브리스톨마이어스스큅(BMS)은 성인 국소진행성 또는 전이성 ROS1 유전자 양성 비소세포폐암 치료제 ‘오그티로정’(Augtyro 성분명 레포트렉티닙 repotrectinib, 개발코드명 TPX-0005, BMS-986472)이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 시판 승인을 받았다고 15일(현지시각) 발표했다. 

오그티로는 ROS1 유전자 융합(fusion)을 표적하는 차세대 티로신 인산화효소 저해제(TKI) 계열의 경구용 항암제이다. ROS1은 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase를 발현하는 유전자로서, 다른 유전자에 융합하거나 끼어들어 암을 유발한다. Proto-oncogene은 원종양유전자(원암유전자) 또는 전암유전자라고 부르며 그 자체로는 발암 작용을 하지 않지만 세포를 증식시키며, 특정 변이나 신경전달 자극에 의해 발현돼 암을 유발한다. ROS1 유전자는 비소세포폐암 환자의 약 1~2%에서 발생하고 흡연 이력이 없는 환자에서 더 일반적이다.

오그티로는 ROS1 유전자 양성 전이성 비소세포 폐암 환자에서 치료제에 대한 내성을 초래할 수 있는 상호작용을 최소화할 수 있도록 설계됐다. BMS는 오는 12월 중순경 미국에서 이 약을 공급할 계획이다. 이 약은 올해 5월 30일, FDA '우선심사' 대상으로 지정받아 오는 11월 27일까지 승인 여부가 결정날 예정이었다.  

BMS는 지난해 6월(인수 절차 완료는 8월) 미국 캘리포니아주 샌디에이고의 정밀의학 항암제 전문기업인 터닝포인트테라퓨틱스(Turning Point Therapeutics)를 41억달러에 인수하면서 오그티로를 확보했다. 

FDA는 1/2상 ‘TRIDENT-1’ 임상시험에서 도출된 결과를 근거로 오그티로를 승인했다.

개방표지, 단일군 방식으로 진행된 이 임상에서 티로신 인산화효소 저해제를 사용한 전력이 없는 환자군과 사용 경험이 있는 환자군으로 나눠 오그티로를 평가했다. 

임상 결과 티로신 인산화효소 사용 전력이 없었던 환자군은 1차 평가지표인 객관적반응률(ORR)이 79%에 달한 것으로 분석됐다. 반응유지기간 중앙값(mDOR)은 34.1개월로 집계됐다.

티로신 인산화효소 저해제를 사용해 치료를 진행한 전력이 있지만 항암화학요법제를 투여하지 않은 사용한 전력은 없었던 환자군은 ORR 38%, mDOR 14.8개월로 산출됐다.

치료 착수 시점에서 중추신경계(뇌) 전이가 관찰된 환자를 놓고 보면 티로신 인산화효소 저해제 사용 전력이 없었던 환자 8명 가운데 7명, 사용전력이 있었던 환자 12명 중 5명에서 두개(頭蓋)내 병변 반응(뇌전이 억제 반응)이 나타났다.

TRIDENT-1 임상시험을 총괄한 매사추세츠종합병원 흉부암센터 주치의 겸 하버드대 의대 조교수인 제시카 린(Jessica J. Lin) 박사는 “ROS1 유전자 융합 양성 비소세포폐암 환자들을 위한 새로운 치료대안이 지속적으로 요구돼왔다”며 “이를 통해 지속적인 치료반응에 도달하는 등 임상적으로 중요한 목표의 충족을 뒷받침할 수 있다”고 말했다. 이어 “임상에서 관찰된 데이터를 볼 때 오그티로가 국소진행성 또는 전이성 ROS1 유전자 융합 양성 비소세포폐암 환자를 위한 새로운 표준요법제 대안이 될 가능성이 있다”고 덧붙였다. 

오그티로는 중추신경계 영향, 간질성(間質性) 폐질환/폐렴, 간 독성, 크레아티닌 포스포키나제(CPK) 수치 상승을 동반한 근육통, 고뇨산혈증, 골격계 골절, 태아-배아 독성 등에 유의토록 하는 내용의 주의‧경고문이 삽입된다. 

BMS의 사미트 히라와트(Samit Hirawat) 최고의학책임자 겸 글로벌 부회장 겸 신약개발 담당대표는 “지난 10여년 동안 비소세포폐암을 치료하는 데 상당한 진전이 이루어졌지만, 여전히 혁신적인 과학과 표적치료 방법을 통해 이 난치성 종양에 대응해야 하는 수요가 크다”며 “ROS1 유전자 양성 비소세포폐암 치료제로 승인받은 유일한 차세대 티로신 인산화효소 저해제인 오그티로는 각종 흉부암을 앓고 있는 환자들을 위해 변혁적인 치료제들을 선보이려는 BMS의 유산 위에 구축됐다”고 강조했다.

환자대변단체 ‘더 ROS1더스’(The ROS1ders)의 재닛 프리먼-데일리d(Janet Freeman-Daily) 회장은 “ROS1 유전자 양성 비소세포폐암 환자들과 환자가족들은 스트레스가 많은 여정에 직면해 왔다”면서 “이 암이 뇌로 전이되었을 경우 더욱 난치성을 띠기 때문”이라고 지적했다. 이어 “이번 오그티로 승인으로 ROS1 유전자 양성 환자들을 위한 새로운 치료대안이 등장함에 따라 환자들이 가족들과 함께 더 많은 시간을 보낼 수 있는 희망이 생겼다”고 의미를 부여했다. 

오그티로, 잴코리 및 로즐리트랙 대비 심전도 부작용 없고 항암제 내성 유전자와도 무관 

… 뇌전이 억제 효과 좋지만 현기증 부작용은 약점 

오그티로는 향후 ROS1 양성 비소세포폐암(NSCLC)에서 화이자의  ‘잴코리캡슐’(Xalkori, 성분명 크리조티닙, Crizotinib)과 로슈의 로슈의 ‘로즐리트렉캡슐’(Rozlytrek 성분명 엔트렉티닙, entrectinib)과 경쟁하게 될 전망이다.

주식투자기관인 리링크파트너스(Leerink Partners)의 애널리스트들은 BMS의 터닝포인트 인수 당시 오그티로가 1차 치료제로 승인되면 연간 최대 14억달러, 2차 치료제에 그치면 4억5500만달러의 매출을 달성할 수 있다고 전망했다. 오그티로는 이번에 1차 단독요법제로 승인됐다.

ROS1 양성 NSCLC는 종양 수축(크기 감소) 데이터가 FDA의 정식 승인을 받기에 충분한 몇 안 되는 암 적응증 중 하나다. 그만큼 환자 범위는 좁지만 치료반응은 좋은 편에 속한다는 얘기다. 

화이자의 ALK 및 ROS1 표적치료제인 잴코리는 1상 임상에 등록한 환자 60명 중 66%가 객관적반응을 보여 2016년 3월 11일, 이 적응증으로 승인받은 최초의 TKI가 됐다. 반응지속기간의 중앙값은 18.3개월이었습다.

로슈의 NTRK 및 ROS1 표적항암제인 로즐리트렉은 2019년 8월 15일, 51명의 환자 중 78%가 객관적반응을 보여 ROS1 양성 전인성 비소세포폐암 치료제로 FDA 승인을 받았다. 이들 중 55%의 환자에서 최소 1년 동안 치료반응이 지속됐다. 로즐리트렉은 같은 날 NTRK 유전자 융합 양성 종양불문 고형암 치료제로도 승인받았다. 

종양불문 고형항암제로는 미국 머크(MSD)의 ‘키트루다주’와 바이엘의 ‘비트락비캡슐’ 및 ‘비트락비액’(Vitrakvi, 성분명 라로트렉티닙 Larotrectinib)에 이어 로즐리트렉이 3번째 승인이었다. 키트루다와 비트락비는 각각 MSI-H/dMMR 변이, NTRK 융합 변이를 표적으로 하고 있다.

두 명의 미국 메이요클리닉(Mayo Clinic) 종양내과 전문의가 작성한 2020 ‘JCO Oncology Practice’ 기사에 따르면 오그티로 승인 이전에 잴코리는 뇌 전이가 없는 진행성 ROS1 양성 NSCLC에 선택되는 치료제였다. 로즐리트렉은 뇌 전이 있는 NSCL 환자에게 선호되는 옵션이었다.

NTRK 유전자 융합 양성 고형종양을 치료하기 위한 추가 적응증을 장착했음에도 불구하고 로즐리트렉은 2023년 3분기 누적 매출이 6300만 스위스프랑(7100만달러)에 그쳤다. 

오그티로는 ROS1 양성 및 NTRK 유전자 융합 양성 고형치료제로서, BMS는 현재 NTRK 양성 종양불문 고형암 치료제로 2상을 진행 중이다.

화이자의 잴코리는 ALK 양성 NSCLC에도 처방되지만, 이 회사의 최초의 3세대 ALK 억제제인 ‘로비큐아정’(LORVIQUA, 성분명 로라티닙 lorlatinib, 미국내 브랜드명은 Lorbrena) 때문에 2023년 3분기 누적매출은 전년 동기 대비 27% 감소한 8600만달러를 기록했다. 

이들 ROS1 양성 NSCLC 치료제의 부진을 감안하면 오그티로가 블록버스터 대열에 끼어들기는 다소 어려워보인다. 2022년 6월, 리링크 애널리스트들은 많은 투자자들이 오그티로에 대해 낙관론을 공유하지 않고 있다고 소개한 바 있다.

그럼에도 불구하고 오그티로는 다른 2가지 약물 대비 최고의 객관적반응률을 보였으며 다른 이점도 갖고 있다. 잴코리와 로즐리트렉은 G2032R로 불리는 ROS1 양성 NSCLC의 일반적인 항암제 저항 돌연변이를 극복할 수 없다. 반면 오그티로는 ROS1 양성 NSCLC에서 항암제 저항성 돌연변이의 41%를 차지하는 G2032R에 대처할 수 있는 것으로 나타났다.

안전성 측면에서 오그티로는 다른 2가지 약물과 대체로 비슷한 것으로 보인다고 주식투자기관 윌리엄블레어(William Blair)의 애널리스트들은 16일 밝혔다. 다만 오그티로가 강력한 뇌 전이 억제 효과를 보이는 한편 높은 현기증 부작용 발생 비율을 동반하는데 이 점을 계속 모니터링할 필요가 있다고 지적했다. 일부 사례는 복용을 중단하거나 복용량을 줄여야 할 정도로 심각하다고 이들은 말했다. 

또 오그티로 라벨에는 잴코리나 로즐리트렉처럼 ‘심전도 상 QT 연장’에 대한 경고가 포함되지 않았다. 윌리엄블레어 분석가들은 “심전도 모니터링의 부담과 QT 연장과 관련된 심각한 심장질환 결과를 고려할 때 오그티로는 차별화된 장점이 있다”고 치켜세웠다. 

모든 것을 고려했을 때 윌리엄블레어는 오그티로 매출이 2027년까지 연간 2억 5800만달러에 도달할 것이라는 추정치를 유지했으며, 이는 내년에 유럽에서도 승인을 받을 것으로 예상했다.

BMS는 최근 베스트셀러 의약품과 최신 출시 의약품의 부진, 미국 정부의 인플레이션감축법(IRA)에 따른 약가 인하 압박 및 바이오시밀러 장려정책 등으로 어려운 상황에 처해 있다. 이를 타개하기 위해 KRAS G12C 변이 동반 경구용 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 치료제인 ‘크라자티’(KRAZATI, 성분명 아다그라십 adagrasib)를 승인받은 미라티테라퓨틱스(Mirati Therapeutics)를 58억달러(현금 48억달러+조건부 가격청구권(CVR) 10억달러)에 인수한다고 지난 10월 8일 공표했다.