- NIA 4700만달러 지원 힘입어 300명 대상 임상 … APOE4/4 유전자 보유 환자서 효과 기대
알츠하이머병의 진행을 멈추게 하는 약이 향후 3년 이내에 승인될 가능성이 높으며, 미국 매사추세츠주 프레이밍햄(Framingham) 소재 알제온(Alzheon)의 ALZ-801이 유력하게 거론되고 있다.
지난 17년 동안 어떤 새로운 알츠하이머병도 승인되지 않았다. 알제온의 설립자이자 사장 겸 CEO인 마틴 톨라(Martin Tolar) 박사는 “수 십 년 동안 거의 아무런 진전도 없었지만, 독성 아밀로이드 응집체를 타깃으로 하는 분명한 길이 열렸다”고 말했다.
알제온의 주요 화합물인 ALZ-801은 2017년 미국 식품의약국으로부터 패스트트랙으로 지정받았다. 이 회사는 올해 2분기에 아포리포프로테인E4(Apolipoprotein E4) 유전자를 2개 갖고 있는 APOE4/4 초기 알츠하이머병 환자의 질병 진행을 중단시키기 위한 3상 APOLLOE4 연구에 들어간다.
미국 국립노화연구소(NIA)와 공동으로 주관하는 임상시험에는 300명이 참여할 예정이며, 5월에 첫 투약이 이뤄진다. ALZ-801 265㎎ 정제를 18개월 동안 매일 2회 투여한다. 2024년 상반기 최종 판독이 나올 것으로 예상되며, 인지능력은 물론 기능 및 전체적 장애까지 측정하게 된다.
3상에 등록된 모든 피험자들은 알츠하이머병 혈액 생체표지와 뇌용적 측정평가를 받는다. 하위 연구 중 하나는 인산화타우(P-tau)를 포함한 뇌척수액(CSF) 내 알츠하이머병 바이오마커와 신경변성 및 신경염증 바이오마커도 함께 측정한다. 또 다른 하위 연구는 양전자방출단층촬영에 의해 뇌의 타우 병리를 측정한다.
두 개의 하위 연구는 혈액과 CSF에서 p-타우를 확인한다. 또 약물효과를 알아보기 위한 바이오마커로서 뇌 영상촬영으로 타우 응집체(Aggregated Tau)를 확인하게 된다. 톨라는 “알츠하이머병 환자에서 유독성 아밀로이드 응집체에 의한 반응으로 인산화타우가 나타난다”고 말했다.
알제온은 또한 알츠하이머병의 CSF와 혈액 바이오마커에 초점을 맞춘 2상 연구를 수행하고 있다. 올해 말 이전에 중간 판독치, 2023년 상반기에 최종 자료가 나올 것으로 예상된다.
ALZ-801 프로그램은 알츠하이머병 발병을 막기 위해 건강한 개인과 APOE4 유전자 단 하나를 가지고 있는 초기 알츠하이머 환자들로 향후 확대될 수 있다.
APOE4 유전자형은 나이 다음으로 가장 중요한 알츠하이머병 유발 위험 요소이며 이 병과 강한 관련성이 있다. 알츠하이머병 환자의 65% 이상이 적어도 하나의 APOE4 유전자를 가지고 있으며 15%는 APOE4/4 동형(homozygous)이다.
APOE4 유전자를 가진 환자들은 아밀로이드를 잘 제거하지 못하며 특히 올리고머(Oligomer)로 불리는 가장 독성이 강한 아밀로이드 응집체에서 더욱 그렇다”고 톨라는 설명했다. 이 유전자를 보유한 사람의 뇌내 아밀로이드 올리고머 수치는 그 유전자를 가지고 있지 않은 환자들보다 3배나 높다. 이들은 또한 어린 나이에 진단을 받는 경향이 있기 때문에, 다른 질병에 걸렸을 가능성이 적다.
AlZ-801은 뇌에서 신경 독성 올리고머의 형성을 차단하는 경구용 아밀로이드 항올리고머제이다. 그 활성성분인 트래미프로세이트(Tramiprosate)는 뇌내 아밀로이드의 집적을 감소시키고, 아밀로이드 올리고머의 형성과 하향 연쇄 효과를 억제한다. 이로써 뇌세포를 죽이고 뇌세포 간 연결을 파괴하는 것을 막는다.
그러나 트래미프로세이트 단일요법은 경구 흡수가 가변적이며 부작용으로 메스꺼움을 유발할 수 있다. ALZ-801은 전구약물 제형으로 이러한 한계를 극복해 잘 흡수되고 뇌 침투력이 우수하며 내약성이 좋은 경구 치료제이다.또 ALZ-801은 아밀로이드 항체, 특히 뇌부종과 미세뇌출혈 등의 부작용을 회피한다.
여러 개의 ALZ-801 분자들은 봉함(enveloping) 메커니즘을 이용해 베타 아밀로이드 단량체를 둘러싸고 상호작용하여 모양을 안정시키고 신경독성 올리고머의 형성을 막는다. 이것은 질병의 시작 및 진행과 관련된 해마의 위축을 억제한다.
톨라는 “임상 지표의 진행을 늦추는 것 외에도, 뇌 조직의 상실을 완전히 막을 수 있는데, 이는 특히 매우 공격적인 병을 앓고 있는 사람들에게도 우리의 치료가 효과가 있을 것이라는 확신을 준다”고 말했다.
바이오제약 산업 전반에 걸쳐, 오직 4개의 항 아밀로이드 질병조절(disease-modifying) 요법만이 3상 임상을 진행 중이다. ALZ-801은 선택성이 강한 유일한 아밀로이드 항올리고머제이자, 경구 투여가 가능한 유일한 약물이다. 나머지 세 가지는 항체 기반이며 주사 또는 수액으로 투여된다.
톨라는 “ALZ-801이 증상의 진행을 늦출 수 있고, 멈출 수 있으며, 심지어 예방할 수도 있다고 믿는다”고 말했다.
지난달 24~25일 신경퇴행성 약물 개발 서밋(Neurodegenerative Drug Development Summit)에서 제시된 데이터에 따르면 3상을 진행 중인 항아밀로이드 제제간 비교 연구에서 ALZ-801의 뇌 침투 능력이 40%로 항체의약품의 1.5% 또는 그 미만보다 월등히 뛰어난 것으로 알려졌다.
임상시험에서도 ALZ-801은 심각한 부작용이 없는 것으로 나타났다. 톨라 는 “경쟁사 프로그램의 환자의 10~35%가 뇌부종과 출혈을 보이는 반면 알제온 프로그램에서는 뇌출혈 환자가 한 명도 없었다며 “이것은 우리가 뇌 영상촬영으로 안전감시를 하지 않고도 오랜 시간 동안 질병에 걸린 환자들을 훨씬 더 일찍 치료할 수 있는 기회를 준다”고 말했다.
톨라는 “ALZ-801은 질병조절 단일요법제나 항아밀로이드 항체와 함께 사용될 가능성이 있다”며 “이것은 큰 돌파구로 이르면 2025년부터 환자가 치료받을 수 있도록 전례 없는 정부 지원이 이뤄지고 있다”고 말했다.
이 회사는 두 번이나 기업공개(IPO)를 시도했다가 가망이 없자 포기했다. 이전에 경증~중등증 알츠하이머 환자 2000명을 대상으로 한 대규모 다국가 3상 연구에서 유효성 입증에 실패했다. 다만 APOE4/4 환자 하위그룹에서 유망한 효능 신호가 관찰되고 뇌부종 부작용이 거의 없는 것으로 나타나 다시 3상에 도전할 수 있게 됐다. 이를 위해 NIA는 향후 5년간 총 4700만달러를 알제온에 지원키로 했다.
결국 사전 징후를 보이는 환자들은 증상이 나타나기 훨씬 전인 중년기에 알츠하이머병에 대한 치료를 시작할 수 있을 것으로 기대된다. 그 결과 질병이 환자의 삶을 방해하지 않도록 예방할 수 있을 것이다. 톨라는 “알츠하이머병을 이해하고 치료할 수 있는 최소한 한 가지 접근 방식을 마침내 갖게 될 것이며. 이는 정말 대단한 것”이라고 말했다.
현재 전세계적으로 3500만명의 환자들이 알츠하이머병을 앓고 있다. 그들 중 거의 600만명이 미국에 있다. 2050년에는 전세계 환자 수가 1억명에 이를 것으로 예상되며, 그 중 1400만명이 미국에서 약 1조1000억달러에 이를 것으로 추산되는 잠재적 의료비용을 야기할 것으로 추산된다.
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