2018년 기준 약 150개의 티로신키나제 수용체(Receptor tyrosine kinase, RTK) 억제제가 개발되고 있으며 대부분은 상피세포성장인자수용체(EGFR), 혈관내피세포성장인자수용체(VEGFR), 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR)에 관한 것이고 섬유아세포성장인자(FGF)나 섬유아세포성장인자수용체(FGFR), 인슐린양성장인자 수용체(IGF-1R) 관련 억제제는 소수다. 임상 1상 이상을 진행 중이거나 시판된 IGF-1R 억제 항체 7가지를 간략하게 소개해본다.  

IGF-1R 억제제는 선택적으로 세포막에 인접한 IGF-1R에 결합해 IGF-1 리간드를 방해함으로써 순차적으로 이어지는 PI3K/AKT 신호전달 경로의 활성화를 차단, 암 진행을 저지한다. PI3K/AKT 활성화 경로의 하향 조절은 암 세포자살을 유도하고, 암세포 증식을 감소시킬 수 있다. 2009년에 이들 계열 신약후보의 임상개발이 절정을 이뤘으나 가설에 부합할 만한 성과를 내지 못하자 현재는 신규 개발이 거의 이뤄지지 않고 있다.

스웨덴 카롤린스카개발AB의 자회사인 액셀라(Axelar AB, 2003년 설립)는 인슐린양성장인자 수용체(IGF-1R) 억제제인 AXL1717(Picropodophyllin)로 뇌종양의 일종인 악성성상세포종(교모세포종 및 역형성성상세포종) 대상 1/2상 연구를 2013년 1월 미국에서 시작했다. 

2011년 11월엔 이 신약후보로 비소세포폐암 2상 임상(49명 대상)을 시작해 이듬해 5월 미국 임상종양학회(ASCO)에서 중간 결과를 발표하기도 했다. 2015년 1월 시카고 러시대 의대 부속병원(Rush University Medical Center)에서 재발성 악성 성상세포종 환자모집 재개 소식 이후 보도가 끊겼다.

이 약의 성분인 피크로도포필린(Picropodophyllin, Picropodophyllotoxin, PPP, PPT, AXL1717)은 메이애플(학명 Podophyllum peltatum)에서 발견되는 사이클로리그난 알칼로이드(cyclolignan alkaloid)로서 잠재적 항종양 활성이 있는 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGF1R)의 소분자 억제제다. 인슐린 수용체, EGFR, PDGFR, FGFR, 비만/줄기세포성장인자(KIT)와 같은 다른 성장인자 수용체의 활성을 방해하지 않으면서 IGF1R의 활성을 특이적으로 억제하고 세포 발현을 하향 조절한다. 피크로도포필린은 사마귀 등 항바이러스 피부질환의 국소외용제 성분으로 쓰이기도 한다. 

미국 일리노이주 디어필드(Deerfield) 소재 호라이즌테라퓨틱스(Horizontherapeutics)의 희귀자가면역질환인 갑상선안병증(thyroid eye disease, TED) 치료제 ‘테페자’(Tepezza 성분명 테프로투뮤맙, teprotumumab, RG1507)는 2020년 1월 21일(현지시각) FDA 승인을 얻었다. IGF-1R 항체로는 거의 유일한 승인이었다.

이 신약은 덴마크의 젠맙(Genmab A/S)이 개발해 로슈와 라이선스를 공유하다가 로슈가 손을 떼자 안과 치료제 전문회사인 리버비전(River Vision Development Corporation)이 이를 인수, 2013년에 6월에 갑상선안병증이란 새로운 적응증을 목표로 2상 임상을 재개했다. 2017년 2상 임상이 마무리되자마자 호라이즌이 1억4500만달러를 지불하고 리버비전으로부터 라이선스를 인수했다. 매출액 대비 로열티는 여전히 로슈와 젠맙이 지급받을 권한을 갖고 있다. 

이 약은 TED 적응증을 FDA로부터 처음이자 유일하게 획득한 제제여서 바이알 당 1만4900달러를 받고 있으며 출시 첫 해인 지난해 8억달러의 매출을 올렸다. 특히 신종코로나바이러스감염증(코로나19) 대유행에도 불구하고 작년 4분기에 전분기 대비 두 자릿수 이상 %의 성장을 기록했다. 

미국 머크(MSD)가 개발한 IGF-1R 항체인 달로투주맙(Dalotuzumab 코드명 MK-0646)은 2010년부터 계속 도전했지만 번번이 실패했다. 

우선 감마세크리타제 억제제(γ-secretase inhibitor, GSI,  amyloid precursor protein secretase inhibitor)인 MK-0752와 달로투주맙 병용요법은 진행성 결장직장암(대장암)에서 표준요법보다 못한 유효성을 보였다. 

감마세크리타제는 아밀로이드전구단백(APP) 및 노치(Notch) 단백질 등을 절단하는 프로테아제로서 APP가 이 효소와 베타 세크리타제의 협력에 의해 36~43개의 아밀로이드베타 펩타이드로 뭉쳐지면 뇌에 축적돼 알츠하이머병을 유발하게 된다. 

감마 세크레타제 복합체는 또 PSEN1(presenilin-1, 프레세닐린-1), 니카스트린(nicastrin) , APH-1(anterior pharynx-defective 1, 전인두결손-1), PEN-2(presenilin enhancer 2, 프레세닐린 증강자 2) 등 4가지 개별 단백질로 구성되는데 이 복합체가  노치1,2,3,4(Notch1-4), CD44, E-cadherin 등의 기질단백질(type I integral membrane proteins)을 절단하면 위암, 폐암, 유방암 등이 유발될 수 있다. 

따라서 GSI로 이런 작용을 억제하면 치매나 암을 예방할 수 있을 것으로 믿어져왔다. 참고로 PSEN1 유전자가 돌연변이를 일으키면 알츠하이머병이 초래될 수 있다. 

2010년에 종결된 전이성 결장직장암 환자를 위한 달로투주맙(MK-0646)+EGFR 억제제인 세툭시맙(cetuximab, 독일 머크의 ‘얼비툭스주’)+세포독성 항암제인 이리노테칸(Irinotecan) 병용요법 2/3상 연구도 성공하지 못했다.  

달로투주맙은 고형종양에 단독 투여한 1상 임상에서 임상적 이점을 시사했지만 HER2 양성 유방암에서는 다른 IGF-1R 억제제와 마찬가지로 의미 있는 효과를 보이지 못했다. 달로투주맙과 mTOR 억제제 리다포롤리무스(Ridaforolimus) 병용요법은 11명 중 6명에서 부분반응(PR) 또는 안정질병(SD)을 보였다. 

화이자의 IGF-1R 억제제인 ‘피기투무맙’(Figitumumab, CP-751,871)은 2010년 3월 11일 모든 임상을 중단한다고 알렸다. 화이자는 이전에 치료를 받은 적인 진행성 비선암성 비소세포폐암 환자를 대상으로 EGFR 억제제인 엘로티닙(erlotinib, 로슈의 ‘타쎄바정’)과 피기투무맙을 병용하는 3상 A4021018(ADVIGO 1018) 임상에서 생존기간 연장에 도움이 되지 않을 것이란 판단 아래 임상을 종결했다. 

앞서 2009년 12월에도 화이자는 이런 유행의 폐암 환자를 대상으로 1차 치료제로서 피기투무맙의 효과를 조사한 3상  A4021016(ADVIGO 1016) 임상을 중단한다고 발표했다. 시험군이 대조군보다 사망위험이 더 높았던 피기투무맙의 대실패는 지금도 두고두고 회자되고 있다. 

이밖에 화이자는 전립선암, 유방암, 폐암, 유잉육종(Ewing’s sarcoma)의 잠재적 치료제로 피기투무맙을 평가했으나 실패했다. 

식수투무맙(Cixutumumab, 코드명 IMC-A12)은 릴리에 인수된 임클론(ImClone Systems)이 파지디스플레이기술 플랫폼인 ‘다이악스’(Dyax)를 바탕으로 개발했다. IGF-1R에 대한 완전 인간 IgG1 단일클론항체다.

식수투무맙은 비소세포폐암, 전이성 전립선암·췌장암·식도암 등과 관련해 약 45개의 1상 또는 2상 임상이 진행됐으나 가능성이 없어 2017년 3상을 진행하지 않은 채 폐기했다. 

바이오젠의 BIIB022는 비당화성(non-glycosylated) 인간 IgG4 단일클론항체로서 IGF-1R을 선택적으로 억제한다. 2008년 1월 40명의 고형종양 환자를 대상으로 1상에 들어가 2010년 4월에 마감됐으나 실패했다.

암젠과 다케다가 공동 개발한 ‘가니투맙’(ganitumab 코드명 AMG479)은 1차 치료제로서 전이상 췌장 선암을 대상으로 한 3상 GAMMA 임상의 중간분석 결과 전체 생존기간에 개선이 없는 것으로 나타나 2012년 8월초 중단했다. 

가니투맙의 실패는 2011년 양사의 항암제 포트폴리오인 VEGFR 억제제 모테사닙(motesanib)이 3상에서 좌절한 데 이은 두 번째 충격이었다.