미국 매사추세츠주 캠브리지에 소재한 중추신경계 장애 치료제 개발 전문 제약기업 세이지테라퓨틱스(Sage Therapeutics 나스닥 SAGE) 및 바이오젠( Biogen Inc. 나스닥 BIIB)이 공동 개발해온 주라놀론(zuranolone, 개발코드명 SAGE-217/BIIB125)이 ‘주르주배’(Zurzuvae)라는 상품명으로 미국 최초의 경구용 산후우울증(postpartum depression, PPD) 치료제로 지난 4일(현지시각) 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 

그러나 FDA는 사용 범위가 넓고 시장도 큰 주요우울장애(major depressive disorder, MDD)에 대한 승인은 거부했다. 바이오젠에 따르면 FDA는 주라놀론의 임상시험 증거가 과학적으로 MDD에 효과적이라는 불충분하다고 판단하고 추가 임상을 요청했다. 미국에는 수천만명에 달하는 사람이 MDD를 경험한 것으로 추산되고 있다. 반면 PDD 환자는 미국에서 매년 50만명이 경험하는 것으로 알려져 있다.

크리스 비바허(Chris Viehbacher) 바이오젠 최고경영자(CEO)는 보도자료에서 해 “주르주베가 PPD 치료에 중요한 옵션이 될 것이라고 믿으며 MDD에서 주라놀론 사용에 대한 FDA의 피드백을 철저히 검토해 다음 수순을 결정할 것”이라고 말했다 .

지난 30년 동안 의사들은 우울증을 치료하기 위해 릴리의 ‘푸로작캡슐’(Prozac, 플루옥세틴), 룬드벡의 ‘렉사프로정’(Lexapro 성분명 에시탈로프람), 화이자의 ‘졸로푸트정‘(Zoloft, 성분명 서트랄린)과 같은 이른 바 선택적세로토닌재흡수억제제(SSRI) 약물을 처방해왔다. 그러나 이들 약물은 러한 약물은 모든 사람에게 효과가 있는 것은 아니고, 체중 증가 및 인지기능장애에서 공격성 및 자살 충동에 이르기까지 다양한 부작용을 일으킬 수 있다.

이에 비해 주라놀론은 SSRI와 다르게 작용한다. 중추신경계에서 발견되는 화학 메신저인 신경활성 스테로이드인 GABA-A의 수용체에 대해 양성 알로스테릭 조절제(positive allosteric modulator)로 작용해 기존 항우울제에서 나타나는 우려스러운 부작용이 없는 것으로 확인되고 있다.

이는 MDD에서도 얼마나 이로운지는 불분명하지만 신속한 완화를 제공하는 것으로 보인다. 그러나 주라놀론은 2019년에 MDD에 관한 대규모 임상시험에서 실패한 경험이 있어 추가 후기 단계 임상시험에서 얼마나 효과가 실질적이고 오래 지속되는지에 대한 의문이 제기돼왔다.

양사는 ”주라놀론이 조절장애가 있는 신경 네트워크의 재균형을 신속하게 잡아주는 능력이 있다”고 주장하고 있다.

FDA는 2건의 임상시험을 바탕으로 PPD 승인 결정을 내렸다. SKYLARK 임상시험에서 주라놀론 50mg 매일 1회, 14일간 복용은 산후우울증 증상을 평가하는 널리 사용되는 척도(17-item Hamilton depression rating scale, HAMD-17)로 측정했을 때 위약보다 훨씬 나은 개선을 보인 것으로 나타났다. 이러한 개선은 빠르면 치료 3일 만에 나타났고, 45일간의 추적기간 동안 지속됐다. 반면 기존 다른 항우울제는 산후우울증에 효과를 나타내기까지 몇 주가 걸릴 수 있다.

SKYLARK 임상시험(Study 1)에서 산모들은 임신 3기부터 산후우울증이 시작됐거나 출산 후 4주 이내에 산후우울증을 보였다. ROBIN 임상시험(Study 2)에서는 주라놀론 40mg을 매일 1회, 14일간 복용했으며 피험자 기준은 같다.

FDA 정신질환 약물 심사국장인 티파니 파르시온(Tiffany Farchione)은 ″산후우울증은 여성이 슬픔, 죄책감, 무가치함을 경험하게 하는 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 질환“이라며 ”심한 경우에는 자신이나 자녀를 해칠 생각까지 하게 된다“고 지적했다. 그는 ”경구 약물에 접근할 수 있다는 것은 극단적이고 때로는 생명을 위협하는 감정에 대처하는 많은 여성들에게 유익한 선택이 될 것”이라고 덧붙였다.

반면 MDD에 대한 주라놀론의 임상 결과는 명확하지 않았다. 예를 들어 과거 실패한 임상시험에서는 주라놀론이 치료 후 초기에 위약보다 더 나은 것으로 나타났으나 그 효과는 점차 약해져 15일째에는 주라놀론 투여군과 위약군 간 약효 차이가 좁혀져 임상시험의 주요 평가지표를 충족하지 못했다.

이에 세이지테라퓨틱스는 임상시험 좌절 직후 주라놀론에 대한 개발 계획을 수정했으며, 2020년 3월 FDA 승인 신청을 지원하기에 충분한 긍정적인 데이터를 생성하기 위해 MDD에서 3건의 추가 후기 임상시험 실시한다고 발표했다. 한 달 후 회사는 비용 절감을 위해 직원의 절반 이상을 해고하겠다고 밝혔다.

세이지는 2019년 초에 PPD 치료제로 승인된 ‘줄레소’(Zulresso, 성분명 브렉사놀론 brexanolone) 한 품목 밖에 없는 상황에서 매출이 저조하고 현금이 부족해지자 2020년 11월말 바이오젠에 손을 벌렸다.

바이오젠은 이에 주라놀론과 본태성 진전(本態性 震顫 또는 振顫, essential tremor) 및 다른 신경학적 질환을 위해 개발된 ‘SAGE-324’을 도입하기 위해 15억2500만달러를 투자하는 계약을 체결했다. 계약에 따라 바이오젠은 세이지 주식(신주) 6억5000만달러 어치를 매입하고 파이프라인 공동 개발에 필요한 8억7500만달러를 선불 계약금으로 지급키로 했다.

세이지는 이후 임상개발을 지속해 2022년 5월 2일 주라놀론 임상시험의 순차제출 절차를 시작해 같은 해 12월 6일 모든 심사서류 제출을 마쳤다. FDA는 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따라 올해 8월 5일까지 승인 여부를 결정키로 했고 하루 전인 4일 PPD에 대한 승인이 나왔다.

MDD와 관련 WATERFALL, SHORELINE, CORAL 이라는 세 가지 추가 임상연구 데이터는 2021년 중반에서 2022년 초 사이에 발표됐다. 각각 디자인이 약간씩 달랐다.

SHORELINE은 치료 후 1년 동안 참가자를 추적했으며, CORAL은 표준치료 항우울제와 함께 주라놀론을 병용 투여했다. 모두 과거에 실패한 시험보다 더 많은 양의 주라놀론을 투여했고 주요 1차 평가지표를 달성했다.

그러나 연구 결과가 완전히 긍정적인 것은 아니었다. 2차 평가지표 중 일부를 충족하지 못했으며 약물의 효과는 여전히 시간이 지남에 따라 감소하는 것으로 관찰됐다.

세이지의 CEO인 배리 그린(Barry Greene)은 “MDD에 대한 FDA의 승인 거부에 매우 실망했다”고 보도자료에서 밝혔다.

PPD 치료용 주르주배는 약물의 중추신경계 억제 효과로 인해 환자에게 약물 복용 후 12시간 이내에 자동차를 운전하거나 다른 복잡한 기계 작업에 관여하지 않도록 의사에게 지시하는 ‘상자 경고문’을 표기해야 한다. 미국 마약단속국(Drug Enforcement Administration)이 먼저 규제약물(향정신성의약품)으로 분류해야 하기 때문에 올해 4분기까지 상업적으로 사용할 수 없을 것으로 예상된다.

이 약물은 매일 50mg을 저녁 식사 후에 14일간 하루 한번 복용한다. FDA는 이 약의 PPD 적응증에 관해 우선심사 및 패스트트랙 대상으로 지정한 바 있다.

세이지의 기존 산후우울증 치료제 줄레소는 60시간 이상 지속적으로 정맥주사로 투여해야 하는데다가 과도한 졸음과 갑작스러운 의식상실을 유발해 FDA 경고문구가 붙어 있고, 아직도 매출이 미미한 상황이다.

FDA의 이번 승인 결정을 앞서 주식투자기관인 제프리스(Jefferies)의 분석가들은 주라놀론이 MDD 적응증을 확보한다면 연간 10억달러 이상의 매출을 달성할 수 있을 것으로 예측했다. PDD에서는 3억~5억달러 범위의 연간 최고 매출이 가능할 것으로 내다봤다.