브리스톨마이어스스큅(BMS)은 자사의 PD-1 억제제 계열 항암제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)와 LAG-3의 항체 계열인 렐라틀리맙(relatlimab-rmbw)을 복합한 고정용량 정맥주사제 ‘옵듀얼라그’(Opdualag)가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 시판을 승인받았다고 18일(현지시각) 발표했다.  

옵듀얼라그는 2/3상 ‘RELATIVITY-047’ 임상시험에서 도출된 결과를 근거로 12세 이상의 소아 및 성인 절제수술 불가성 또는 전이성 흑색종 환자들을 위한 치료제로 허가받았다. 

이 임상은 옵듀얼라그 복합제를 투여받은 355명과 옵디보만을 단독 투여한 359명을 비교평가했다. 임상 결과 1차 평가지표였던 무진행 생존기간 중앙값은 옵듀얼라그가 10.1개월로, 옵디보 대조군의 4.6개월보다 2배 이상 길어 지표를 충족했다. 

안전성 면에서 3/4 등급 약물 관련 부작용은 옵듀얼라그 투여군의 18.9%와 옵디보 대조군의  9.7%에서 관찰됐다. 약물 부작용으로 인해 약물투여를 중단한 비율은 각각 14.6%, 6.7%에서 눈에 띄었다.

매사추세츠주 보스턴 소재 다나-파버암연구소 면역항암제 연구부 흑색종센터의 스티븐 호디(F. Stephen Hodi) 소장은 “10여년 전에 최초의 면역관문 억제제가 등장한 이래 면역요법제 단독요법제 및 복합요법제가 진행성 흑색종 환자를 치료하는 혁신을 봐왔다”며 “전적으로 기전이 다른 2개 면역관문억제제 복합제를 승인한 것은 항 종양반응의 향상을 이끄는 데 중요한 의미를 부여한다”고 평가했다. 

BMS는  PD-1 억제제 ‘옵디보주’, CTLA-4 억제제 ‘여보이주’(Yervoy 성분명 이필리무맙 Ipilimumab)에 이어 3번째 면역관문 억제제로 LAG-3 항체인 렐라틀리맙(relatlimab-rmbw)을 개발했다. 

면역관문의 하나인 림프구 활성화 유전자-3(lymphocyte activation gene-3, LAG-3)는 T세포 효과기(effector T cells)와 조절T세포(Treg)에서 발현되는 세포표면 분자로서 T세포의 반응, 활성화, 성장을 제어한다. ​​주로 Treg를 통해 면역억제를 촉진하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 

LAG3(수용체)에 리간드가 결합하면 T세포 활성화를 억제할 수 있다. 따라서 LAG-3의 항체로 LAG-3와 리간드의 결합을 차단하면 지친 T세포(exhausted cells)의 암세포 살상기능을 되돌려주는 것으로 알려졌다. 대표적인 게 렐라틀리맙으로 임상 단계에서 가장 앞서 있었다. 

LAG-3와 PD-1은 종양 침윤 림프구에서 함께 발현해 종양 매개성 T세포 탈진(exhaustion)을 유도하는 2개의 상이한 저해성 면역관문들이다. 따라서 이들 면역관문을 억제하는 복​합제인 옵듀얼라그는 니볼루맙과 렐라틀리맙을 각각 따로 사용할 때보다 T세포 활성을 증가시킬 것으로 믿어졌고 임상을 통해 확증했다. 

FDA는 체중이 최소한 40kg에 해당하는 12세 이상의 소아 및 성인 환자들의 경우 니볼루맙 480mg과 렐라틀리맙 160mg을 4주 간격으로 1회 정맥투여하는 용량을 사용토록 승인했다.

체중 40kg 미만의 12세 이상 소아환자들과 연령대가 12세를 밑도는 연소자 환자들을 위한 권고용량은 아직까지 확립되지 않았다.

옵듀얼라그는 △폐렴, 대장염, 간염, 내분비병증, 신장기능장애를 동반한 신장염, 피부 이상반응, 심근염, 기타 면역매개성 이상반응 등의 중증 및 치명적인 면역매개성 부작용 △주사 관련반응 △동종이계 조혈모세포 이식수술 합병증 △배아-태아 독성 등에 유의토록 하는 내용의 경고‧주의사항이 삽입된다. 

FDA는 항암제 실시간 심사(RTOR) 프로그램을 적용해 옵듀얼라그를 심사했다. 여기에 오르비스 프로젝트(Project Orbis) 프로그램을 진행해 호주, 브라질, 스위스에서도 심사가 이뤄져 조만간 승인이 이어질 전망이다.