- 메니에르병에 실패하자 이명(OTO-313), 청력손실(OTO-413) 신약후보의 후속 임상에 집중키로
미국 캘리포니아주 샌디에이고 오토노미(Otonomy Inc, 나스닥 OTIC)의 주가는 메니에르병을 치료하기 위한 신약후보 ‘오티비덱스’ (코드명 OTO-104)가 3상 임상에서 1차 평가지표를 충족하지 못했다는 소식에 22일 50% 폭락했다. 19일 종가 5.4달러가 22일 오전 2.7달러로 반토막났다가 22일 오후 들어 3달러로 귀결됐다.
메니에르병(Meniere’s disease)은 현기증을 유발할 수 있는 내이(內耳) 질환이다. 귀울림, 청력상실, 귀의 압박감을 유발할 수 있다. 난청은 영구적일 수 있다. 오티비덱스는 스테로이드의 일종인 덱사메타손(Dexamethasone)을 지속적으로 노출시키는 제형이다.
이번 3상 시험은 메니에르병 환자를 대상으로 오티비덱스와 위약을 비교해 3개월차 확정적 현기증 발생일수(definitive vertigo days, DVD)였다. 평가에서는 음이항모델(Negative Binomial Model)이 사용됐다. 데이터는 프로토콜별 모집단에서 통계적 유의성에 도달하지 못했다.
이번 임상 실패는 세 번째여서 통계의 왜곡에서 헤어나지 못한 실수로 보인다. 오티비덱스는 2015년 2b상에서 1차 평가지표를 충족하지 못했으나 이 회사는 광범위한 데이터를 바탕으로 2개의 임상 3상을 진행했다.
첫 번째 3상(AVERT-1)은 2017년 8월에 실패했다. 두 번째 3상(AVERT-2)는 같은 해 11월 성공적이었다는 중간 분석결과를 내놨다. 174명을 대상으로 위약과 오티비덱스를 각각 귀에 투약한 결과 오티비덱스 투여군은 3개월 후 어지럼증을 겪는 날이 6.2일로 3분의 1 감소했다. 반면 위약 투여군은 2.5일 감소하는데 그쳤다. 그러나 오토노미는 오티비덱스가 현기증을 줄였다는 증거를 만들기 위해 AVERT-2 임상을 연장하지 않고 조기에 중단했다.
두 번째 3상 결과를 바탕으로 오토노미는 미국 식품의약국(FDA)과 논의한 끝에 추가적인 환자등록을 통한 추가 데이터가 필요하다는 결정을 받았다. 이에 오토노미는 2018년에 또 다른 3상을 시작했다. 오토노미는 초기 임상에서 노출된 환자의 기대편향과 같은 단점을 인식하고 당초 2020년 상반기에 판독할 계획으로 임상시험을 설계했다.
임상 디자인 조정에도 불구하고 오토노미는 메니에르병에서 오티비덱스에 대한 논쟁의 여지가 없는 임상 데이터를 다시 제공하지는 못했다.
이번 실패는 두 개의 2017년 3상 연구에서 혼란스런 데이터가 나온 지 거의 4년 만에 또다른 중추적 3상 임상에서 오토노미가 행운의 주사위를 던지도록 꼬드겼지만 결국 망하는 꼴을 보였다.
연구자들은 현기증 등을 유발하는 메니에르병 환자 148명에게 스테로이드 덱사메타손 또는 위약의 서방형 제제를 고막내 주사로 무작위 투여했다. 3개월 차에 평가한 현기증 발생일수를 1차 평가지표로 설정했다.
이 분석에서 오티비덱스는 위약보다 나을 것이 없었기 때문에 연구는 p-값 0.312로 1차 평가지표를 놓쳤다. 현기증일수 감소와 관련된 12명의 소규모 환자를 대상으로 하는 프로토콜별 분석에서도 p-값은 0.031이었다. p값은 낮을수록 좋고 통상적으로 0.05를 넘으면 거의 의미가 없으면 0.03 정도는 돼야 한다. 프로토콜별 분석에서 0.03을 넘어 오티비덱스가 효과적이란 주장을 하기엔 무리가 따르는 형국이 됐다.
이에 오토노미는 프로토콜별 분석으로 임상 실패 후 오티비덱스에 대한 다른 경로를 모색하려 하지만 별 수 없이 회사의 초점은 2017년 임상실패 타격 이후 확장된 나머지 파이프라인으로 이동할 수밖에 없을 것으로 보인다.
데이비드 베버(David A. Weber) 오토노미 회장 겸 CEO는 “1차 치료 의향(Intent-to-treat) 모집단에 대한 최상위 결과에 실망했으며 프로토콜별 분석으로 관찰된 차이를 이해하기 위한 평가를 진행하고 있다”며 “우리는 이러한 노력을 지지해준 많은 환자, 임상연구자 및 현장 직원들에게 감사를 표한다. 우리는 초점을 최근 이명 신약후보물질인 OTO-313, 청력손실 신약후보인 OTO-413로 돌리고 성공적인 임상시험 결과로 부각된 강력한 파이프라인 구축에 나설 것”이라고 말했다.
그는 이어 “OTO-313과 OTO-413은 각각 상당한 필요성과 승인받은 약물 치료법이 없는 큰 환자군을 대상으로 한다”며 “이러한 프로그램은 2022년 중반에 예상되는 임상 결과를 통해 회사에 매력적인 기회를 제공할 것이다. 우리는 기존 현금 잔액을 통해 이러한 임상 판독 비용을 감당할 수 있을 뿐 아니라 선천성난청 유전자 치료제인 OTO-825를 비롯한 전임상 난청 프로그램도 발전시킬 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다. 2020년 12월 31일 오토노미는 현금, 현금등가물 및 단기 투자액을 8630만달러로 보고했다.
오토노미는 2020년 12월에 OTO-413의 긍정적인 1/2상 톱라인 데이터를 발표했다. 이 임상에서 모든 용량별로 우수한 내약성을 보여줬고 특히 57일째와 85일째 연속된 시점에 측정하는 다중 소음내음성 청각테스트(multiple speech-in-noise hearing test)에서 위약 대비 나은 치료효과를 보여줬다. OTO-413은 뇌내신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)를 지속적으로 노출시키는 제형이다.
임상에 참여한 피험자들은 시끄러운 환경에서 청각장애를 스스로 보고했다. 그것은 소음내음성(SIN) 테스트를 통해 확인됐다. 피험자들은 또 조용한 환경에서 중등도 내지 중증 청력손실 환자까지 표준검사를 통해 청력을 평가했다. SIN에는 소음내숫자(Digits-in-Noise, DIN), 소음내단어(Words-in-Noise, WIN) 및 미국 영어 매트릭스 테스트가 포함되었다. 이런 검사는 치료 시작날과 치료 후 15일, 29일, 57일, 85일째에 진행됐다.
이 시험에서 OTO-413 투여군 9명 중 6명(66%)은 57일과 85일째에 모두 3가지의 SIN 테스트 중 위약대조군(8명 중 0명)에 비해 적어도 1가지 이상에서 임상적으로 의미 있는 향상을 보였다. 그리고 OTO-413 피험자 중 9명 중 3명(33%)는 위약 그룹의 8명 중 0명보다 57일과 85일째에 두 가지 이상의 SIN 검사에서 임상적으로 의미 있는 향상을 보였다.
베버는 당시 “청력손실 환자를 위해 지속적으로 개발 중인 OTO-413에 대한 긍정적인 최상위 임상 결과를 발표하게 되어 흥분된다”며 “이는 2020년 여름에 나온 OTO-313의 이명에 대한 성공적인 임상 결과를 바탕으로 새로운 신경학 분야에서 우리의 선도적인 위상을 더욱 확고히 하는 탄탄대로”라고 말했다.
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