기계 학습(Machine Learning) 모델을 적용해 백혈병을 세포 유전학적 특성별로 세분화하고, 노인 급성골수성백혈병 환자별 맞춤형 치료 전략에 응용한 연구가 국내 처음으로 소개되고, 혈액학 분야의 저명한 국제학술지 'Haematologica (IF=10.1)' 최근호에 게재됐다. 

급성골수성백혈병은 인구의 고령화로 늘고 있는 혈액암이며, 평균 발병 연령이 65~67세로 노인에서 많이 발병한다. 이러한 고령환자는 고강도 항암치료를 고려할 수 있을 정도로 양호한 환자부터 전신수행능력 감소로 표준 치료가 부적합하여 저강도 치료를 선택해야 하는 환자까지 다양하다. 그러므로 획일화된 치료법을 적용할 수 없어 치료 선택에 각별한 주의가 필요했었다. 

조병식·박실비아 가톨릭대 서울성모병원 혈액내과 교수, 김동윤 여의도성모병원 혈액내과 교수팀은 신체능력 저하로 항암 치료제 선택에 각별히 주의해야 하는 노인성 급성백혈병 환자를 인공지능 학습 모델에 근간해 유전학적으로 분류한 결과, 치료제 선택에 따라 생존 예후에 큰 영향을 준다는 연구 결과를 확인했다. 

연구팀은 2017년부터 2021년까지 I) 고강도 항암, II) 메틸화 억제제 단독 저강도 항암, III) 메틸화 억제제와 베네토클락스 병합 저강도 항암 요법을 이용해 치료받은 60세 이상 고령 급성골수성백혈병 환자 279명을 대상으로 유전학적 특성별 치료 효과를 생존율 관점에서 비교 분석했다. 

먼저 전세계적으로 가장 많이 사용하는 유럽 백혈병 연구 그룹 (ELN, 2022년 개정판)의 분자유전학적 위험도 분류를 참고치로 사용해 치료군별 예후 예측능을 평가했다. 그 결과 고강도 항암과 조혈모세포 이식을 주된 치료로 하는 젊은 환자군은  위험분류 (저위험, 중간 위험, 고위험)의 예측도와 일치하는 반면 60세 이상의 고령 환자군은 생존 예측 능력이 현저히 떨어져 이를 치료 선택에 활용하기에 어려움을 확인했다. 

이후 연구팀은 기계 학습 모델을 적용하여 환자별 복잡·다양한 백혈병 세포의 세포 유전학적 특성을 패턴화하고 이를 비슷한 유형끼리 묶어 총 9개의 유전체 집단으로 구분했다. 이들 9개 유전체 집단에서 각 치료군 별 생존 예후를 독립적으로 살펴보았을 때, 집단별 유전체의 특성에 따라 고강도 항암 요법이 저강도 항암 치료에 비해 항상 우월하지는 않았다.

또한, 저강도 치료 중에서도 최근 뛰어난 효과가 입증된 메틸화 억제제와 베네토클락스 병합요법이 메틸화 억제제 단독 요법에 비해 항상 우월한 것이 아님을 확인할 수 있었으며, 고강도 항암 치료제에 효과가 좋은 환자들의 유전체 패턴이 저강도 항암 치료제에 대한 좋은 효과를 예측할 수 없었고 반대의 경우도 마찬가지임을 확인했다.

결론적으로, 치료 강도의 선택 및 단독 혹은 병합 요법 등의 치료제 선택 등에 있어서 환자별 맞춤 치료 전략이 궁극적으로 필요하고, 인공 지능 모델을 활용하여 맞춤 치료 전략을 현실화 할 수 있음을 입증했다. 

급성골수성백혈병은 백혈병 세포의 다양한 세포학적, 유전학적 변이를 특징으로 하는데, 환자별로 변이의 조합과 양상이 매우 다양하다. 여기에 최근 백혈병 신약 개발에 힘입어 저강도 항암 치료제의 선택 또한 다양해졌고, 대표적으로는 메틸화 억제제 (hypomethylating agent) 단독 치료 및 B-cell lymphoma-2 단백 (BCL-2)를 억제하는 표적치료제 베네토클락스 (venetoclax)와의 병합 치료 선택 등이 가능하다. 

3상 국제 임상시험에서 메틸화 억제제 단독 치료 대비 병합 치료의 뛰어난 효과 (반응율 증가, 생존 개선)가 입증돼 미국 FDA는 2020년 표준항암요법이 불가능한 노인 급성골수성백혈병 환자에게 메틸화 억제제 (아자시티딘)와 베네토클락스의 병합 요법을 1차 치료 요법으로 승인했다.

그러나 베네토클락스 병합으로 인한 추가적 세포 저하 부작용을 간과할 수 없고 백혈병의 유전학적 특성에 따라 병합요법의 득이 확실하지 않은 그룹이 있을 수 있어 이를 감안한 저강도 치료제의 선택 전략이 필요할 수 있다. 

박실비아 교수는 “본 연구는 점점 다양해지는 백혈병 치료제와 하루가 머다하고 새롭게 밝혀지고 있는 백혈병의 분자·유전학적 정보를 연계하여 실질적 환자 생존에 긍정적 영향을 미칠 수 있을지에 대한 고민이 담긴 연구"라며 "개별 환자에서 나타나는 세포학적 유전학적 변이가 너무 다양하고 동시 다발적인 변이가 흔하기 때문에 기존의 통계 처리 방식으로는 이를 반영할 수 없었고 기계 학습 모델의 활용이 필요했다"고 설명했다. 

조병식 교수는 "연구의 또다른 중요한 점은 세포·유전학적 특성별로 환자별 맞춤 치료가 환자의 생존율에 영향을 준 다는 것을 객관적인 데이터로 입증한 것"이라며 "아직 첫걸음이기는 하지만 이러한 연구 결과를 활용해 천편일률적 치료가 아닌 개인별 질병 특성을 고려한 최적 치료를 진료현장에서 적용하고 최근 급격히 증가하고 있는 급성골수성백혈병 고령 환자에게 최고의 치료를 제공하기 위해 최선을 다할 것" 이라고 말했다.  

김선욱 분당서울대병원 입원전담진료센터 내과교수, 정희원 서울아산병원 교수, 윤지은 한국보건의료연구원 팀장 (왼쪽부터)

우리나라 노인 인구에서 다약제(5개 이상 약물) 복용 및 부적절 약물 복용자가 매년 증가하고, 이로 인한 사망 혹은 장애 위험이 크게 증가한다는 연구 결과가 나왔다.

김선욱 분당서울대병원 입원전담진료센터 교수 공동연구팀(정희원 서울아산병원 노년내과 교수⦁한국보건의료연구원 윤지은 성과연구팀장)은 2012년부터 2021년까지 10년간 생애전환기 건강검진을 받은 66세 젊은 노인 330만 명을 대상으로 연구를 실시, 지난 25~26일 열린 ‘대한노인병학회 제72차 추계학술대회’에서 이와 같은 결과를 발표했다.

연구팀에 따르면 66세의 35.4%(약 16만 명)가 다약제(5개 이상의 약물)를 90일 이상 복용하고 있으며, 이는 2012년 32%(약 8만 명) 수준에서 꾸준히 증가하고 있다. 10개 이상을 복용하는 비율은 무려 8.8%에 달하는데, 이렇게 복용하는 약물의 개수가 늘어날수록 생리적인 노화, 약물 간 상호작용, 약물과 질병과의 상호작용 등에 의해 이익보다 위험성이 더 커질 수 있어 주의가 필요하다.

또한 여러 약물을 복용할수록 노인에게 사용을 지양해야 하는 약물을 처방받을 위험도 증가할 수 있다. 연구 결과 66세 인구의 53.7%에서 1종 이상의 ‘노인 부적절 약물’을 복용하고 있었으며, 1인당 평균 2.4개를 복용하는 것으로 분석됐다. 비율은 10년 전과 비슷한 수준이지만, 절대 숫자는 13만 8천 명에서 24만 8천 명으로 80% 가량 증가했다.

이때 노인 부적절 약물은 노인에게 이득보다 부작용이 클 수 있어 처방에 신중을 요하는 약품으로, 소화성궤양용제 ‘에스오메프라졸마그네슘’ 성분이나 위산분비억제제 ‘라베프라졸나트륨’ 등이 대표적으로 해당한다.

실제로 이러한 노인 부적절 약물을 사용한 66세 인구 65만 명을 5년간 추적 관찰한 결과, 사망 위험은 25% 증가했으며, 3등급 이상의 장기요양 등급(일상생활에 주변의 도움이 필요한 장애)을 받을 가능성 역시 46% 높았다.

또한 부적절 약물 사용이 2종 이하일 경우 장애 위험이 약 31% 증가한 반면, 3종 이상의 부적절 약물을 사용했을 때는 무려 81%가 증가하는 등 부적절한 약물 사용이 중복될수록 그 위험성이 크게 증가하는 점도 확인할 수 있었다.

대상자 특성별로는 대도시(광역시)보다 소도시(군, 구)에 거주하는 사람, 건강보험보다는 의료급여 대상자, 동반질환이 많고 입원 또는 응급실 방문이 많거나 여러 의료기관을 방문했던 환자들에서 약물 개수와 부적절 약물 처방 빈도가 높은 것으로 나타났다.

이번 연구는 우리나라 노령인구에서 약물 과다 및 부적절 약물 사용에 대해 의료계, 시민, 정부의 다각적 관심을 촉구하는 근거가 될 전망이다.

김선욱 교수는 “이제 막 노령에 접어든 66세의 젊은 노인들 중에서도 상당수가 다약제 및 노인 부적절 약물을 사용하고 있으며, 이에 따른 사망 위험이 증가 혹은 높은 장기요양 등급을 받을 수 있다는 점을 확인했다”고 말했다.

정희원 교수는 “잠재적 노인 부적절 약제 복용은 장기적으로 기능 저하를 촉진할 우려가 있으며, 약의 부작용이 더 많은 의료 이용과 약 처방을 부르는 처방 연쇄의 단초가 될 수 있다”며, “의료 이용자 및 의료진 모두의 인식 개선이 필요하다”고 말했다.

윤지은 성과연구팀장은 “건강보험 빅데이터를 활용해 노인 다약제 및 부적절 약물 처방자 수가 증가하고 있다는 것을 확인한 만큼, 향후 노인 부적절 약물 사용 정책을 수립하기 위한 근거로 활용되기를 기대한다”고 전했다.