호주 기반의 CSL베링(CSL Behring)이 개발해 온 성인 B형 혈우병 유전자 치료제인 에트라나코진 데자파보벡(etranacogene dezaparvovec, 코드명 CSL222 또는 AMT-061)의 생물학적제제허가신청(BLA)이 미국 식품의약국(FDA)에 접수돼 우선심사 대상으로 24일(현지시각) 지정됐다.  

에트라나코진은 2020년 6월 CSL이 원개발사인 네덜란드 유니큐어(UniQure)로부터 4억5000만달러에 사들인 품목이다. FDA 승인신청 접수에 앞서 지난 3월 유럽의약품청(EMA)으로부터도 승인신청이 수락됐다. 

이로써 첫 혈우병 유전자 치료제 타이틀 경쟁에서 후발주자인 CSL이 우위를 선점하게 됐으며, 승인 목표 예정일은 올해 11월 말이다. 선발주자였던 바이오마린파마슈티컬스(BioMarin Pharmaceutical)의 혈우병 A 유전자 치료제 신약후보물질인 ‘록타비안’(Roctavian, 성분명 발록토코젠 록사파보벡 Valoctocogene Roxaparvovec, 옛 상품명 발록스 Valrox)은 승인이 유력했으나 2020년 8월 FDA로부터 승인을 거절당헀다. 2년간의 장기 임상결과를 모아 다시 허가를 신청하라는 통보였다. 이에 오는 6월 중 FDA에 승인신청을 재제출할 계획이다. 록타비안은 유럽의약품청(EMA)에서 승인신청을 자진취하 후 지난해 5월 재신청했고 현재 승인 심사가 진행 중이다. 물론 에트라나코진과 록타비안은 각각 B형, A형 혈우병유전자치료제 후보약물로 직접적인 경쟁품목은 아니다.

이밖에 유럽에서 승인된 이후 시장에서 높은 급여가 문제로 지난해 4월 철수했던 미국 블루버드바이오(Bluebird Bio)의 베타지중해빈혈 유전자치료제 ‘진테글로’(Zynteglo 성분명 베티베글로진 오토템셀 Betibeglogene Autotemcel, 미국 브랜드명  LentiGlobin)와 같은 해 10월에 유럽에서 철수한 이 회사의  로렌조오일병(부신백질이영양증) 유전자치료제인 ‘스카이소나’(SKYSONA, 성분명 엘리바도진 오토템셀, elivaldogene autotemcel, Lenti-D)가 오는 6월 9~10일 열리는 FDA 자문위원회를 통해 승인 여부의 향방이 결정된다. 진테글로는 올해 8월 19일, 스카이소나는 6월 17일이 FDA 승인심사기한으로 설정돼 있다. 이처럼 혈액장애 관련 유전자치료제 4품목이 FDA 승인을 위해 경쟁하는 양상이다. 

혈우병은 인체가 혈액응고에 필요한 단백질을 만드는 방법이 돌연변이에 의해 에러가 발생해 야기되는 희귀질환이다. A형 혈우병은 혈액응고인자 8인자, B형 혈우병은 9인자의 선천적 결핍으로 일어난다. 80% 남짓이 A형이고, 나머지가 B형이며, 극히 일부 C형이 존재한다. 

혈우병은 X염색체 열성 유전질환으로서 유전자치료제가 잘 먹힐 특성을 갖고 있어 2020년말 기준 12가지 이상이 개발되고 있다. 기존 치료제는 유전자재조합으로 합성한 혈액응고단백질로서 인체 내에 본래 존재하는 것에 비해 기능이 떨어져 해결할 과제가 많이 남아 있다. 

B형 혈우병은 1952년 스티븐 크리스마스라는 이름의 5세 소아에서 처음 발견돼 ‘크리스마스병’으로도 불린다. 가장 심한 경우 정상 혈액응고단백질의 양이 1% 미만이며, 통제되지 않는 출혈로부터 보호하기 위해 매주 여러 차례의 예방약을 투여받아야 한다. 

에트라나코진 데자파보벡은 B형 혈우병의 기저원인인 혈액응고 9인자의 유전자 아형(FIX-Padua)을 아데노바이러스 벡터(AAV5)에 실어 체내로 투여되도록 만든 유전자 치료제다. FIX-Padua는 정상보다 5~8배 활성화된 혈액응고인자 단백질을 발현한다. 유니큐어는 자사의 임상 데이터가 로슈의 자회사인 스파크테라퓨틱스(Spark Therapeutics)가 개발한 SPK-9001 효능에 미치지 못할 것으로 예상되자 정상형(wild-type) 9번 응고인자에 더 많은 9인자를 생산할 수 있는 변이된 파두아 변이체(FIX Padua)를 만들어 치료제의 재원을 바꿨고 더 강력한 결과를 만들어낼 수 있었다.

이 치료제는 지금까지 B형 혈우병과 관련해서 이루어진 최대 규모의 유전자 치료제 임상시험인 ‘HOPE-B’에서 단회 투여로 연간 출혈 감소율 64%를 기록했다. 또 치료 후 예방효과가 18개월 지속된 것으로 나타나 기존 치료의 6개월을 상회했다.

맷 카푸스타(Matt Kapusta) 유니큐어 최고경영자(CEO)는 “FDA가 에트라나코진 데자파보벡은 세계 첫 혈우병 B 유전자치료제가 될 잠재력을 갖고 있으며 FDA의 이번 우선심사 대상 지정은 희귀질환 환자에게 유망한 치료제를 공급하기 위한 회사의 사명에 중요한 기념비적 성과로 기록될 것”이라고 말했다. 그는 “유니큐어가 25년 가까이 유전자치료제 개발을 선도해왔으며 에트라코나진이 허가될 경우 회사로서는 두 번째 유전자치료제의 개발 여정을 마치는 셈”이라고 말했다. CSL베링도 35년여 동안 유전성 출혈장애 치료제의 혁신을 이끌어왔으며 새로운 장기지속형 FIX 예방 대체요법제를 포함해 광범위한 치료제 포트폴리오를 제공해왔다.