TNF 억제제, 인터루킨 억제제, 인테그린 억제제, JAK 억제제 등 주사제부터 경구제까지 다양한 치료옵션으로 포화된 국내 궤양성대장염(ulcerative colitis, UC) 치료 시장에 새로운 기전의 경구약이 등장했다. 

식품의약품안전처는 23일 한국BMS제약이 신청한 '제포시아캡슐0.92밀리그램' 및 '제포시아캡슐스타터팩0.23밀리그램/0.46밀리그램'의 품목허가를 승인했다.

‘제포시아’(Zeposia, 성분명 오자니모드 ozanimod)는 스핑고신 1-인산염(sphingosine 1-phosphate, S1P) 수용체 조절제 계열 최초(first in class)의 치료제로 보편적인 치료제(코르티코스테로이드, 면역억제제 등의 치료) 또는 생물학적제제에 적절히 반응하지 않거나, 반응이 소실되거나, 내약성이 없는 중등도~중증의 활동성 궤양성대장염 치료에 사용이 허가됐다.

제포시아는 면역세포 일종인 림프구의 S1P 수용체를 표적해 말초혈액 내 림프구 수를 감소시키는 것으로 알려졌다. 이 같은 기전은 장으로의 림프구 이동 감소를 불러와 궤양성대장염 치료에 효과를 내는 것으로 추정되고 있다.

제포시아는 JAK 억제제 이후 중등도~중증 궤양성대장염 치료에 두 번째 계열의 의약품으로 개발된 경구제다. 첫 투여 1~4일까지는 하루 1회 0.23mg, 5~7일까지는 하루 1회 0.46mg으로 증량하며 개시요법(유도요법)을 시행한다. 유지요법으로는 0.92mg 용량을 1일 1회 경구 투여한다.

제포시아의 유효성과 안전성은 중등도-중증의 활동성 궤양성대장염 성인 1000여명을 대상으로 위약과 비교 평가한 3상 임상 TRUENORTH 프로그램(TRUENORTH-I(유도요법) 및 TRUENORTH-M(유지요법))을 통해 입증됐다. 해당 연구들에서 제포시아는 1차 평가지표인 10주차 임상관해와 2차 평가지표인 임상반응, 내시경상 개선 및 점막 치유에서 위약 대비 유의미한 개선을 나타냈다.

이들 임상에서 유도요법으로서 1일 1회 제포시아 0.92mg를 10주간 투여한 결과, 제포시아 투여군(n=429)의 18.4%가 주요 평가변수인 임상적 관해(clinical remission)를 달성한 반면 위약군(n=216)의 달성률 6%로 제포시아 투여군이 유의하게 높았다(p<0.001). 임상적 반응률(clinical response)도 제포시아 투여군이 47.8%를 기록, 위약군(25.9%) 대비 유의하게 높게 나타났다(p<0.001).

이후 제포시아 유도요법에서 임상적 반응을 보인 환자(n=230)를 대상으로 52주차까지 유지요법의 효과를 관찰한 결과, 52주 시점에서 제포시아 투여군의 임상적 관해 비율은 37%로, 위약군(18.5%) 대비 유의하게 높게 나타났다(p<0.001). 임상적 반응률도 제포시아 투여군이 위약군보다 높았다(60% vs 41%, p<0.001).

안전성 프로파일로서 감염 발생은 중증 감염에 한하여 유도요법 기간에는 제포시아 투여군과 위약군에서 유사했으며, 중증 감염 발생 비율은 제포시아 투여군과 위약군 모두 52주간 2% 미만으로 나타났다.미국 허가 당시 유지요법제로서 52주차에 평가한 결과 1차 평가지표인 임상적 관해 도달 비율은 제포시아 복용군(230명)에서 37%, 위약대조군(227명)에서 19%로 집계됐다.

제포시아는 국내외에서 2차 치료제로 허가받았지만 가장 먼저 출시된 미국에서 경구제라는 특장점을 활용해 생물학적제제 사용 전 1차 치료제로서 위상을 확보해나가는 추세다.

실제 미국의 한 시장 분석 기관은 제포시아의 매출 증가가 TNF 억제제인 '아달리무맙’(오리지널 상품명 한국애브비 휴미라주) 처방에 직접적인 영향을 미쳤다고도 분석했다.

다만 제포시아가 한국에서도 코르티코스테로이드 및 면역억제제에서 생물학적제제로 넘어가기 이전에 환자들을 먼저 유인할 수 있을지는 미지수다. 급여기준이 어떻게 설정되는지에 따라 치료제 선택의 우선순위가 정해지기 때문이다.

대한장연구학회는 작년 궤양성대장염 가이드라인 3차 개정판을 발표해 현재 중등도~중증 환자 치료에 개발된 치료 옵션 전부를 동일선상에서 선택할 수 있도록 권고했다.

기존 코르티코스테로이드, 면역억제제(아자티오프린, 6-메르캅토푸린(6-MP), 사이클로스포린 등) 등에 반응하지 않거나 내약성이 없는 중등도~중증 궤양성 대장염 환자의 관해 유도를 위해 생물학적제제에 속하는 TNF 억제제인 '인플리시맙'(한국얀센 레미케이드주사 ), '아달리무맙', '골리무맙'(상품명 한국얀센 심퍼니주 )과 인테그린 억제제인 '베돌리주맙’(상품명 다케다제약 킨텔레스주 ), 인터루킨 억제제인 '우스테키누맙’(상품명 한국얀센 스텔라라정맥주사 ) 또는 JAK 억제제인 '토파시티닙’(상품명 화이자 젤잔즈정 )가운데 선택할 수 있도록 권고한 것이다.

하지만 그 중 유일한 경구 옵션인 JAK 억제제의 경우 안전성 이슈로 인해 고령 및 심혈관 위험을 가진 환자에서는 사실상 생물학적제제 이후 사용할 수 있는 3차 치료제(권고지침상, 허가기준상으로는 2차 치료제)로 강등된 상황이다. 따라서 제포시아가 또 다른 경구용 제제로서 앞선 생물학적제제들을 제치고 국내 시장에 연착륙 할 수 있을지 주목된다. 

한국BMS제약 이혜영 대표는 제포시아 국내 허가와 관련, “궤양성대장염은 환자의 삶의 질과 직결되는 질환으로, 매년 꾸준한 증가세를 보여 사회경제적 부담 또한 가중시키고 있다”며 “국내에 다수의 면역학 파이프라인을 성공적으로 공급해온 역량을 바탕으로, 이후에도 제포시아에 더해 TYK2 억제제 계열 등 궤양성대장염 분야에 지속적인 혁신의약품 도입해 국내 환자들의 삶의 질 개선을 위해 최선을 다하겠다”고 말했다. 

글로벌 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 판상형 건선 치료제 ‘소틱투’(Sotyktu 성분명 듀크라바시티닙 deucravacitinib)는 2022년 9월 9일 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 경구용 선택적 알로스테릭 티로신 인산화효소 2(tyrosine kinase 2, TYK2) 저해제로서 계열 최초로 허가받았다. 그러나 궤양성대장염과 관련해서는 2021년 10월 7일에 발표된 2상 LATTICE-UC 임상시험에서 1차 및 2차 평가지표를 모두 충족시키지 못하는 고배를 들었다.