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폐세척 액상생검으로 비소세포폐암 EGFR 유전자변이 진단, 높은 정확도로 조직검사 보완 가능
  • 정종호 기자
  • 등록 2024-11-25 11:44:11
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  • 이계영 건국대병원 정밀의학폐암센터장, 액체생검으로 수술전 표적항암제 ‘렉라자’ 선행치료 대상 선정
  • 렉라자 9주 선행 치료 결과, 55.8%에서 병기 하향(부분관해) 수술 가능케 해

이계영 건국대병원 정밀의학폐암센터장(호흡기내과 교수)이 폐세척 액상생검(액체생검)을 이용한 혁신적 2상 임상연구 중간결과를 최근 ‘대한결핵 및 호흡기학회 국제학술대회’(KATRD 2024)에서 발표했다.

   

이번 2상(NeoLazBAL study)은 비소세포폐암이 의심되는 환자를 대상으로 폐세척 액상생검을 통해 EGFR 유전자 변이 DNA를 찾아내 제3세대 표적항암제 ‘렉라자정’(유한양행, 성분명 레이저티닙)를 9주간 선행 치료하고, 병기 재평가를 시행한 후 수술을 진행해 병리학적 폐암 진단 및 EGFR 유전자형을 확인하고, 최종 수술 병기가 2기 이상 혹은 재발 위험이 높은 경우는 3년간 렉라자를 수술 후 보조요법으로 투여하도록 설계됐다. 

   

조직검사 없이 폐세척 액상생검을 통한 폐암 진단의 정확성과 EGFR 유전자 변이를 찾아내는 민감도를 평가하는 게 이 임상의 특징이다. 또 렉라자의 선행치료로 병기 하향을 유도하고 미세전이를 제거함으로써 수술이 불가능한(절제 불가) 환자를 수술이 가능한 상태로 전환, 궁극적으로 수술 후 재발률은 낮추고 폐암 완치율을 높일 수 있는지를 검증하게 된다.

   

이계영 센터장은 “재발률의 최종 결과를 확인하기까지는 2~3년의 추적기간이 필요하지만, 수술 완료 후 치료성적을 평가할 수 있는 중간결과가 도출돼 분석, 발표했다”고 25일 밝혔다.

   

이번 연구는 폐암이 의심돼 정밀검사를 시행한 128명의 환자에서 기관지내시경 검사를 통한 폐세척 액상생검(ExoBAL : Exosome-based BALF liquid biopsy)을 진행, 48명의 EGFR 변이 양성 환자를 확인했다. 이 중 연구에 동의한 40명을 대상으로 렉라자 투여를 시작했고, 34명의 환자가 9주간의 선행치료를 마치고 수술적 절제를 시행한 결과를 분석했다.

   

연구 결과, 완전관해는 없었고, 55.8%(34명 중 19명)에서 부분관해를 확인했으며, 폐암이 진행된 사례는 없었다.

   

수술조직에서 확인한 병리소견 결과 34명 전원에서 폐선암을 확인해 조직검사 없이, 폐세척액 액상생검만으로 EGFR 변이 양성 비소세포폐암을 진단하고 표적항암제 치료를 시행할 수 있다는 진단 정확성을 입증하는 데 성공했다. 또 EGFR 유전자검사에서도 1명을 제외한 33명의 환자에서 유전자 아형이 97.1% 일치율을 보였다. 

   

반면 폐세척액 액상생검에서 음성이 나왔지만 초기 폐암이 의심돼 수술을 시행한 또다른 44명의 환자 중 10명에서 EGFR 변이 양성 환자가 발견돼 1기 비소세포폐암에서 폐세척액 액상생검의 최종 민감도는 1기 포함해 77.3%로 확인됐다.

   이계영 건국대병원 정밀의학폐암센터장(호흡기내과 교수)

이 센터장은 “조직에서 EGFR 변이 양성으로 확인된 환자 중 폐세척액 액상생검으로 찾아낸 34명의 환자와 찾아내지 못한 10명의 환자를 비교한 결과, 1A기, 간유리음영결절, PET-CT(양전자단층촬영)검사에서 SUVmax가 낮은 경우, 즉 암활동지수가 낮은 초기폐암에서는(exosome non-shedder) 폐세척액 액상생검으로 EGFR 변이 양성 환자를 찾을 수 있는 민감도가 감소하지만 이 경우는 영상소견만으로도 수술을 결정해도 무방할 것이라 생각한다”고 설명했다.

   

그는 “반면 암활성지수가 높은(exosome shedder) EGFR 변이 폐암은 1기 일지라도 렉라자 선행치료 후 수술을 시행한다면 병기 하향을 유도해 재발률을 낮출 수 있는 것으로 판단된다”고 분석했다.

   

수술은 폐엽절제술(90.3%), 쐐기절제술(6.2%), 분절절제술(3.1%) 비율로 시행했고, 1명의 환자에서 절제 부위에 미세 암세포 잔존을 확인해(R1 resection) 수술 후 재발 방지를 위한 렉라자를 투여해 치료 진행 중이고, 대다수(97.5%)의 환자는 완전절제(R0 resection)로 확인됐다. 

   

병리학적 관해 결과는 완전관해(CPR)는 없었고, 수술 전 선행항암치료(신보조요법)의 지표가 되는 주요병리관해(MPR : Major pathologic response) 달성률은 18.2%로 최근 EGFR 표적항암제를 이용한 다른 신보조요법 임상연구 성적과 유사한 결과치를 기록했다.

   

EGFR 표적항암제를 이용한 신보조요법은 최근 면역화학항암치료(면역항암제+화학요법제)를 이용한 신보조요법의 주요병리관해율(50~60%)에 비해 낮다보니 아직 표준치료로 자리잡지 못하고 있다.

   

이 센터장은 “이번 연구 결과 액상생검 환자의 55.8%에서 병기 하향이 유도되고 특히 1B기 이상에서는 60~100%에 가까운 병기 하향율을 보여, 프로토콜을 조정하고 보완한다면 임상적 효능을 입증할 수 있을 것으로 판단된다”며 “예를 들어 9주의 선행 치료 기간을 6개월 이상으로 늘리거나 면역화학병용요법처럼 4기에서 효과가 입증된 타그리소와 화학항암치료의 병행치료 또는 리브리반트(amivantamab)와 렉라자 병행 선행치료를 한다면 낮은 주요병리관해(MPR) 비율을 개선할 수 있을 것으로 전망하며, 혁신적 신보조요법의 개발방향을 탐구해 볼 필요가 있을 것”이라고 의의를 밝혔다.

   

이어 “향후 재발에 대한 최종 결과를 추적해 봐야겠지만 현재까지 중간 연구 결과, EGFR 표적항암제의 치료효과가 예상되는 EGFR 변이 폐암 환자의 경우 조직검사 없이 성공적으로 진단할 수 있다는 사실만으로도 환자들에게는 매우 희망적인 연구 결과”라고 강조했다.

   

연구팀은 임상에 참여한 환자의 55%가 병기가 하향돼 수술 전 선행치료 효과로 재발률을 현저히 낮출 수 있다는 사실만 입증된다면 새로운 치료의 패러다임으로 자리잡을 수 있을 것이라고 전망했다. 

   

연구팀은 이번 연구 결과에 힘입어 최근 식품의약품안전처 승인을 받아, 환자를 20명 추가 모집하고 있다. 또 폐세척액 액상생검을 초기 폐암 진단에서 가장 난점으로 꼽혔던 조직검사의 문제를 보완할 수 있는 유망한 초기 폐암 진단법으로 개발 중이다. EGFR, KRAS, ALK, ROS1 등 표적이 있는 폐선암은 폐세척액에서 표적유전자를 찾아서 진단하고, 표적이 없는 폐암은 methyl화 DNA 후성유전자 분석, NGS(차세대염기서열분석), 단백체분석(proteomics), miRNA 또는 piRNA 등 exosomal small RNA 등을 이용한 조기폐암 진단법을 연구 개발하고 있다.

   

 

   

 

   

 

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