미국 노스캐롤라이나주 리서치트라이앵글파크에 소재한 항암제 전문 제약기업 G1테라퓨틱스(G1 Therapeutics, 나스닥 GTHX)의 주가가 부진하다. 지난 2월 12일 사이클린 의존성 인산화효소 4/6(Cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6) 억제하는  ‘코셀라’(Cosela 성분명 트릴라시클립 trilaciclib)가  항암화학요법제를 투여받는 성인 확장기 소세포폐암(extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) 환자에서 화학요법제로 유발된 골수부전을 감소시키는 용도로 허가받은 시점을 전후로 30달러를 찍던 주가는 이후 점차 하락해 최근엔 13달러 안팎에 머물고 있다.  

이 회사의 양대 파이프라인은 코셀라와 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(selective estrogen receptor degrader, SERD) 제제인 린토데스트란트(RINTODESTRANT, G1T48, 흔히 rinodestrant로 오기)이다. 

G1의 주가 부진은 코셀라의 적응증이 ES-SCLC로 협소한 게 가장 큰 요인이다. 현재 이 약은 면역관문억제제 투여 후 비소세포폐암에서 2상 임상, 대장암에서 3상 임상, 삼중음성유방암(TNBC)에서 1차 및 2차(면역관문투여억제제 이후) 치료제로 3상을 진행 중이다. 또 유방암에서 신보조요법제로 적응형 2상 임상을 진행 중이다. 국소진행성 또는 전이성 방광암에서도 1차 치료제로 화이자 및 독일 머크의 PD-L1 억제제인 ‘바벤시오주’(Bavencio, 성분명 아벨루맙 avelumab)와의 병용요법에 대한 평가를 진행 중이다. 

‘린토데스트란트’는 이 회사의 다크호스 기대주다. SERD는 에스트로겐 수용체(ER)에 달라붙어 ER이 작동하는 것을 방지하고 결국 ER 분해에 이르게 한다. SERD 약 10종이 소수의 선택적 에스트로겐 수용체 공유 길항제(selective estrogen receptor covalent antagonist. SERCA), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)와 경쟁 중이다. 

ER 양성 유방암 환자는 SERM 제제 및 아로마타제 억제제(AI)를 30년 이상 치료에 사용해왔다. 불행히도 환자의 최대 절반은 3~5년 이내에 약물 내성이 발생한다.

현재 베스트란트는 내분비(호르몬) 저항성 유방암 치료에 대해 유일하게 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 SERD 제제이지만 열악한 약동학 특성 때문에 주사제로만 가능했고 기존 AI, SERM 약물의 내성을 극복하기 위한 차세대 경구 SERD 개발에 영감을 줬다.

조지아주 티블리시에 있는 아렌시아탐구병원(ARENSIA Exploratory Medicine)의 마리나 마글라켈리즈(Marina Maglakelidze) 박사가 주도한 1b상 임상에서 G1테라퓨틱스의 SERD인 린토데스트란트와 화이자의 CDK 억제제 경구용 유방암 치료제 ‘입랜스캡슐’(Ibrance 성분명 팔보시클립, palbociclib) 병용투여군은 ER 양성, HER2 음성 유방암 환자에서 임상적 이점을 보여줬다.

올해 6월 4일 미국임상종양학회(ASCO) 2021에서 발표된 1상 결과에 따르면 이들 환자는 이전에 0~2차 치료제를 치료한 경험이 있었다. 보통 1번의 다른 치료제를 투여했는데 화학요법(48%), 풀베스트란트(15%), 기타 아로마타제 억제제(50%) 등의 비중이었다. 40명의 린토데스트란트 800mg+팔보시클립 125mg 병용군은 28일 주기 동안 21일간 하루 한번 투여했는데 2명은 부분반응(PR), 26명(68%)은 안정적인 질병(SD)이었고 28명(70%)이 연구치료에 남아 있었다. CBR이 린토데스트란트 단독요법 30%에서 린토데스트란트+팔보시클립 병용요법 60%로 증가한 게 돋보였다. PFS 중앙값은 7.4개월이었지만 데이터가 성숙되지 않았다.

앞서 린토데스트란트 단독요법이나 팔보시클립과의 병용요법은 ESR1 돌연변이 및 성장인자 활성화를 보여주는 여러 내분비치료 저항 동물모델에서 에스트로겐 수용체를 효과적으로 억제하는 모습을 보여줬다. ESR1 변이는 유방암의 중증도를 높이고 호르몬 치료제에 내성을 보여주는 지표로 알려져 있다. 따라서 린토데스트란트는 부작용이 경쟁 약물보다 약하거나 대등소이하면 큰 비교우위를 가질 것으로 보인다. 

G1테라퓨틱스는 나스닥 바이오제약주에서 선두그룹에 있었으나 지금은 중위권으로 밀려 있으며 점점 더 하강하는 추세다. 따라서 트릴라시클립과 린토데스트란트의 임상시험 순항 여부에 따라 이 회사의 명운이 달려 있다고 보여진다.