미국 매사추세츠주 보스턴 인근 캠브리지의 RNA 간섭(RNAi) 기술 전문기업인 알닐람파마슈티컬스(Alnylam Pharmaceuticals, 나스닥 ALNY)는 ‘온파트로’(Onpattro 성분명 파티시란 patisiran)의 유전성 트랜스티레틴(transthyretin, TTR) 매개 아밀로이드증(hATTR)에 의한 심근병증(cardiomyopathy, CM)에 적응증 추가 심사와 관련, 미국 식품의약국(FDA) 산하 심혈관계‧신장계 약물 자문위원회(CRDAC)가 찬성 9표‧반대 3표로 유익성이 위험성을 상회한다는 요지의 긍정적인 심사결과를 제시했다고 13일(현지시각) 발표했다. 

온파트로는 2018년 8월 10일, 성인의 유전성 트랜스티레틴 매개 아밀로이드증에 의한 다발신경병증(polyneuropathy caused by hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR-PN) 치료제로 승인받았고 두 번째 적응증 추가를 목표로 하고 있다. ATTR-FAP)을 적응증으로 2018년 FDA 승인을 받은 이후 이번에 심근병증 적응증에 도전하고 있다.

온파트로는 소간섭 RNA(small interfering ribonucleic acid, siRNA)로서, TTR에 결합해 RNA 간섭에 의한 TTR의 왜곡(변형)을 방지함으로써 간에서 생성되는 TTR 수준을 낮추고, 그 결과 심장과 신경 등 조직에 축적되는 것을 방지하는 데 도움을 준다.

알닐람의 푸쉬칼 가르그(Pushkal Garg) 최고의학책임자는 “자문위가 가치 있는 통찰력으로 심사 및 논의해준 데 감사드린다”며 “자문위의 긍정적인 결과는 3상 ‘APOLLO-B’ 임상시험에서 관찰된 유효성 및 안전성 자료를 지지해준 덕분”이라고 말했다. 이어 “기저 원인에 대응하는 새로운 치료대안이 유전성 트랜스티레틴 매개 아밀로이드증 수반 심근병증(hereditary ATTR amyloidosis with cardiomyopathy, hATTR CM) 환자들을 위한 치료 대안을 선보이는 데 한걸음 나아간 것이자. 환자들의 기능 수행력(functional capacity)과 삶의 질에 유의미한 유익성을 제공해 줄 수 있는 잠재성을 방증한다”고 말했다.

이와 관련, 잘못 접힌 트랜스티레틴(TTR) 단백질에 의해 유발되는 트랜스티레틴 매개 아밀로이드증(ATTR)은 진단율이 낮은 데다 신속하게 진행되고 파괴적이면서 치명적인 질환이다.

트랜스티레틴 단백질이 잘못 접히면 심장을 비롯한 체내의 다양한 부위들에 아밀로이드 침적물이 축적되고, 이로 인해 심근병증과 심부전의 발생으로 이어지게 된다. 기존 표준요법제는 치료를 진행하더라도 증상이 계속 악화되거나, 근본적인 치료가 되지 못하고 있는 실정이다.

알닐람은 2022년 12월 8일, 온파트로의 hATTR CM 적응증 추가를 위한 보충적 신약승인신청서(sNDA)를 FDA에 제출했고, 올해 2월 21일 FDA에 접수돼 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따라 오는 10월 8일까지 승인 여부가 결정될 것이라고 공표한 바 있다.

적응증 신청을 위한 근거자료는 hATTR CM 환자의 기능 수행능력과 건강상태, 삶의 질 등에 미친 온파트로의 호의적인 영향을 위약 대조군과 비교평가해 입증한 3상 ‘APOLLO-B’ 임상의 긍정적인 자료가 포함됐다.

FDA는 자문위의 표결 결과를 반드시 수용해야 하는 것은 아니지만, 승인 여부를 결정할 때 중요한 자료의 하나로 참조하게 된다.

하지만 자문의 의장장으로 참여한 미시시피대 의대 자베드 버틀러(Javed Butler) 박사 등 반대 의견을 제시한 자문위원들은 “임상적으로 의미 있는 이점이 있다는 증거가 없다”며 “기존 ATTR-CM 치료제인 화이자의 ‘빈다켈캡슐’(Vyndaqel 성분명 타파미디스 메글루민염, tafamidis meglumine 20mg)과 ‘빈다맥스캡슐’(Vyndamax 성분명 타파미디스, tafamidis 61mg)보다 나은 치료제인지를 고려하면 임상적 유효성에 대한 상대적 평가는 부정적”이라고 말했다. 아울러 “ATTR-CM이란 질병의 상태가 중요하지 않다거나, 미충족 의료수요가 없다는 점은 이번 투표에 반영되지 않았다”고 덧붙였다. 기존 치료제만으로 충분하다는 입장이다.

그리고 반대표를 던진 다른 위원들은 “연구설계의 맥락에서 임상적으로 의미가 있는지, 연구수행 방식이 적정했는지에 대한 확신이 없었다”며 “임상적으로 긍정적인 데이터가 나오긴 했지만 그 이점이 강력하지 않았기에 심층분석이 더욱 중요해졌다”고 말했다.

심지어 찬성표를 던진 위원들조차 ATTR의 심근병증 환자에게 임상적으로 의미 있는 이점을 갖는지에 대한 불확실성이 있으나, 그럼에도 불구하고 안전성에 뚜렷한 문제가 없었고 긍정적인 유효성 데이터가 나왔기에 찬성했다는 의견을 밝히기도 했다.

앞서 FDA는 자문위 개최에 앞서 공표한 브리핑 문서에서 유효성 미흡과 관련한 부정적인 입장을 피력한 바 있다. FDA는 문서를 통해 ATTR CM에서 사용할 수 있는 유일한 다른 약물이자 표준치료제인 빈다맥스를 복용 중인 환자에서 온파트로의 유익성을 입증한 증거가 없다고 밝혔다. 즉 APOLLO-B 연구에 참여한 360명의 환자 중 25%가 빈다맥스를 복용하고 있었는데 이들 환자에 대한 하위군 분석결과 치료효과를 입증하지 못했다고 지적했다.

온파트로는 APOLLO-B 임상에서 12개월차에 위약대조군과 비교했을 때 hATTR-CM 환자의 기능적 역량과 삶의 질을 개선하는 데 긍정적인 효과를 입증했다. 1차 평가지표인 6분보행거리(6-Minute Walk Test, 6-MWT)의 두 그룹간 평균 편차는 14.7m였다.

2차 평가지표인 삶의 질은 캔사스시티 심근병증 설문조사(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire)에서 임상적으로 통계적으로 유의미한 개선효과를 보였다.

다른 2차 평가지표는 모든 원인에 의한 사망률, 심혈관질환 사건의 발생 빈도, 12주차 이후의 6-MWT 등이었는데 모두 통계적 유의성을 입증하지 못했다.

임상 결과 1차 평가지표를 충족하고 삶의 질 개선 효과를 입증했음에도 불구하고 궁극적으로 모든 원인에 의한 사망, 심혈관사건의 빈도 등에서 위약 대비 통계적 유의성을 제시하지 못한 만큼 기존 치료제 대비 이점을 제시했다고 판단하기 어렵다고 FDA는 문서에 적시했다. 따라서 온파트로의 ATTR-CM 적응증 승인은 낙관하기 힘든 상황에 놓여 있다.

한편 온파트로는 지난해 순매출 5억5800만달러를 기록했다. 바이알 당 도매가는 9785달러다. 이에 비해 화이자의 빈다맥스 패밀리(빈다맥스, 빈다켈, 빈맥(Vynmac) 등 3종)는 지난해 전년 대비 매출이 31% 증가한 24억4700만달러를 달성했다. 유럽과 미국 시장의 ATTR-CM 수요가 늘어난 덕분이다. 다만 일본에서는 2분기 약가 인하 영향으로 매출이 감소했다.