치료가 까다로운 ‘호중구성 중증 천식’에서 생체 표지자 ‘Otulin’이 처음으로 확인됐다. 박해심 아주대병원 알레르기내과 교수와 박용환 의대 미생물학교실 교수팀은 4월 국제 학술지 ‘Allergy and Clinical Immunology’(IF=14.2)’에 호중구성 중증 천식의 새로운 발생 기전을 발표했다. 논문 제목은 ‘Downregulation of otulin induces inflammasome activation in neutrophilic asthma’(호중구성 천식에서 otulin 발현 감소에 따른 인플라마좀의 활성화)다.

천식은 전 세계적으로 약 3억5000만명의 사람들이 고통받는 만성 염증성 폐질환으로, 코 또는 입으로 들이 마신 공기가 폐로 들어가는 통로인 기도의 협착과 부종, 점액 생성으로 인해 호흡곤란이 생긴다.

천식 환자의 5~10%는 고용량의 흡입 스테로이드를 사용해도 증상이 완화되지 않는 중증 천식이다. 이러한 중증 천식은 호산구성 천식과 호중구성 천식으로 구분한다.

호중구성 천식은 사용 가능한 치료 제제가 한정적이며, 스테로이드 포함 일반적인 천식 치료제에 잘 반응하지 않고, 중증 천식 및 입원 위험이 높다.

그동안 많은 연구를 통해 주요 원인인 기도에 생긴 호중구 세포 침윤과 관련된 사이토카인이 대식세포에 의해 생성된다는 보고가 있지만, 아직 정확한 병인이 알려지지 않았다.

연구팀은 이번 연구에서 전기영동검사(Western Blotting)와 유세포분석(Flow cytometry)의 일종인 FACS(Fluorescence Activated Cell Sorting) 분석을 통해 호중구성 천식에서 Otulin 발현의 감소가 NLRP3 인플라마좀의 활성화를 촉진해 염증성 사이토카인 분비를 증가시키는 것을 처음 확인했다고 밝혔다. Otulin은 선형 유비퀴틴 사슬(linear ubiquitin chain)을 분해해 세포 내 염증반응을 조절하고 항상성을 유지시켜 주는 효소다. 

아울러 연구팀은 호중구성 천식에서 TNF-a와 RIPK1/3가 NLRP3 인플라마좀의 활성을 유발하는 데 중요한 역할을 한다는 사실을 규명했다. 천식 동물모델에서 NLRP3의 억제제인 MCC-950을 투여한 결과, 천식 증상이 유의하게 개선된 것을 확인했다.

박해심 아주대병원 알레르기내과 교수(왼쪽), 박용환 의대 미생물학교실 교수

이에 연구팀은 “지속적인 NLRP3 인플라마좀의 활성이 대식세포가 분비하는 염증성 사이토카인인 IL-1β 분비를 증가시켜 호중구성 천식을 일으키는 기전을 처음으로 확인했다”고 설명했다.

박해심 교수는 “Otulin이 호중구성 천식에서 염증을 일으키는 NLRP3 인플라마좀 활성화의 초기 원인으로 작용할 수 있음을 밝혔다”며 “이번 연구는 Otulin을 생체 표지자로 처음 제시하고, 발병 기전에서 직접적인 원인이 되는 IL-1β를 표적으로 하는 혁신적인 치료법 개발의 기초를 제공했다는 데 의의가 있다”고 밝혔다.