- 최근 약물 내성 적고 바이러스 억제 효과 강해 … TDF 염 변경해 뼈·신장 부작용 줄인 ‘TAF’
매년 7월 28일은 ‘세계 간염의 날’(World Hepatitis Day)이다. 이 날은 B형간염바이러스(hepatitis B virus, HBV)를 최초로 발견해 1976년 노벨의학상을 수상한 바루크 블룸버그(Baruch Blumberg) 박사가 태어난 날이기도 하다. 세계보건기구(WHO)는 블룸버그 박사의 업적을 기리고 간염의 심각성을 알리기 위해 2010년 기념일로 제정했다.
간염은 A형부터 E형까지 5가지 유형의 간염바이러스에 의해 주로 발생한다. 특히 B형과 C형에 감염되면 만성 간염을 거쳐 간경화, 간암으로 진행될 수 있어 집중적인 관리가 필요하다. G형은 소수이며, F형은 몇몇 논문이 발표됐으나 실체 규명에는 실패에서 계속 연구 중이다.
B형간염은 국내에서 발생하는 간암의 가장 중요한 위험인자다. 한국인 약 3~4%가 B형간염바이러스 보유자일 정도로 국내 유병률이 높다. 간암을 유발하는 요인 중 약 70%가 B형간염바이러스 감염이다. 6개월 이상 B형간염바이러스에 감염된 만성 감염자의 20% 정도가 간경변으로 악화되며 매년 간경변 환자의 2~7%에서 간암이 발병한다. B형간염바이러스 보유자는 정상인보다 간암 발생 위험이 약 100배 이상 높은 것으로 알려져 있다.
B형간염은 HBV에 감염돼 발생하는 간의 염증성 질환이다. HBV는 체내로 들어온 뒤 간세포에 주로 존재하게 되는데 이 때 HBV를 제거하기 위한 면역반응이 일어난다. 이 과정에서 바이러스에 감염된 간세포들이 파괴되면서 염증 및 손상이 발생하고, 바이러스가 활발히 증식해 간질환 및 합병증으로 이어지게 된다.
이 질환은 크게 급성 B형간염과 만성 B형간염으로 나뉘며 만성 B형간염은 HBV에 지속적으로 감염된 상태로 간에 만성적 염증이 있는 질환이다. 만성 B형간염은 평생 치료제를 복용해야 한다. 일반적으로 B형간염 표면항원이 6개월 이상 양성으로 나타나면 만성 B형간염으로 진단한다. 만성 B형간염은 간경변과 간암의 주요 원인으로 간수치(AST, ALT)가 상승해 있으면 간경변으로 진행하고 간암 발생률이 증가한다.
B형간염바이러스 항원은 s항원，c항원，e항원 등 3가지다.감염여부를 아는 데는 s항원인 표면항원(HBsAg)의 유무가 중요하다. s항원이 있으면 간에 염증이 없는 건강한 HBV보유자이거나 만성 B형간염환자라는 얘기다. s항원에 대한 항체가 있으면 아주 다행이다. 일반적으로 성인의 75% 정도가 이 항체를 갖고 있는 것으로 추정되며 예방접종을 하면 이 항체가 없는 사람의 60∼80%에서 항체가 새로 생기는 것으로 조사되고 있다.
e항원이 있다는 것은 HBV가 왕성하게 증식하고 있으며 전염성이 높은 상태를 말한다. e항원에 대한 항체가 있다는 것은 HBV의 증식이 끝나고 전염성이 잦아들었다는 표시다.
아직까지 B형간염 바이러스 자체를 제거하는 치료제는 개발되지 않았다. 따라서 치료에는 만성 B형간염 바이러스 활동을 억제하는 약이 쓰인다. 치료 목표는 증상완화가 아니라 간경변·간암 등으로의 진행을 막는 것이다. s항원 소실을 위해 HBV DNA 불검출 상태를 지속적으로 유지하는 게 이상적 치료 목표다.
현재 사용되는 경구용 항바이러스제는 라미부딘(lamivudin), 아데포비르(adefovir), 엔테카비르(entecavir), 텔비부딘(telbivudin), 클레부딘(clevudine), 테노포비르(tenofovir), 베시포비르(besifovir) 등이 있다.
치료제 시장 TOP2 ‘테노포비르’ vs ‘엔테카비르’
현재 경구용 B형간염치료제 시장은 길리어드사이언스의 ‘비리어드정’(성분명 테노포비르 디소프록실 푸마르산염, TDF)과 한국BMS의 ‘바라크루드정’(엔테카비르)이 경쟁구도를 형성하고 있다. 실제로 2020년 1분기 비리어드와 바라크루드의 처방량은 각각 684만정과 558만정을 기록했다. 비리어드가 바라크루드 보다 약 7% 앞서고 있는 상황이다. 바라크루드는 사이클로펜텐(cyclopentene) 계열, 비리어드는 뉴클레오티드(nucleotide) 계열에 속한다.
이들 치료제 이전에 쓰이던 기존 B형간염 치료제는 내성이 약 70%에 달했다. 이런 상황에서 2007년 국내 출시된 바라크루드는 바이러스 증식 억제 효과가 강하면서도 내성을 거의 나타내지 않아 주목받았다. 실제 임상에서 바이러스 억제율 94%, 6년 누적 내성발생률 1.2%을 보였으며 출시 이후 실제 처방받은 환자를 대상으로 진행한 조사에서는 임상시험보다 더 결과가 좋았다. 이로써 B형간염은 불치병에서 관리가 가능한 질환으로 변하게 됐다. 2014년 1863억원의 매출을 올리면서 단일 약제 기준 국내 최대 매출을 기록했다.
이후 잘나가던 바라크루드 앞에 등장한 경쟁약이 비리어드다. 미국에서 2001년 에이즈치료제로, 2008년에는 B형간염치료제로 허가받았다. 국내에는 2012년 출시됐다. 바라크루드와 마찬가지로 강력한 바이러스 억제 효과와 내성 발현이 매우 적은 장점을 인정받아 비리어드는 2017년 매출액 1660원을 기록하며 전체 1위로 등극했다.
바라크루드와 비리어드는 강력하면서도 안전하게 바이러스를 억제하는 것으로 인정받아 B형간염 진단 후 1차 치료제로 학회의 권고를 받았고, 기존 약에 내성이 생긴 환자에 쓰는 약으로도 추천됐다. 기존 치료제가 갖던 내성 문제를 거의 일으키지 않는 탁월한 장점을 바탕으로 두 약은 경쟁체제를 구축해왔다.
바라크루드는 2015년 특허가 만료되고 엔테카비르 성분 제네릭이 수십 종 출시되면서 매출이 떨어졌다. 비리어드도 2017년 물질특허 만료로 인한 약가 인하로 매출에 다소 타격을 입었다.
2019년 B형간염 치료제 시장에서 비리어드는 39.2%, 바라크루드는 32.9%의 점유율을 기록했다. 이들 약의 제네릭 시장도 꾸준히 성장 중이다. 2019년 비리어드 제네릭 매출 규모는 약 91억원으로 전년도 매출액인 79억원 대비 약 15.4% 증가했으며 처방량도 2018년 341만정에서 406만정으로 꾸준히 증가했다. 하지만 여전히 시장점유율은 4.3% 정도에 머무르고 있다.
이는 바라크루드 제네릭도 마찬가지다. 2019년 바라크루드 제네릭 매출 규모는 약 175억원으로 전년도 매출액인 170억원 대비 약 2.7% 증가하는 데 그쳤다. 처방량도 2018년 656만정에서 677만정으로 꾸준히 늘었지만 시장점유율은 8.3% 정도에 그쳤다.
2017년 길리어드가 비리어드의 후속 치료제로 출시한 ‘베믈리디정’(성분명 테노포비르 알라페나미드 푸마르산염, tenofovir alafenamide fumarate, TAF)은 비리어드와 항바이러스 효능이 동등하면서도 용량을 10분의 1 수준으로 낮췄다. 비리어드의 비리어드(테노포비르 디소프록실 푸마르산염, tenofovir disproxil fumarate, TDF)보다 향상된 TAF 성분을 기반으로 신장 독성과 골관련 부작용을 개선했다.
베믈리디는 2019년 B형간염 치료제 시장에서 가장 큰 증가세를 보였다. 2019년 매출 규모는 약 150억원으로 전년도 매출액 63억원 대비 138% 증가했으며 처방량도 2018년 185만정에서 439만정으로 크게 증가했다. 시장점유율도 출시 2년여 만에 7.1%를 차지했다. 2020년 1분기 46억원의 처방액을 달성하며 전년 동기(30억원) 대비 증가율 51.6%의 가파른 성장세를 보였다. 1분기 시장점유율은 9.9%다. 현재 베믈리디는 내성 발생 환자에서만 교체 투여에 급여가 적용된다. 급여 조건이 변경되면 처방은 더욱 증가할 것으로 예상된다.
2020년 B형간염 치료제 시장 강자는 여전히 테노포비르 성분이다. 유비스트에 따르면 올해 1분기 B형간염 전체 원외처방액(597억원) 중 테노포비르는 304억원으로 50.9%를 차지했다. 이어 엔테카비르(240억원), 아데포비어(31억원), 라미부딘(12억원), 베시포비르(3억원), 텔비부딘(3억원), 클레부딘(2억원) 순으로 나타났다.
1분기 테노포비르 치료제 처방액에서는 비리어드가 210억원으로 69.1%의 점유율을 달성했다. 이어 베믈리디(59억원)가 19.4%, 종근당 ‘테노포벨정’(7억원)이 2.5%, 동아ST의 ‘비리얼정’(7억원)이 2.3%, 대웅제약의 ‘비리헤파정’(3억원)이 1.1%를 차지한 것으로 확인됐다.
엔테카비르 제품군의 경우 처방액 감소 폭이 적은 것으로 확인됐다. 처방액이 지난해 4분기 257억에서 올해 1분기 240억원을 기록했다. 바라크루드의 올해 1분기 매출액은 171억이다.
한편 지난해 4월 테노포비르를 무력화시키는 내성 돌연변이 바이러스가 발견됐다 이정훈 서울대병원 소화기내과 교수팀(건국대 김균환·박은숙)은 테노포비르에 대한 내성바이러스를 환자에서 분리해 약제 내성 원리를 규명했다고 밝혔다. 이 바이러스는 중합효소의 4군데에 돌연변이가 생기면서 약에 대한 감수성을 15분의 1로 감소시켜 약제 내성과 바이러스돌파(viral breakthrough)가 나타났다. 바이러스돌파는 항바이러스치료 후 1차적으로 바이러스 증식이 억제된 환자에서 지속적으로 약제를 복용함에도 불구하고 HBV DNA가 최저점으로부터 다시 10배 이상 상승하는 것을 의미한다.
이정훈 교수는 “모든 B형 간염바이러스 약제는 내성 돌연변이가 발생할 수 있고, 테노포비르도 예외가 아님을 확인했다”며 “즉 무분별한 항바이러스제 치료는 삼가야 내성 위험을 줄일 수 있다”고 말했다. 이어 “다만 적절한 항바이러스제는 간경화와 간암 발생을 줄일 수 있는 강력한 무기이며 내성 돌연변이 발생 빈도가 크지 않아 불필요한 두려움은 금물”이라고 강조했다. 길리어드는 2017년에 발표한 길리어드 512명 대상 임상(4상) 3년 누적 바이러스 억제율은 e항원 양성 환자군에서 95.5%, 음성 환자군에서는 100%이며 새로 발생한 내성 환자는 0%라고 밝혔지만 내성 생성은 부득이한 생물학적 현상으로 보인다.
엔테카비르, 7년 누적 내성발현율 1.2%
엔테카비르는 복용하면 체내 바이러스 증식에 사용되는 구아노신 뉴클레오시드(guanosine nucleoside)와 비슷한 형태로 바뀌어 이 물질과 결합하는 DNA중합효소에 결합해 효소 활성을 저해한다. 효소 활성이 감소되면 B형간염 바이러스의 DNA 합성을 막아 HBV 증식을 억제할 수 있다. 뉴클레오시드와 비슷한 형태로 바뀌기 때문에 뉴클레오시드 유사체라고 한다.
초치료 환자에서는 엔테카비르 7년 누적 내성발현율이 1.2%로 다른 경구용 항바이러스제와 비교해 의미있게 낮은 수준이었다. 하지만 이미 라미부딘을 복용해 내성이 생긴 경우라면 엔테카비르를 복용해도 큰 효과를 기대할 수 없다. 절반 가량은 다시 내성이 생긴다.
TDF, 항바이러스 효능 뛰어나지만 신장 기능 저하에 주의
테노포비르의 전구약물인 테노포비르 디소프록실 푸마르산(Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF)는 세포내 인산화효소에 의해 연속적으로 인산화돼 테노포비르 디포스페이트tenofovir diphosphate로 활성화된 후, HBV 중합효소에 의해 내인성 뉴클레오티드인 deoxyadenosine 5’-triphosphate (dATP)와 경쟁적으로 복제 중인 신생 HBV DNA로 삽입된다.
내인성 뉴클레오티드 대신 유입된 TDF는 DNA 염기사슬 연장에 필수적인 3’-OH기가 없는 뉴클레오티드 유사체이므로 중합효소에 의한 DNA 합성 종결을 유도하고 바이러스 복제를 억제한다.
이같은 작용 기전은 또 다른 뉴클레오티드 계열 유사체인 아데포비르와 매우 비슷하지만 TDF의 항바이러스 효과는 아데포비르보다 훨씬 강력하다. 아데포비르는 신독성 발생을 줄이기 위해 제한된 용량(10mg)을 사용하지만 TDF는 상대적으로 고용량인 300mg로 치료할 수 있다.
TDF가 아데포비르보다 HBV 중합효소에 대한 결합 친화력이 높다는 점도 강력한 효능과 관련이 있을 것으로 추정할 수 있다. TDF는 임산부에서도 비교적 안전하게 사용할 수 있는 것으로 알려져 있다. 낮은 빈도이긴 하지만 신장 기능 저하가 발생할 수 있어 주기적인 검사가 필요하다.
테노포비르 알라페나마이드 푸마르산(TAF)는 TDF를 업그레이드한 약물로 기전과 바이러스 억제 효과는 TDF와 동일하고 안전성은 개선됐다. TAF는 생체에서 이용되는 테노포비르의 전구약물로 TDF와 마찬가지로 뉴클레오티드 유사체다. TAF도 TDF와 같이 푸마르산이 결합돼 있으나 테노포비어 알라페나마이드로 통용되고 있다. 전체 용량 28mg 중 25mg이 푸마르산을 제외한 TAF의 용량이다.
TAF는 TDF보다 혈장에서 더 안정적이다. 반감기가 길어 간세포까지 활동성 대사물이 효과적으로 도달할 수 있다. TDF 1일 300mg보다 더 적은 용량(1일 25mg)으로도 유사한 항바이러스 효과를 나타내면서 전신 노출을 감소시켜 신장과 골대사에 대한 독성을 줄였다.
실제로 최근 연구에서는 TDF 복용으로 신장 및 뼈 이상반응을 경험한 환자가 TAF로 스위칭했을 때 TDF로 인해 낮아진 신장 및 골 관련 수치가 다시 회복되는 양상을 보이는 것으로 나타났다.
유럽간학회(EASL)는 2017년 발표한 ‘B형간염 치료 가이드라인’을 통해 ‘60세를 초과한 환자 혹은 골질환·신장질환을 동반한 환자’에게는 기존 TDF보다는 ETV(엔테카비어, 바라크루드) 혹은 TAF를 먼저 선택할 것을 권고한 바 있다.
토종신약 ‘베시보정’, 인도네시아 진출 예정
‘베시보정’(성분명 베시포비르 besifovir)은 2017년 일동제약이 국내 기술로 개발한 뉴클레오티드(nucleotide) 계열의 만성 B형간염 치료제다. 베시포비르는 테노포비르와 유사한 기전으로 작동한다. 기존 약제의 부작용과 약제내성 문제를 개선했으며 바라크루드 및 비리어드와 비교한 임상시험에서 효과와 안전성이 입증됐다.
이 약제은 1일 1회 1정 경구투여하며 복용 시 혈청 L-카르니틴(L-carnitine) 660mg을 함께 투여한다. 베시보를 복용하면 L-카르니틴이 감소하기 때문인데 따로 보충해야 하는 번거로움이 단점으로 꼽힌다.
회사 측에 따르면 베시포비르와 테노포비르(비리어드)의 비열등성을 비교하기 위한 임상 3상 결과 베시포비르는 바이러스 반응(혈액 1/m당 HBV DNA 400copies 미만) 면에서 테노포비르와 비교해 비열등한 결과를 보였다. 또 베시포비르에 대한 약제내성을 보인 환자가 나타나지 않았다. 특히 베시포비르는 골밀도, 신장독성 및 조직학적 반응 측면에서 테노포비르보다 우수한 결과를 도출했다.
2017년 ‘토종’ B형간염 신약이라는 화려한 타이틀을 달고 등장했으나 2018년 원외처방액 약 2억8400만원이라는 기록으로 실망감을 안겼다. 국내 B형간염 치료제 시장 규모는 연간 2000억원이 넘는다. 2019년 매출도 8억5000만원으로 전년도에 비해 197.6%이나 오르긴 했으나 여전히 그럴듯한 성과를 보이지 못하고 있다. 지난달 일동제약은 지난달 11일 인도네시아 제약사 인터밧(Interbat)과 베시보의 공급계약을 체결해 해외 판로 개척에 나섰다.
1세대 치료제 … 라미부딘·아데포비어·클레부딘
반면 바라크루드 등장 이전에 시장 판도를 이끌었던 한국GSK의 ‘제픽스정’(성분명 라미부딘), 한국GSK ‘헵세라정’(아데포비어) 등 1세대 치료제 처방액은 하락세가 뚜렷해졌다.
라미부딘은 경구용 항바이러스제 중에서 가장 먼저 개발됐다. 심각한 부작용이 거의 없어 안전하고 가격이 저렴하며 효과와 부작용에 대한 장기간 사용 경험이 축적된 게 이 약의 장점이다. 하지만 장기 사용 시 라미부딘 내성 발생이 높다는 제한이 있다.
텔비부딘은 항바이러스 작용은 매우 탁월하지만 장기 사용 시 내성 발생률이 높은 단점이 있다. 반면 동물연구에서 태아에 독성이 나타나지 않아 임신 중에도 사용 가능한 안전한 약물로 항바이러스 요법이 꼭 필요한 임산부에서 우선적으로 고려할 수 있다. 부광약품 ‘세비보정’ 등이 있다.
라미부딘과과 텔비부딘은 장기 치료 시 내성 발생률이 높다. 우수한 치료반응이 기대되거나, 단기치료 계획을 세운 경우를 제외하고는 선호되지 않는다.
아데포비르는 처음 치료를 시작하는 환자나 라미부딘으로 치료 중 내성이 발생할 경우 모두에서 효과가 있다. 하지만 다른 경구용 항바이러스제에 비하여 항바이러스 효과가 약하고 1년 이상 사용 시 내성 발생이 증가하는 경향이 있다.
클레부딘은 강력하고 장기적인 항바이러스 효과가 확보돼 있지만 임상 연구 기간이 짧아 장기 사용에 대한 자료가 아직 부족하다. 부광약품이 개발한 ‘레보비르캡술’은 최근 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 치료제로서 가능성을 확인, 임상 2상을 진행 중이다.
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