노바티스의 라핀나와 매큐셀, 로슈의 젤보라프와 코텔릭 등 흑색종 환자를 위한 표적치료제의 내성을 극복하기 위해 새로운 표적이 제안됐다. 

벨기에 리에주대 연구팀은 7일 '네이처 세포 생물학(Nature Cell Biology)'에 발표한 연구에서, BRAF V600E 변이와 MEK 억제를 통해 MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase) 신호 경로를 차단하는 흑색종 표적치료제의 경우, 높은 치료 효과에도 불구하고 많은 환자가 내성을 갖게 된다고 밝혔다. 연구진은 내성 극복을 위해 '발린 아미노아실-tRNA 합성효소(VARS, Valine aminoacyl-tRNA synthetase) 억제'가 효과적일 수 있다고 제안했다.

기존 대표적인 흑색종 표적치료제는 세포가 성장하고 분열하는 데 중요한 역할을 하는 MAPK 신호 경로를 차단한다. 이들 치료제는 BRAF V600E 변이를 표적으로 하는 노바티스의 라핀나 캡슐(다브라페닙/Dabrafenib)과 로슈의 젤보라프 정(베무라페닙/Vemurafenib) 등이 있다.

또한, BRAF 다음으로 중요한 단백질인 MEK를 억제하는 노바티스의 매큐셀 정(트라메티닙/Trametinib)과 코텔릭 정(코비메티닙/Cobimetinib)은 각각 라핀나와 젤보라프와 병용요법으로 주로 활용되고 있다.

그러나 이러한 표적치료제에 잘 반응하던 환자들이 시간이 지나면서 약물저항성을 갖게 되어 치료에 어려움을 겪고 있다. 연구진은 이에 대한 이유와 해결 방법을 찾는 연구를 진행했다.

연구진은 VARS가 MAPK 경로 차단 표적치료제의 내성에 깊이 관여되어 있음을 확인했다. 표적치료제에도 불구하고 발린이라는 아미노산을 특정 RNA에 붙여, 흑색종 세포가 지방산을 더 효과적으로 산화하여 에너지를 얻고 생존하면서 약물치료를 회피하게 된다는 것이다.

연구진은 VARS를 억제할 경우 저항성을 가진 흑색종 세포가 다시 MAPK 치료에 민감해진다는 것을 발견했다. 이는 VARS가 발린이 많이 포함된 단백질의 생성을 촉진하여 암세포의 에너지 대사를 변화시키기 때문이다. 이러한 발견은 VARS가 새로운 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다.

VARS를 타겟으로 하는 새로운 치료제는 기존의 BRAF와 MEK 억제제를 보완하여 흑색종 환자에서 발생하는 약물 저항성을 극복할 수 있는 가능성을 제시했다.  특히 다브라페닙과 트라메티닙 같은 기존 치료제에 저항성을 보이는 환자들에게 유용할 수 있을 것으로 기대했다.

출처: 네이처 DOI: 10.1038/s41556-024-01439-2