한국릴리의 인터루킨-23(IL-23) 억제제인 ‘옴보주’(Omvoh 성분명 미리키주맙-mrkz, mirikizumab-mrkz)가 7일 궤양성대장염 치료제로 국내 승인을 받았다. 

허가된 제품은 3가지로, 유도요법에 쓰이는 바이알 형태의 정맥주입제(300mg/15mL)와 유지요법 용도인 프리필드시린지 및 프리필드펜 타입의 피하주사제(100mg/mL) 등이다. 옴보는 12주의 유도요법(0, 4, 8주 300mg 정맥 점적주사) 후 평가에서 적절한 치료 반응이 있는 경우 유지요법(매 4주 200mg 피하 주사)으로 전환할 수 있다. 12주차에 적절한 치료적 이익이 보이지 않는 경우 12, 16, 20주까지 연장 유도요법(추가 정맥주입)을 진행한 후, 치료적 이익을 보인 경우 유지요법을 시작할 수 있다.

이 신약은 현재까지 이 적응증에서 승인된 최초이자 유일한 인터루킨(IL)-23 p19 길항제다. 인터루킨-23의 하위단백질(subunit)인 p19를 표적으로 겨냥해 선택적으로 작용한다. p19는 궤양성대장염과 관련한 염증이 발생하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 염증성 질환을 유발하는 효과 사이토카인(IL-17A, IL-17F, IL-22 포함)의 공급원인 T세포 하위집단과 선천성 면역세포 하위집단의 분화, 확장 및 생존에 영향을 미치는 조절 사이토카인인 IL-23를 선택적으로 차단함으로써 사이토카인의 생산을 정상화할 수 있다.

옴보는 염증반응을 일으키는 인터루킨 수용체 하위 신호전달을 억제해 기존 보편적인 치료제(코르티코스테로이드제 또는 면역억제제 등) 또는 생물학적제제에 적절히 반응하지 않거나, 반응이 소실되거나 또는 내약성이 없는 성인(18세 이상)의 중등도~중증의 활동성 궤양성대장염의 치료에 사용할 수 있다.

미리키주맙은 궤양성대장염을 포함한 여러 면역매개 및 만성염증성 질환의 발병에 중심 역할을 하는 인터루킨-23에 결합해 장내 세균, 바이러스 감염 저항성을 유지하면서 염증의 임상적 개선을 돕는다.

옴보는 지난해 10월 26일 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았으며, 이보다 앞서 일본과 유럽에서도 허가받았다. 일본에서는 모치다제약이 올 1월초부터 옴보 판매에 들어갔다. 

옴보의 허가는 2건의 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 다의료기관 3상 임상시험 데이터를 기반으로 이뤄졌다. 대상 환자는 최소 3개월 간 궤양성대장염으로 진단됐고, 질병 활성도 점수(Mayo score) 중 내시경 하위 점수(2점 이상)를 포함한 개정 질병 활성도 점수(modified Mayo score) 4~9로 정의되는 중등도 내지 중증의 활동성 환자였다.

환자들은 이전에 코르티코스테로이드 또는 면역조절제(6-머캅토퓨린, 아자티오프린) 또는 한 가지 이상의 생물학적 제제(TNF-α 저해제 및/또는 베돌리주맙) 또는 토파시티닙 치료에 실패(반응 소실, 부적절한 반응, 불내성)한 경험이 있었다.

LUCENT-1(UC-1)은 최대 12주간 투여하는 정맥내 유도시험이었고, 이후 40주간 피하주사로 유지요법을 LUCENT-2(UC-2) 임상을 통해 평가했다. 피험자는 총 52주간 지속적인 치료를 받았다.

LUCENT-1 유도요법 시험은 실험군과 대조군을 3대1로 무작위 배정 후 0주, 4주, 8주에 옴보 300mg을 정맥 주입하거나 위약을 투여한 1162명의 환자를 대상으로 유효성을 평가했다. 1차 평가지표는 12주에 임상적 관해(clinical remission, 개정 질병 활성도 점수(modified Mayo score) 기준으로 배변 빈도(SF) 하위점수=0 또는 1이며, 베이스라인 대비 ≥ 1점 감소, 그리고 직장출혈(RB) 하위점수=0, 그리고 내시경 하위점수(ES)=0 또는 1(유약성 제외)에 해당)를 달성한 환자의 비율이었다.

LUCENT-2 유지요법 시험은 LUCENT-1에서 12주에 옴보 투여 시 임상 반응을 달성한 환자(544명)들을 2대1로 실험군과 대조군을 재배정 후 4주마다 옴보 200mg를 피하주사하거나 위약을 투여했다. LUCENT-2 임상시험의 1차 평가지표는 40주에 임상적 관해를 달성한 환자의 비율이었다.

LUCENT-1 임상 결과 옴보 치료군 4명 중 1명(24.2%)이 12주차에 임상적 관해를 달성해, 위약 투여군(13.3%)보다 유의하게 높았다(p<0.001). 이러한 임상적 유효성은 하위 그룹에서도 일관되게 확인됐다. 또한 옴보 치료 환자군은 2주차부터 위약 투여군 대비 직장 출혈 하위점수 및 배변 빈도 하위점수가 더 크게 감소했다. LUCENT-1에서 옴보 치료 환자군 중 임상적 반응(clinical response)이 나타난 환자는 63.5%으로 위약군 42.2%보다 유의하게 높았다 (p<0.001).

이어 LUCENT-2 임상 결과, 유지기간(40주) 동안 옴보로 치료 받은 환자의 절반 가량(49.9%)이 임상적 관해를 달성해, 위약 투여군(25.1%)보다 유의하게 높았다(p<0.001). 또 LUCENT-1에서 임상 관해를 나타낸 환자 중 LUCENT-2에서 옴보로 치료를 받은 경우 63.6%가 임상 관해를 유지한 반면, 위약 투여군은 36.9%만이 임상 관해가 유지됐다(p<0.001).

12주의 치료기간에 임상적 반응을 나타낸 환자들은 모든 하위군에 일관된 효과를 보였다. 임상적 반응을 보인 전체 환자의 51%, 과거에 생물학적제제 또는 야누스 인산화효소 저해제(JAKi)를 투여해도 치료에 실패했던 환자의 45%가 치료 1년차 시점에서 임상적 관해에 도달했다. 반면 위약 대조군에서는 이 수치가 각각 27% 및 15%로 집계됐다. 

아울러 12주의 치료기간에 임상적 반응을 나타낸 환자들 가운데 50%는 1년차 시점에서 ‘스테로이드 없이도’ 임상적 관해에 도달한 것으로 나타나 위약 대조군의 27%를 능가했다.

나아가 사후 분석 결과 1년차 시점에서 무(無) 스테로이드 임상적 관해에 도달한 환자들의 99%가 52주의 시험기간이 종료되기 이전에 최소한 3개월 동안 그 같은 상태를 유지한 것으로 파악됐다.

또 12주차에 임상적 관해에 도달했던 환자들의 66%가 1년차 시점까지 임상적 관해를 유지한 것으로 나타나 위약 대조군의 40%를 상회했다.

옴보 투여군은 3주차부터 직장 출혈과 잦은 배변이 감소하는 등 신속한 증상 개선효과를 보였다. 특히 LUCENT 임상시험은 긴박변 정도에 따라 0~10점을 부여하는 환자 중심의 ‘긴박변 등급화 지표’(Urgency Numeric Rating Scale, uNRS) 평가를 적용한 최초이자 유일한 임상시험이었다.

이 지표는 긴박변이 전혀 나타나지 않으면 0점, 최악으로 심하면 10점으로 산정한다. 치료 시작 당시 피험자의 uNRS 중앙값은 7점이었다.

uNRS 평균점수가 3점 이상인 피험자 가운데 옴보 유도요법에 반응을 보인 환자의 39%가 1년차 시점에서 주간 평균점수가 0점 또는 1점을 보여, 위약 대조군의 23%를 상회했다. 

2건의 임상시험에서 옴보 투여군 중 부작용으로 인해 투약을 중단한 비율은 각각 1.6%와 1.5%에 그쳐 위약 대조군의 7.2% 및 8.3%보다 크게 낮았다.

옴보 투여군에서 가장 흔한 부작용은 상기도 감염증, 주사부위 반응, 관절통, 발진, 두통, 헤르페스바이러스 감염증 등이었다. 옴보 라벨에는 과민반응, 감염증 위험성, 결핵, 간 독성, 생백신 접종금지 등에 관한 경고 및 주의문구가 삽입됐다.