미국 플로리다주 마이애미의 베루(Veru Inc)가 개발 중인 에노보삼(Enobosarm)이 10년 만에 등장하는 신개념 유방암 치료제가 될 전망이다. 

에노보삼은  안드르겐 수용체(androgen receptor) 양성(AR+), 에스트로겐 수용체 양성(ER+), HER2- 전이성 유방암에서 에스트로겐 합성을 억제하는 비스테로이드성 아로마타제 억제제(AI), 에스트로겐 분비 억제제 풀베스트란트(fulvestrant), 사이클린의존성키나제(cyclin-dependent kinase, CDK) 4/6 억제제 치료 후 진행된 환자들에게 쓸 수 있는 새로운 비남성화 호르몬(non-masculinizing hormone)으로 주목받고 있다. 2차 요법제로서 전체 유방암의 약 40%를 치료할 잠재력이 있다는 게 베루의 CEO인 미첼 슈타이너(Mitchell Steiner)의 생각이다. AR은 유방암 치료에서 마지막으로 이용되는 호르몬 수용체다.

베루와 릴리는 ENABLAR-2(ENobosarm ABemaciLib Androgen Receptor 2nd line)로 명명된 3상 임상시험에서 릴리의 ‘버제니오정’(Verzenio 성분명 아베마시클립, Abemaciclib)과 베루의 에노보삼 병용요법을 평가 중이다.

버제니오는 사이클린의존성키나제(cyclin-dependent kinase, CDK) 4/6 억제제로서 HR+, HER2- 전이성 유방암에 적응증을 갖고 있다. 에노보삼은 유방암 억제 작용이 있는 ​​안드로겐 수용체(AR)를 활성화하는 기전을 가진 경구용 화학물질이다. 최초의 선택적 안드로겐 수용체 표적 작용제로 부를 수 있다.

에노보삼은 조직의 유형에 따라 작용제 또는 길항제로 작용한다. 유방조직의 AR에 결합하면 AR+ 및 ER+ 암세포가 증식하는 것을 억제하는 방향으로 작동한다. 전임상 연구에서 근육을 만들고 신체 기능을 개선하며 피질골과 소주골을 촉진하고 치유하는 것으로 나타났다. 결론적으로 뼈를 손상시키는 골다공증과 뼈를 침범하는 유방암 전이를 동시에 치료할 가능성이 있다.

슈타이너 CEO는 “유방암 환자에 천연 테스토스테론을 주면 아로마타제 효소에 의해 에스트로겐으로 전환돼 유방암의 성장을 촉진하는 반면 에노보삼은 에스트로겐으로 전환되지 않아 종양 억제 효과만 얻을 수 있다”고 말했다. 그는 “FDA는 에노보삼이 AR을 발현하는 유방암에서 최고의 항암 활성을 보인다면 안드로겐 수용체를 정확하게 측정하기 위한 동반 진단 테스트도 개발해야 한다고 권고했다”고 전했다. 

이에 따라 베루는 로슈와 그 병리학 자동분석 자회사인 벤타나다이애그노스틱스(Ventana Diagnostics, 전세계 유방암 분자분석의 약 80% 수행)와 협력해 AR이 충분한 여성(유방암 조직에서 AR 핵 염색이 40% 이상인 여성)을 식별하는 진단키트를 개발했다. 이들 여성은 버제니오+에노보삼 병용요법으로부터 임상적 유익성을 얻을 수 있는 대상군이다. 

릴리의 버제니오 등 CDK 4/6 억제제는 다른 어떤 유형의 치료법보다 유방암 치료의 판도를 바꾸어 놓았다.  HR+, HER2- 전이성 유방암에서 24~30개월의 무진행 생존기간을 입증하며 전이성 유방암 치료의 1차 표준치료제가 됐다. 

스타이너는 “CDK 4/6 억제제의 효과는 정말 놀랍다”면서도 “무진행 생존기간이 경과하면 침묵이 나타난다(약효가 그친다)”며 “아직 승인된 비교적 효과적인 2차 치료제는 없는 실정”이라고 지적했다. 

이어 “에노보삼은 2차 치료제로 그 공백을 메울 잠재력이 있다”며 “환자의 90%가 1차 요법에 실패한 경우에서 좋은 개념증명 임상데이터로 입증했다”고 말했다. 전임상시험에서 이미 좋은 효과를 보여줬지만 CDK 4/6 억제제 후에 투여하면 더 잘 작동한다는 게 임상시험 관찰됐다고 전했다. 구체적으로 인간 유방암 모델을 사용한 개념증명 전임상 연구는 에노보삼과 CDK4/6 억제제(아베마시클립)를 조합해 투여하면 이전에 CDK4/6 억제제(화이자의 팔보시클립 palbociclib) 및 에스트로겐 차단제로 치료받은 환자의 종양 샘플에서 항종양 활성이 향상되었음을 보여줬다. 

스타이너는 “이런 면모가 릴리를 흥분시켰다”며 “에노보삼은 잠재적으로 릴리 또는 다른 제약사의 CDK4/6 억제제와 조합해 잠재적인 2차요법제를 개발할 수 있을 것”이라고 자신감을 나타냈다. 베류는 에노보삼에 대한 완전한 독점적 글로벌 권리를 보유하고 있다. 

ENABLAR-2 임상시험은 올 1분기에 시작될 예정이며 데이터는 2023년 하반기에 나올 것으로 예상된다. 미국 전역의 35개 의료기관에서 186명의 유방암 환자를 대상으로 진행된다. 표지개방, 무작위 배정, 활성 대조군 방식의 중추적 연구다. 과거에 에스트로겐 차단제와 팔보시클립을 병용 투여받은 유방암 환자를 대상으로 에노보삼+아베마시클립 병용요법을 시행한다. 1차 평가지표는 무진행 생존기간이다. 2차 평가지표는 객관적반응률, 짧은 신체능력 역량 변화, DEXA-2 근육과 뼈의 체성분 변화 등이다. 

베루는 결과가 긍정적일 경우 에노보삼을 2차 치료제로 사용할 수 있도록 미국 식품의약국(FDA)에 신약승인신청서(NDA)를 제출할 예정이다.

AR+ER+HER2- 전이성 유방암에 대한 사비자불린(sabizabulin) 및 아베마시클립의 2b상 ‘자매’ 연구도 유방암 조직에서 40% 이상의 AR 발현을 보이는 전이성 유방암의 3차 치료제를 목표로 올해 1분기에 계획돼 있다. 

올해 1월 10일 FDA는 비스테로이드성 AI, 풀베스트란트, CDK 4/6 억제제 투여에도 불구하고 질병 진행을 보인 AR+ER+HER2- 전이성 유방암 환자를 치료하기 위한 에노보삼의 3상 ARTEST 등록 프로그램에 패스트트랙을 지정했다. 유방암 조직에서 AR 핵 염색이 40% 이상인 전이성 유방암의 3차 치료제로서 에노보삼을 단독 평가한다. 현재 환자 등록 중이다.