브리스톨마이어스스큅(BMS)은 미국 캘리포니아주 샌디에이고의 표적항암제 전문기업 미라티테라퓨틱스(Mirati Therapeutics, 나스닥 MRTX)를 총 48억달러에 인수‧합병한다고 8일(현지시각) 발표했다. 

BMS는 미라티 주식을 주당 58.00달러에 인수한다. 이는 최근 30일간 종가의 가중평균치에 52%의 프리미엄을 얹힌 조건이다.

이와 별도로 미라티 주주들은 한 주당 12달러의 매매 불가 조건부가격청구권(CVR)을 받기로 했다. 실현될 경우 주주들은 약 10억달러의 추가 이득을 얻을 수 있다. 이 같은 합의 내용은 양사 이사회에서 전원일치로 승인됐다.

BMS는 이번 인수로 항암제 프랜차이즈를 강화할 수 있는 좋은 기회를 얻게 됐다. 우선 2022년 12월 12일, 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻은 KRAS G12C 변이 동반 경구용 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 치료제인 ‘크라자티’(KRAZATI, 성분명 아다그라십 adagrasib, 코드명 MRTX849)를 확보하게 됐다.

크라자티는 2021년 5월 28일 세계 최초의 KRAS G12C 유전자 변이 동반 성인 비소세포폐암 치료제로 미국에서 가속승인된 암젠의 경구용 항암제인 ‘루마크라스’(Lumakras 성분명 소토라십 Sotorasib)와 경쟁할 수 있는 약물로 객관적반응률(ORR) 44%, 반응유지기간(DOR) 중앙값 12.5개월(승인 당시 2상 임상시험인 ‘KRYSTAL-1’ 결과)을 보여 루마크라스의 ORR은 36%, DOR 중앙값은 10개월을 능가하는 지표를 보이고 있다.

더욱이 루마크라스는 지난 5일 기존 가속승인을 정식승인으로 전환하는 FDA 자문위 표결에서 10대2로 3상 결과의 해석을 신뢰할 수 없다는 표결 결과가 나와 곤혹스런 상황이다. FDA는 루마크라스의 가속승인을 철회할 뜻이 없다고 밝혔지만 크라자티가 루마크라스를 제칠 호기를 맞았다. 

미라티는 또 지난 8월초, 종양비율점수(tumor proportion score, TPS)가 50% 이상인 PD-L1 고발현, 신규 진단 비소세포폐암 환자를 대상으로 크라자티와 옵디보의 PD-1 억제제 경쟁약인 미국 머크(MSD)의 ‘키트루다주’의 병용요법에 대한 3상 임상을 올해 4분기에 시작할 계획이라고 발표했다.

이런 결정은 ‘KRYSTAL-7’ 2상 임상시험의 긍정적인 2상 중간분석 결과를 토대로 나왔다. PD-L1 고발현 비소세포폐암 환자에서 크라자티+키트루다 병용요법의 객관적반응률이 63%로 확인됐다. 이는 키트루다 단독요법에서 그동안 도출된 39~45% 범위보다 유의미하게 높은 수치다.

또 2022년 12월, 크라자티+키트루다 병용요법이 PD-L1 고발현 비소세포폐암에서 보인 객관적반응률인 59%보다 다소 나아진 수치였다. 모든 환자(53명)를 대상으로 한 ORR은 49%였으며, PD-L1이 1~49%인 환자의 반응률은 48%에 그쳤다. 이에 비해 2023년 8월에 나온 자료는 환자 모집단(56명)도 더 크고 추적기간도 더 길어졌다는 데 의미가 있다. 이 임상에는 PD-L1 음성(TPS 점수 1점 미만)인 56명의 환자도 포함돼 있다.

이 병용요법의 결장직장암(대장암)에 대한 후기 라인(2차 또는 3차) 치료제 관련 추가 적응증 승인신청은 올해 연말께 이뤄질 전망이다.

하지만 크라자티는 지난 7월 21일 말 유럽 의약품청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)로부터 승인 거절을 당했다. CHMP는 크라자티가 긍정적인 위해성-유익성 프로파일을 갖고 있기는 하지만 조건부 판매 허가를 위한 특정 요건을 충족시키지 못했다고 판단했다.

BMS가 미라티를 인수함에 따라 키트루다 대신 옵디보가 들어가는 병용요법으로의 변화는 당분간 없을 것으로 보인다. 그러나 장기적으로는 크라자티+옵티보 병용요법이 강조될 전망이다. 크라자티는 루마크라스보다 간 독성이 적기 때문에 다른 약제와의 병용요법에서 더욱 유용할 것으로 보인다.

크라자티의 확증 3상시험인 KRYSTAL-12는 내년 초에 결과가 나올 것으로 예상된다. 투자기관인 윌리엄블레어(William Blair)의 애널리스트인 매트 핍스(Matt Phipps) 박사에 따르면 이 임상에는 루마크라스를 괴롭혔던 임상 디자인 이슈가 없는 게 장점이다.

핍스 박사는 9일(현지시각) “BMS는 주로 크라자티의 잠재력을 기반으로 이번 인수액을 제안했다”고 말했다. 하지만 로슈의 디파라십(diparasib), 릴리의 LY3537982, 레볼루션메디신(Revolution Medicines)의 RMC-6291 등 KRAS G12C 억제제 계열에서 경쟁자가 존재하는 것을 감안하면 잠재적인 장기적 위협이 된다고 지적했다.

크라자티 외에도 미라티는 몇 개의 파이프라인을 갖고 있다. ‘MRTX1719’는 1상 단계의 잠재적 계열 최초 PRMT5 저해제다. 비소세포폐암, 담관암, 흑색종 등에서 고무적인 데다 유의미한 혈액학적 독성을 수반하지 않은 것으로 나타난 1상 유효성 자료가 도출됨에 따라 내년 상반기 중으로 2상 진입이 기대되고 있다. 이 약은 모든 암의 약 10%를 차지하는 MATP 결손 종양을 타깃으로 한다. 이 분야에서는 암젠의 1상 중인 AMG193과 경쟁할 가능성이 있다.

‘MRTX1133’은 췌장암, 비소세포폐암, 직장결장암 등 핵심적인 유형의 종양들과 관련이 있는 KRAS G12D 변이를 표적으로 한다. KRAS G12D 변이는 췌장암 환자들의 30% 이상에서 나타난다고 연구돼 있다. 참고로 KRAS G12C 변이는 모든 비소세포폐암(선암)의 14%에 걸쳐 발현된다.

‘MRTX0902’는 임상 1상 단계의 SOS1 저해제다. 크라자티와 같은 MAPK/RAS 경로에 관여하는 억제제와 병용하는 용도로 개발될 가능성이 있다.

BMS의 지오반니 카포리오(Giovanni Caforio) 이사회 의장 겸 최고경영자는 “암 환자를 위해 더 많은 치료제를 공급하려는 과정에서 우리의 포트폴리오에 새로운 자산을 추가하고 미라티의 후속 개발을 가속화할 수 있게 돼 고무적”이라며 “전략적으로 볼 때 강력하게 적합한 데다 우수한 학술 역량을 보유하고 있고, 주주들을 위한 가치창출 기회를 내포한 미라티테라퓨틱스와 도출한 합의가 우리의 사업개발 목표와도 일치한다”고 환영했다.

사미트 히라와트(Samit Hirawat) BMS 최고의학책임자 겸 글로벌 신약개발 담당 대표는 “미라티테라퓨틱스가 MTAP 및 MAPK 경로에 내재된 종양표적들에 초점을 맞춘 자산들을 추가할 수 있도록 하면서 우리의 현행 포트폴리오를 강화하고 보강해 줄 것”이라며 “미라티테라퓨틱스 자산들이 단독요법제 또는 BMS의 현행 파이프라인에 포함된 약물들과의 병용요법제로 다양한 암에서 표준요법에 변화를 일으킬 것으로 기대한다”고 언급했다.

미라티테라퓨틱스의 설립자인 찰스 바움(Charles Baum) 대표는 “10년 전 회사가 설립된 이래 미라티가 혁신치료제들의 개발을 통해 암 환자들의 삶을 바꿔놓는 데 괄목할 만한 진전을 거듭해왔다”며 “차세대 표적 항암제들의 발굴‧개발을 통해 환자들에게 새로운 희망을 불어넣을 수 있은 잠재적 계열 최고의 탄탄한 치료제 파이프라인을 구축했다”고 말했다. 이어 “BMS의 글로벌 시장 위상과 물적‧인적 자원, 혁신을 위한 헌신 등에 힘입어 미라티테라퓨틱스가 보다 많은 수의 환자들에게 신속하게 유익성을 제공할 수 있게 될 것”이라며 “이번 합의가 주주들을 위한 가치창출을 극대화할 수 있는 최선의 대안이라고 믿는다”고 강조했다.

이번 인수는 BMS의 3대 베스트셀러 약물인 ‘엘리퀴스정’(Eliquis), ‘레블리미드캡슐’(Revlimid), ’옵디보주‘(Opdivo) 등의 실망스러운 올 2분기 매출이 나옴에 따라, 지난 7월말 2023년 회사 매출 전망을 10억달러 이상 낮춰 당초 2% 증가에서 낮은 한 자릿수로 하향 조정한 가운데 이뤄졌다. BMS는 3대 품목이 2030년 이전에 특허 방어를 상실함에 따라 단기 수익 개선과 파이프라인 강화에 압력을 받고 있다.

BMS는 2022년 6월, 41억달러를 들여 인수한 터닝포인트테라퓨틱스(Turning Point Therapeutics, TPT)를 통해 삼아 ROS1 변이 및 NTRK 융합을 표적으로 하는 암종불문 항암제인 레포트렉티닙(repotrectinib, TPX-0005)을 확보했다. 지난해 하반기 신약승인신청이 이뤄져 오는 11월 27일까지 승인 여부가 결정날 전망이다.

미라티는 그동안 글로벌 제약바이오업계의 M&A 루머 목록에 단골손님으로 등장했다. BMS의 발표 이전, 지난주 블룸버그(Bloomberg)는 사노피가 미라티 인수를 검토하고 있다고 보도했다.

사노피는 이전에 호라이즌테라퓨틱스(Horizon Therapeutics)를 목표로 삼았지만 결국 지난해 12월 278억달러를 제시한 암젠(Amgen)이 인수했다. 미국 연방거래위원회(FTC)는 독과점을 우려해 암젠의 인수를 승인하지 않으려 했지만 암젠이 자사 제품을 호라이즌의 테페자(Tepezza) 또는 크라이스텍사(Krystexxa)와 묶어 팔지 않는 조건으로 지난 6일 인수합병을 승인했다.

사노피는 리아타파마슈티컬스(Reata Pharmaceuticals)에 대한 인수 경쟁에서도 바이오젠(Biogen)에 패했다. 바이오젠은 올해 7월 28일, 73억달러를 들여 프리드리히운동실조증(Friedreich’s ataxia, FA) 치료제 ‘스카이클라리스’(Skyclarys, 성분명 오마벨록솔론 omaveloxolone, RTA480)를 보유한 리아타를 가져갔다.