대덕특구에 위치한  항암 신약개발 전문기업인 온코파마텍(대표 장봉근)은 개발 중인 신약후보물질인 OPT-0139이 암세포주를 이용한 시험관실험(in vitro), 쥐를 이용한 동물실험(in vivo)에서 피부암, 혈액암, 림프암, 삼중음성유방암 등에서 우수한 암세포 사멸효과를 확인했다고 3일 밝혔다. 

이 회사는 지난해 OPT-0139가 암세포 성장을 유발하는 후성 유전자인 BRD-4를 억제하는 기전을 전임상시험을 통해 확인한 데 이어 올해에는 암줄기세포 유전자인 MELK 유전자까지 억제함을 실험을 통해 추가로 확인한 게 큰 소득이라고 평가했다. 

우선 OPT-0139는 급성골수성백혈병(AML), 급성림프구성백혈병(ALL), 만성골수성백혈병(CML), 급성전골수성백혈병(Acute promyelocytic leukemia, APL), 급성T세포백혈병(Acute T-cell leukemia) 등 5가지 혈액암 세포주에서 투여 후 48시간에 거의 제로 수준으로 암세포 활성을 떨어뜨리는 것으로 나타났다.

난치성 유방암인 삼중음성유방암(Tripple Negative Breast Cancer, TNBC) 세포주를 마우스에 접종한 결과 유방암 사이즈가 치료 전 100㎣에서 3주후 위약군은 4200㎣으로 늘어난 반면 OPT-0139 투여군은 1800㎣으로 늘어나는 데 그치는 것을 확인했다.

TNBC에서 OPT-0139의 종양위축 효과는 위약의 절반 수준으로, 방사선요법과 대등한 것으로 나타났다. 둘을 병행하거나 OPT-0139를 기존 항암제와 병용할 경우 OPT-0139의 투여량을 줄이면서도 무난한 종양성장 억제 효과를 기대할 수 있을 것으로 분석됐다. 

유방암 세포주에서 전이 억제 효과는 위약군보다 2~4배 강했다. 간암 세포주에서 전이 억제효과는 OPT-0139 고용량 투여군(5μΜ)이 소라페닙(Sorafeni, 바이엘 ‘넥사바’) 고용량 투여군(5μΜ)보다 90%가량, 소라페닙 저용량(2.5μΜ)보다 4배가량 강했다. 

피부암, 폐암, 난소암에서 OPT-0139 투여군의 전이 억제효과는 위약 대비 각각 4배, 2.5배, 3배 수준이었다. 

OPT-0139는 신규 표적인 BRD4(bromodomain-containing protein 4) 억제제로서 소분자 합성물질 계열 최초 신물질이다. BRD4는 BET(bromodomain and extra terminal domain) 복합단백질 중 하나로 BRD2, BRD3, BRDT(bromodomain testis-specific) 단백질과 패밀리를 이루며 암 유전자 전사 촉진 인자로 작용한다. MELK(maternal embryonic leucine zipper kinase)는 암 줄기세포 증식인자로 알려져 있다.

이 회사 장봉근 대표는 “최근 세포실험을 통해 OPT-0139가 MELK를 억제하는 것이 확인됐다”며 “인체에서도 이같은 효과가 나타날 경우 OPT-0139는 세계 최초로 BRD4와 MELK를 동시에 억제하는 이중표적 항암제가 될 가능성이 있다”고 말했다. 이어 “혈액암, 림프암에서 세포실험 효과는 인체에서도 그대로 재현되는 게 일반적이어서 기대감이 크다”며 “시장성이 높은 TNBC 시장에 대한 도전을 최우선으로 삼고 있다”고 설명했다. 

그는  OPT-0139 단독요법으로는 혈액암·림프암·피부암, 병용요법으로는 간암·난소암), 방사선치료와 병용요법으로는 유방암·뇌암, 유지요법으로는 유방암·뇌암·간암·난소암·대장암·폐암 등이 유력한 적응증 후보라고 꼽았다. 

기존 항암제 중 세포 분열을 억제하는 세포독성항암제는 백혈구 감소, 구토, 탈모 등의 부작용을 갖고 있다. 그 다음으로 등장한 표적항암제는 좁은 환자군, 적용 표적에 대한 미흡한 반응력, 쉽게 생기는 내성, 피부독성, 과민반응,  경제성 등이 문제다. 최신 면역항암제(면역관문억제제)는 T세포의 공격력을 인위적으로 끌어올리는 과정에서 자가면역질환을 유발하거나 악화시킬 가능성이 있다. 암환자의 10% 정도에서만 효과를 보이며 갑자기 사망하는 치명적인 부작용이 보고되고 있으며 엄청난 약가도 문제로 지적된다. 

미국과학진흥협회(AAAS)의 과학뉴스 사이트 ‘유레칼러트’(www.eurekalert.org)에 따르면 영국 원로 의학자 피터 와이즈 박사가 항암제 임상시험 결과와 실제 치료 효과 등에 관한 기존 연구결과들과 문헌들을 종합적으로 분석한 결과 미국 식품의약국(FDA)이 2002∼2014년 승인한 48개 항암 신약의 기존 항암제 대비 생존연장기간 중앙값이 2.1개월, 유럽의약품청(EMA) 승인 항암 신약의 경우 1.2개월로 거의 효과가 없는 것으로 나타났다. 

온코파마텍은 신규 표적으로 알려진 MELK와 BRD4를 겨냥한 OPT-0139은 세포실험에서 항암제 독성이 거의 없는 것으로 나타나 암피로, 극심한 통증, 면역력 저하, 활성산소 증가, 국소궤양, 체중감소, 사망률 증가 등 다양한 부작용을 현저하게 줄일 수 있을 것으로 기대하고 있다. 경구용과 정맥주사제 형태로 동시에 개발하고 있어 경구용이 성공한다면 환자의 치료비를 크게 낮출 것으로 예상된다. 

이 회사는 현재 수도권의 모 대학병원과 삼중음성유방암, 간암, 난소암 관련 전임상시험 효능실험을 진행 중이며 내년 안에 마무리할 계획이다. 차후 유방암과 고형암에 관한 방사선치료와의 병용요법 개발에도 나선다. 

전임상결과가 긍정적으로 나올 경우 MELK와 BRD4를 동시에 표적하는 혁신신약(first in class)으로 유효성, 안전성(내약성), 병용효과 등을 평가하는 임상시험의 승인신청(IND)에 들어갈 예정이다.  

온코파마텍은 정부출연 연구기관인 한국화학연구원으로부터 후보물질 및 기술을 이전받아 현재 다중표적항암제, 비마약성 진통제 신약을 개발하고 있다.