미국 뉴욕에 위치한 혈액암 및 자가면역질환 치료제 전문기업인 TG테라퓨틱스(TG Therapeutics, 나스닥 TGTX)가 PI3K(phosphatidylinositol-3-kinase) 억제제 계열의 림프종 치료제로 개발한 ‘유코닉’(Ukoniq, 성분명 움브라리십, umbralisib)이 결국 안전성 문제 때문에 결국 미국 식품의약국(FDA)으로부터 허가 취소 처분을 당했다. 

FDA는 1일(현지시각) 변연부림프종(MZL)과 여포성림프종(FL, 소포성림프종) 치료제로 가속 승인됐던 유코닉의 승인을 취소한다는 안전성 서한을 발표했다.

FDA의 이번 결정은 유코닉의 UNITY-CLL 임상시험에서 유코닉을 투여받은 환자의 사망 위험이 증가하는 것으로 나타났기 때문이다. FDA는 유코닉 치료의 위험성이 유익성보다 더 크다고 판단했다.

앞서 TG테라퓨틱스는 올해 4월 19일 유코닉과 우블리툭시맙(ublituximab) 병용요법(일명 U2요법)에 대한 만성림프구성백혈병(CLL) 및 소림프구림프종(SLL) 승인 신청을 자발적으로 철회하면서 미국 내 변연부림프종과 여포성림프종에 대한 유코닉 판매도 당연스럽게 중단했다. 

움브라리십(유코닉) 단독요법은 2021년 2월 5일 변연부림프종(2차 치료제) 및 여포성림프종(4차 치료제) 치료제로 가속승인을 받았다. 2020년 10월에 CLL 및 SLL의 패스트트랙 심사 대상으로 지정받았으며 두 달 뒤 같은 적응증으로 신약승인신청을 냈다. 그러나 병용요법의 실패로 인해 단독요법마저 설 자리를 잃게 됐다. 

FDA는 안전성 서한을 통해 미국 내 의사들에게 유코닉 처방을 중단하고 대체 치료제로 전환해야 하며 현재 유코닉을 복용 중인 환자에게 임상시험에서 관찰된 사망 위험 증가를 설명하고 약물 복용을 중단할 것을 조언하라고 전했다.

다만 TG테라퓨틱스는 환자가 유코닉으로부터 혜택을 얻을 수 있다고 판단되면 ‘동정적 사용’ 제도 아래 약물을 쓸 수 있도록 조치키로 했다. 

유코닉은 PI3K(phosphoinositide 3 kinase) 델타 및 CK1(casein kinase 1) 엡실론을 저해하는 억제제다. 지난 4월에 미국 FDA 산하 자문위원회는 안전성 우려 때문에 PI3K 억제제의 단일군 임상시험을 중단할 것을 권고했으며, 안전성 우려를 검증하기 위해 무작위 대조 임상시험에서 PI3K 억제제를 평가할 것을 권고했다.

PI3K-델타 억제제 계열에 속하는 길리어드사이언스의 ‘자이델릭정’(Zydelig 성분명 이데라리십 Idelalisib) 및 시큐라바이오(Secura Bio, Verastem으로부터 제품 인수)의 ‘코픽트라’(Copiktra 성분명 두벨리십 duvelisib, IPI-145) 등은 부작용 때문에 블랙박스 경고문을 붙였지만 유코닉은 이들 경쟁약과 달리 경고사항은 삽입하지만 블랙박스 표기는 하지 않았다.

그만큼 부작용이 덜해 이밸류에이트파마(Evaluate Pharma)는 유코닉 승인 당시 2026년까지 연매출 2억9600만 달러를 달성할 것으로 예측했다. 만성림프구성백혈병(CLL)에서 U2 병용요법의 가능성을 본 캔터피츠제럴드(Cantor Fitzgerald)의 애널리스트인 알레시아 영(Alethia Young)은 연간 최고 매출을 16억달러로 점치기도 했으나 이번 FDA 조치로 남가지몽이 됐다.

PI3K 억제제는 3차 이상의 치료제로 최후에 선택된다. 간독성, 호중구감소증, 심한 설사·발진 등 부작용이 크다. 

이와 별개로 TG테라퓨틱스는 지난 5월 31일(현지시각) 재발성 다발성경화증 치료를 위한 우블리툭시맙 승인 신청에 대한 FDA의 심사기한이 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 따라 올해 12월 28일로 3개월 연장됐다고 밝혔다. FDA는 심사에 필요한 추가 정보 제출을 TG에 요청했고, 제출된 자료가 ‘주요 변경’ 사항으로 간주돼 서류 검토에 필요한 심사기한이 연장됐다고 설명했다. 

우블리툭시맙은 CD20과 결합하는 면역조절제 단일클론항체다. CD20 발현 B세포의 항원결정기를 표적으로 삼는다. 한편 삼성바이오로직스는 지난해 4월 우불리툭시맙 위탁생산 물량을 확대한다고 공시한 바 있어 생산계획에 차질이 빚어질 전망이다. 

우블리툭시맙은 재발성 다발성경화증에서 최초 투여 후 6개월 간격으로 한시간 동안 투여하는 정맥주사제로 임상시험을 진행했다. TG테라퓨틱스는 피험자 무작위 배정, 글로벌, 다의료기관, 이중맹검법, 활성대조군 방식으로 진행된 ‘ULTIMATE Ⅰ’과 ‘ULTIMATE Ⅱ’ 등 2건의 3상 임상시험에서 도출된 결과를 근거로 신약승인신청서를 제출했다. 두 임상시험은 우블리툭시맙 또는 사노피의 다발성경화증 치료제인 ‘오바지오필름코팅정14mg’(Aubagio 성분명 테리플루노마이드, teriflunomide)로 치료하면서 양자를 비교평가했다.