암 환자 총 30명을 대상으로 8주간 진행한 미국 FDA 승인 임상 2a상 결과가 2013년 2월 ‘네이처메디슨’(Nature Medicine)의 온라인판 표지논문으로 실려 화제를 모았다. 연구 규모가 작았지만 종양이 완전히 사라진 완전관해(CR, complete response) 사례가 보고되는 등 기존 1차 치료제인 ‘넥사바’(성분명 소라페닙, sorafenib, 개발사 바이엘) 요법에서 나타나지 않던 효과를 입증했다.

이 항암바이러스는 치료 0, 2, 4주째 즉 2주 간격으로 총 3회 종양에 직접주사(IT, intratumoral)한다. 종양억제 효과가 오랫동안 지속되며, 부작용이 경미한 게 장점이다.

간암 치료는 BCLC(Barcelona-Clinic Liver Cancer, 바르셀로나간암센터) 병기에 따라 △Stage 0은 절제술 △StageA는 간이식 또는 고주파열치료(radiofrequenc ablation, RFA) △Stage B는 경동맥 화학색전술(TACE, transarterial chemoinfusion, 이하 색전술) △Stage C는 1차 치료제 ‘넥사바’(성분명 소라페닙, sorafenib, 개발사 바이엘) 등을 이용한 항암약물치료 △Stage D는 대증요법으로 나뉜다. 학계가 예상한 치료법별 장기생존율을 외과적 절제가 약 30%, 색전술 약 20%, 넥사바 5~10%이다.

넥사바는 진행성 간암의 표준요법으로 사용되고 있는 유일한 표적치료제로 2006년 신장암에 이어 2008년 간암 적응증을 획득했다. 10여년간 이 약을 뛰어넘은 치료제가 나오지 않아 신약에 대해 갈망이 큰 상황이다.
최근 일본 에자이의 분화갑상선암 표적치료제 ‘렌비마’(성분명 렌바티닙, lenvatinib mesylate)가 3상 임상연구에서 넥사바 대비 비열등성을 입증, 간암 1차 치료제 자리를 노리고 있는 정도다.

신라젠은 2015년 4월 미국 FDA로부터 3상 임상을 승인받은 후 전세계 140여개 병원에서 넥사바를 투여받은 적 없는 간암 말기 환자 총 600명을 대상으로 연구 중이다. PHOCUS 임상에는 지난 4월 말까지 11개국에서 108명의 환자가 등록했으며, 연구는 2019년 10월에 종료될 예정이다.

이 회사는 펙사벡의 주요 타깃을 색전술 또는 넥사바 치료가 필요한 Stage B와 C 간암으로 설정했다. 3상 임상연구는 항암바이러스의 체내 면역시스템 활성화 효과가 면역력이 어느 정도 남아있을 때 극대화되는 것을 고려해 넥사바 치료를 받은 적 없는 환자를 대상으로 한다.

연구진은 펙사벡 투여군(300명)에 2주 간격으로 이 항암바이러스를 총 3회 주사 후 넥사바요법을 시행하며, 대조군인 넥사바 단독투여군(300명)과 효과와 안전성을 비교할 계획이다. 소규모 국내 임상 2상에서 펙사벡 투여 후 넥사바를 복용한 일부 환자에서 치료 효과가 상승한 것을 감안해 효과 입증에 가장 유리한 방식으로 설계했다.

신라젠 관계자는 “펙사벡의 총 3회 투여비를 4만500~6만5000달러(약 5000만~7200만원)로 예상한다”며 “상용화에 성공하면 세계 넥사바 시장의 약 30%를 확보할 것”이라고 설명했다. 넥사바는 지난해 전세계 매출 약 8억3000만유로(약 1조400억원)을 기록했으며, 2020년에 세계적으로 물질특허가 만료된다.

‘펙사벡’ 2상임상 vs 1차 표적치료제 ‘넥사바’ 3상임상 결과

넥사바는 진행성 간암의 표준요법으로 사용되고 있는 유일한 표적치료제로 다중 티로신 인산화효소(multi-tyrosine kinase)를 억제한다. 글로벌 3상 임상연구 ‘SHARP’와 ‘ORIENTAL’에서 위약 대비 효과를 입증했다. 하지만 두 연구에서 완전관해를 보인 환자가 한 명도 없었으며, 부분관해 도달률은 각각 2%, 3.3%로 위약군의 약 1%보다 약간 높았다.

이들 임상연구에 넥사바 투여군의 전체생존기간(OS)의 중앙값은 위약군 대비 2~3개월 연장하는 데 그쳤다. SHARP 연구에는 미국·유럽 등 서양인 환자 602명이 참여했으며, 전체생존기간 중앙값은 10.7개월이었다. 아시아·태평양 지역 동양인 환자 226명을 대상으로 한 ORIENTAL은 SHARP 환자군보다 간외 전이, 활동성 B형간염 동반, 신체활동능력 평가지수인 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group, 0점 무증상~5점 사망) 등 상태가 나쁜 환자가 많아 전체생존기간 중앙값은 6.5개월로 짧았다.

넥사바 투여군 대 위약군의 RECIST(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 기준 질병조절(disease control, 완전관해·부분관해·안정병변 모두 포함)률은 SHARP에서는 43% 대 32%, ORIENTAL에선 35% 대 15%로 확인됐다. 안정병변(stable disease, SD)은 항암치료 후 종양 크기가 변하지 않는 상태를 뜻한다.

두 건의 임상연구에서 보고된 넥사바 투여군의 흔한 부작용은 수족증후군, 설사, 피로감 등이다. 전체 이상반응 발생률은 약 80%로 위약군의 38~52%보다 높았다.

펙사벡의 FDA 승인 2a 임상에 참여한 전체 환자 30명 중 13명은 한국인으로 허정 부산대병원 소화기내과 교수팀이 국내 임상연구를 주도했다. 연구결과 10억pfu/㎖ 고용량 투여군(16명)의 전체생존기간(OS) 중앙값은 14.1개월로 1억pfu/㎖ 저용량 투여군(14명)의 6.7개월보다 배 이상 길었다.

질병조절률은 전체 환자의 50%로 바이엘 넥사바의 35%나 43%에 비해 높았다. 치료 전후에 DCE(dynamic contrast-enhanced) 자기공명영상(MRI)을 촬영해 투여한 부위와 투여하지 않은 원격종양 부위를 평가했다. mRECIST(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 기준 객관적반응률은 15%였으며, Choi 기준 종양반응률은 62%로 확인됐다.

펙사벡은 총 2명이 완전관해에 도달했는데 한 명은 8주 임상기간 내에, 다른 한 명은 임상기간에는 부분관해(PR, partial response, 종양 크기 감소)를 보였지만 장기간 추적관찰한 결과 완전관해에 도달했다. 임상기간 중 부분관해율은 10%(3명)로 확인됐지만 임상 종료 후 부분관해를 보인 환자가 여러 명 있다는 게 회사의 설명이다.

허 교수팀은 국내 환자 25명에 펙사벡을 3회 주사한 다음 넥사바를 투여한 단일그룹 임상 2상에서 Choi 기준 종양반응률이 펙사벡 투여 후 47%에서 넥사바 후속 치료로 75%까지 올랐다고 밝혔다. 치료반응을 보인 이들 중 81%는 넥사바 치료에 실패한 환자였다. 다만 mRECIST(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 기준 객관적반응률은 펙사벡 투여 후 62%에서 59%로 소폭 하락했다. 연구결과는 2013년 6월 미국임상암학회(ASCO) 연례회의 포스터세션에서 소개됐다.

신라젠은 유럽 파트너사 트랜스진(Transgene)과 넥사바 치료에 실패한 간암 말기 환자 총 128명을 대상으로 펙사벡의 간암 2b상 임상연구인 ‘TRAVERSE’를 시행했다. 하지만 펙사벡 1회 투여 후 전체 환자의 30% 이상이 사망할 정도로 기대수명이 너무 짧아 대부분의 환자가 임상연구에 끝까지 참여하지 못했다.

현재까지 펙사벡의 임상연구에서 보고된 흔한 부작용은 주사 후 첫 4~24시간 동안 가벼운 독감유사 증상, 발열, 저혈압 등으로 대부분은 진통해열제인 아세트아미노펜(acetaminophen)과 수액 투여로 1~2일내에 호전됐다. 일부 환자에선 중등도(3등급)의 일시적인 간효소 수치 상승과 주사 부위 복통이 있었다.

신라젠 관계자는 “항암바이러스는 2000년대 중반 개발 초기에는 공상과학 소설에 나올법한 이야기였지만 임상연구에서 효과를 입증하고, 암젠이 임리직을 출시하면서 더 이상 생소한 기술이 아니다”며 “펙사벡의 원천기술은 1999년 미국 토머스제퍼슨대 의대 연구팀이 최초로 개발해 논문으로 발표했으며, 이 기술을 사들인 미국 제네렉스(Jennerex)와 2006년부터 임상 1·2상 공동연구를 진행해오다 2014년 3월 제네렉스를 인수해 우리 회사가 글로벌 상업화를 다른 경쟁사보다 빠르게 추진 중”이라고 말했다.

이어 “항암바이러스는 미국 국립보건원(NIH)의 연구개발 지원이 활발한 분야로 지역별 파트너사로 국내에선 녹십자(간암 적응증에 한해 펙사벡 국내 판권 보유), 유럽에선 트랜스진(Transgene), 중국(홍콩·마카오 포함)에선 리스팜(Lee‘s Pharm)과 협력해 세계 시장에 안착을 노리고 있다”고 말했다. 신라젠은 유럽과 중국을 제외한 미국, 일본 등에선 직접 판매할 계획이다.

앞서 펙사벡은 2009년엔 유럽 식품의약국(EMA), 2013년엔 미국 FDA로부터 희귀의약품(간암)으로 선정됐다. 따라서 유럽 시장에서는 출시 후 10년, 미국에선 출시 후 7년간 독점판매권을 보장받게 됐다.

펙사벡 외에 개발 중인 항암바이러스 중에서는 미국 콜드제네시스(Cold Genesys)의 ‘CG0070’가 임상 3상 단계로 빠른 편이다. 오스트리아 비라테라퓨틱스(Vira Therapeutics)는 ‘VSV-GP’의 임상 1상, 영국 사이옥서스테라퓨틱스(PsiOxus Therapeutics)는 ‘NG-348’의 전임상을 진행 중이다.

지난해 독일 베링거인겔하임은 VSV-GP를 총 2억1000만유로(약 2600억원)에, BMS는 NG-348을 총 9억3600만달러(약 1조400억원, 계약금 5000만달러와 개발 단계에 따른 마일스톤 최대 8억8600만달러 합침)에 인수했다.

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