美 MSD 만성폐쇄성폐질환 신약후보물질 ‘나바릭신’, 저항성 전립선암에도 효능

송인하 기자
등록 2019-12-06 11:57:33
수정 2020-09-10 15:59:56

기존 항안드로겐치료 내성 환자, AR 줄고 CXCR2엔 양성 … CXCR2 과발현 억제해 암 사멸 기대

미국 노스캐롤라이나주 더럼(Durham) 소재 듀크대 연구팀이 지난 4일(현지시간) 전립선암 치료제의 내성을 일으키는 세포 표면의 CXCR2 수용체를 발견, 이를 억제하는 데 적합한 약물로 MSD(미국 머크)의 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 신약후보물질인 ‘나바릭신’(navarixin 코드명 MK-7123)을 꼽았다. 이번 연구는 ‘사이언스중개의학’(Science Translational Medicine)에 발표됐다.

악성 거세저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer, CRPC)은 안드로겐수용체(Adrogen Receptor, AR)를 표적하는 기존 호르몬요법으로 치료한 후에도 지속된다. 듀크대 연구팀은 AR이 부족한 전립선암 세포가 이러한 치료 저항을 일으킨다는 사실을 알아냈다. 연구팀은 거세저항성 암세포의 생존과 진행을 돕는 데 CXCR2(CXC chemokine receptor 2)라는 수용체가 따로 존재함을 규명했다.

연구팀은 MSD의 시험용 CXCR2 억제제 신약후보물질 나바릭신과 화이자와 아스텔라스의 항 안드로겐제제인 ‘엑스탄디연질캡슐’(Xtandi 성분명 엔잘루타마이드, enzalutamide)가 쥐(mouse) 모델에서 CRPC를 제거했다고 밝혔다. MSD는 나바릭신을 COPD 치료제로 개발하다가 일시 중단했다.

이번 연구의 교신저자인 지아오티 황(Jiaoti Huang) 듀크대 의대 병리학 과장은 “대부분의 1차 전립선암은 다량의 AR을 발현하는 내강(luminal) 종양세포와 AR을 발현하지 않는 극소수의 신경내분비 종양세포로 구성돼 있다”며 “신경내분비 종양세포가 전립선암 재발에 기여할 수 있다는 가설을 세우고 연구에 착수했다”고 말했다.

연구팀은 신경내분비 종양세포가 항 안드로겐 제제 치료에 저항하는 이유를 알아내기 위해 전립선암 조직에서 갓 분비된 정제된 신경내분비세포를 검사한 결과 CRPC세포 중 CXCR2 양성세포가 14%를 차지함을 발견했다. CXCR2 양성세포는 전이성 전립선암에서는 20%를, 더 치명적인 전립선암인 소세포신경내분비암종(small cell neuroendocrine carcinoma)에서는 무려 74%를 점유하는 것으로 나타났다.

연구팀은 항 남성호르몬요법이 신경내분비 종양세포를 다스릴 수 없을 뿐만 아니라 오히려 이런 악성세포가 자라도록 도와주기도 한다는 점을 밝혀냈다. 엑스탄디로 치료한 결과 실험실 접시에 놓인 전립선 종양 크기는 줄어들었지만 동시에 CXCR2 양성세포 수가 급증함을 관찰함으로써 이를 입증했다.

연구팀은 CXCR2가 신경내분비세포에서 저항을 일으키는 실제 요인인지 결정하기 위해 CXCR2를 과발현시켰더니 CRPC가 엑스탄디에 대해 내성을 보이는 것을 발견했다. 또 CXCR2 발현을 제거했더니 신경내분비세포가 다시 엑스탄디에 민감해지는 것도 확인했다. CXCR2 양성 세포가 면역T세포 억제, 종양성장 촉진 등 종양이 자라기 적합한 미세환경을 만들어 낸다는 사실도 알아냈다.

연구팀은 CRPC 쥐 모델에서 나바릭신과 엑스탄디 병용요법이 각 약물의 단일요법보다 종양을 더 축소시켰음을 입증했다. 흥미롭게도 스위스 다국적 제약사 로슈와 폴쉐러연구소(Paul Scherrer Institute)은 CCR7단백질을 차단함으로써 전이성 종양을 억제하는 기전을 연구하던 중 나바릭신이 이에 부합한다는 가능성을 최근 제기했다.

MSD가 당초 나바릭신을 COPD 신약후보물질로 개발하려 한 것은 CXCR2가 염증반응에 관여하는 것으로 알려져서다. 이 회사는 나바릭신과 PD-1억제제인 ‘키트루다주’(keytruda 성분명 펨브롤리주맙, Pembrolizumab) 병용요법과 나바릭신의 고형종양 치료 가능성 연구를 일부 시작했으나 현재는 보류중이다.

최근 몇 년 새 CRPC 치료제로 승인된 약물로 엑스탄디를 포함해 존슨앤드존슨의 ‘얼리다’(Erleada 성분명 아팔루타마이드, apalutamide), 지난 7월 승인받은 바이엘의 ‘누베카’(Nubeqa 성분명 다롤루타마이드, darolutamide) 등이 있지만 과학자들은 여전히 CRPC를 치료할 새로운 방법을 찾고 있다.

텍사스대 MD앤더슨암센터(MD Anderson Cancer Center) 연구팀은 전립선암에서 TGF-beta라 불리는 단백질을 억제함으로써 체크포인트 면역억제제의 효능을 높일 수 있음을 발견했다.

펜실베니아대 아브람슨암센터(Abramson Cancer Center) 연구팀은 CDK7이라는 효소를 차단했을 때 안드로겐 수용체의 조력자 역할을 하는 Med-1을 차단해 CRPC 세포를 죽일 수 있다는 사실을 발견했다.

콜드스프링하버연구소(Cold Spring Harbor Laboratory) 연구팀은 PHLPP2 단백질을 억제하면 암 관련 단백질인 MYC가 감소돼 전립선암 세포의 사멸을 촉진시킬 수 있음을 보여줬다.

황 교수는 “CXCR2는 전립선암의 모든 단계에서 신경내분비세포에 의해 어디에서나 발현되기 때문에 CXCR2를 표적하는 것은 종양의 전이, 재발, 기존 항암치료에 대한 내성 발현 등을 보이는 전립선암 환자에게 도움이 될 수 있다”며 “CXCR2 억제제와 기존 안드로겐수용체 차단제를 병용하면 내강 및 신경내분비 종양세포를 모두 표적해 지속적인 치료효과를 얻을 수 있다”고 주장했다.

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