- 암세포 공격하는 ‘세포독성항암제’와 남성호르몬 차단하는 ‘ADT’… mCRPC 신약 루카파립·올라파립 지난 5월 FDA 승인
전립선암은 위암, 폐암, 대장암에 이어 국내 남성이 많이 걸리는 4대 암종 중 하나다. 전립선 주변부로부터 시작되는 악성 종양이 자라면서 전립선 내부까지 퍼지고, 뼈나 폐 등 신체 다른 중요 장기까지 전이된다. 초기에는 비뇨기과적 증상이 거의 나타나지 않지만 암이 진행되면서 요도압박이나 요로폐색 등을 유발한다. 다른 암에 비해 척추나 골반뼈 등 신체 중심 부위에 전이되는 경우가 많아 심각한 합병증을 동반하기도 한다.
전립선암 치료는 크게 수술, 방사선, 약물요법으로 나뉜다. 약물치료의 목표는 암의 진행을 더디게 하고, 환자 수명을 연장하는 데 있으며 세포독성항암제와 호르몬제 등이 사용된다.
세포독성항암제, 도세탁셀·카바지탁셀·비노렐빈
세포독성 항암제는 흔히 항암제라고라고 부르는 전통적 개념의 치료제로 무분별하고 빠르게 분화하는 세포를 직접 공격해 사멸을 유도한다. 세포 분화를 위해서는 유전자(DNA) 복제가 필요하다. 이 과정에서 많은 세포독성 항암제가 DNA에 직접 결합해 구조를 손상시키거나, DNA 복제와 세포 생존에 필요한 대사과정을 방해하거나, DNA 합성에 필수적인 효소(topoisomerase)를 저해하거나, DNA 복제과정에서 염색체 분리를 담당하는 미세소관(microtubule)을 방해하는 등 암세포의 DNA 복제를 저해한다.
그러나 빠르게 분화하는 특성을 가진 정상세포, 예컨대 골수의 조혈모세포, 모근세포, 장내 점막세포 등을 공격하기 때문에 백혈구 감소, 탈모, 구토, 설사 등의 부작용이 나타난다.
탁센계에 속하는 도세탁셀(docetaxel), 카바지탁셀(Cabazitaxel) 등은 세포 분열 중에 미세소관의 작용을 방해하고 염색체 분리가 일어나지 않도록 유도해 항암작용을 나타낸다.
도세탁셀 성분으로는 동아ST ‘모노탁셀주사액’(도세탁셀), 한미약품 ‘도셀주’ 등이 대표적이다. 이들 약은 프레드니솔론과 병용해 안드로겐 비의존성(호르몬 불응성) 전이성 전립선암에 적응증을 갖는다. 프레드니솔론과 병용시 이 약 75 mg/㎡(체표면적)을 3주마다 1시간 동안 정맥주사한다. 프레드니솔론은 1일 2회, 1회 5 mg을 지속적으로 경구투여한다.
사노피아벤티스코리아 ‘제브타나주’(카바지탁셀)는 프레드니솔론과 병용해 이전에 도세탁셀을 포함한 화학요법치료를 받은 적이 있는 전이성 거세저항성 전립선암에 적응증을 갖는다. 매 3주마다 1시간씩 정맥주사하며 프레드니솔론은 1일 10mg씩 지속적으로 경구 투여한다.
카바지탁셀은 미세소관 억제제(microtubule inhibitor)로서 세포 주기의 중기와 말기 사이(M phase)에서 세포 분열 시 중요한 구조물인 미세소관(microtubule)에 부착하면서 중합(polymerization)과 탈중합(depolymerization) 과정을 방해해 세포분열(mitosis)을 억제하고 궁극적으로 세포자멸사(apoptosis)를 유도한다.
부광약품의 ‘나벨빈주’(성분명 비노렐빈타르타르산염, vinorelbine tartrate)는 탈모 부작용 발생 비율이 다른 약제 대비 낮은 게 장점이다. 이전에 화학요법치료를 받지 않은 호르몬 저항성 진행성 전립선암 치료에 쓰인다. 각 3주(21일) 주기에서 1일, 8일째에 비노렐빈 30 mg/㎡을 정맥 주입하며, 하이드로코티손 등 저용량 경구용 코르티코스테로이드와 병용한다.
비노렐빈은 2세대 반합성 빈카(vinca) 알칼로이드로서 유사분열 방추에서 미세소관 단백질과 결합함으로써 세포분열 중기 동안 세포분열을 방지한다.
시스플라틴(Cisplatin) 성분의 일동제약 ‘시스파틴주사액’, 동아ST ‘씨스푸란주’ 등은 15~20 mg/㎡을 1일 1회, 5일간 연속 투여하고 적어도 2주간 휴약한다. 이것을 1주 간격으로 투여를 반복한다. 시스플라틴은 DNA 염기서열의 퓨린기와 결합해 DNA 수리를 방해함으로써 DNA 손상을 일으키고 세포자살을 유도한다.
에스트라머스틴인산(Estramustine) 성분은 진행성 전립선암 치료에 사용되며 280~420 mg을 1일 2회 경구투여한다. 한국화이자제약 ‘에스트라시트캡슐’(성분명 에스트라머스틴인산) 등이 있다. 에스트라머스틴은 에스트라디올과 질소 머스타드(mustard 겨자가스)의 조합입니다. 생체 내에서 질소-겨자 분획(moiety)은 활성화돼 DNA 또는 다른 세포 성분의 알킬화에 관여, 빠르게 분열하는 암성 세포에 DNA 손상을 일으켜 세포사멸 및 이상적으로는 종양 위축을 유도한다.
스테로이드가 병용되는 이유는 구토, 오심 등 항암제 부작용을 완화하기 위해서다.
남성호르몬 안드로겐 차단요법 ADT
전립선암 치료에는 원발 병소를 근본적으로 제거하는 수술 외에 남성호르몬을 차단하는 호르몬요법이 널리 이용돼왔다. 국제적 암치료 가이드라인을 제시하는 미국 국립통합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)는 아시아인의 전립선암 치료 시 호르몬치료와 수술치료를 동일하게 권고하고 있다.
전립선암에서 암세포는 남성호르몬인 테스토스테론에 의해 성장하는 특징이 있어 남성호르몬을 감소시키는 안드로겐차단요법(androgen deprivation therapy, ADT, 안드로겐박탈요법)이 주로 사용된다.
전립선암의 표준치료법인 ADT는 혈중 테스토스테론 수치를 거세 수준인 0.5 ng/mL 이하로 낮추는 것을 목표로 한다. 양측 고환 절제술과 같은 수술적 요법을 시행하거나, 황체형성호르몬방출호르몬(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH)의 작용을 돕거나 억제하는 약물을 투여하는 약물요법을 실시하는 것을 말한다. LHRH 작용제(효능제), LHRH 길항제, 항안드로겐제 등이 대표적이다.
약물을 주기적으로 주사해 혈중 테스토스테론을 거세 수준으로 유지하는 것을 ‘내과적 거세술’이라고 한다. 사용 초기에는 자주 투여해야 하는 불편함이 있었지만 이후 체내에서 천천히 방출되는 제형이 개발되면서 현재는 주된 치료법으로 자리잡았다.
박진성 을지대 비뇨의학과 교수는 “호르몬요법은 전립선암 치료에 필수적이지만 치매뿐만 아니라 심장질환, 골절 등 장기적인 부작용들을 일으킬 수 있다”고 말했다.
LHRH 작용제, 고세렐린·류프로렐린·트립토렐린
LHRH 작용제(LHRH Agonists)는 한국아스트라제네카 ‘졸라덱스데포주’(고세렐린, Goserelin), 한국다케다제약 ‘루프린디피에스주’(류프로렐린, Leuprorelin), 한국페링제약 ‘데키펩틸데포주’(트립토렐린, Triptorelin) 등이 대표적이다.
고세렐린은 호르몬요법이 적합한 전립선암, 류프로렐린은 진행성 전립선암, 트리프토렐린은 혈청 중 성스테로이드 저하를 필요로 하는 호르몬 의존성 전립선암에 적응증을 갖는다. 시상하부(hypothalamus)가 뇌하수체전엽(Anterior pituitary gland)에 지령을 내리면 전엽에서 LHRH가 분비돼 고환에 작용하고 이로써 전립선암이나 비대증이 커지게 된다. 이들 약제는 투여 초기에는 성선 스테로이드(성선자극호르몬, GnRH)를 일시적으로 상승시키지만 지속 투여 시 음성 되먹임 작용(feed-back mechanism)에 의해 난포자극호르몬(FSH)과 황체형성호르몬(LH) 분비가 억제된다. 결국 고환에서 테스토스테론 생성이 감소하고 전립선암의 증식을 멈추게 한다.
이들 약제는 주사 후 3~4주 이내에 혈중 테스토스테론의 농도를 거세 수준인 90%(0.5 ng/ml 이하)까지 떨어뜨린다. 하지만 치료 시작 초기 2~3주 동안에는 LH와 테스토스테론의 일시적인 분비 증가로 인해 많은 환자에서 전립선암과 관련된 배뇨 증상이나 골 통증, 척수압박으로 인한 증상, 요폐색으로 인한 요독증 등이 더 심해질 수 있다. 전립선암특이항원(PSA)의 증가가 동반되는 발적 현상(flare phenomenon)이 나타나기도 한다. 이같은 부작용 방지를 위해 이 약제를 주사하기 1주일 전부터 또는 동시에 항안드로겐제를 시작해 약 3~4주간 투여한다.
LHRH 길항제, 데가렐릭스
LHRH 길항제(LHRH Antagonists)는 직접 LHRH 수용체에서 길항작용을 해 남성호르몬 생성을 억제한다. 한국페링제약 ‘퍼마곤주’(성분명 데가렐릭스, Degarelix)이 대표적이다. 이 약은 ‘호르몬 의존성 진행성 전립선암 치료’에 승인됐다. 뇌하수체에서 경쟁적으로 LHRH 수용체와 결합해 LH, FSH, 테스토스테론 수준을 급격하게 떨어뜨린다. LHRH 작용제와 달리 초기 혈중 황체호르몬 및 테스토스테론의 상승 없이 즉시 테스토스테론을 감소시켜 주사 후 수일 이내 거세 수준에 이르게 한다.
항안드로겐제, 시프로테론·아비라테론·비칼루타마이드·엔잘루타마이드
혈중 테스토스테론 수치가 거세 수준으로 떨어저더라도 거세저항성전립선암(Castration-resistant prostate cancer, CRPC) 내 남성호르몬 및 그 유도체는 정상 남성의 전립선 조직에서 측정되는 수준으로 유지된다는 사실이 밝혀졌다. 이는 전립선암이 자체적으로 남성호르몬을 생산할 수 있기 때문다. 즉 거세 저항성(불응성) 상태에서 이런 자체 생성 기전이 활성화된다. 이를 근거로 고환, 부신뿐만 아니라 종양 자체(내부)의 남성호르몬 생성을 억제하는 치료제가 개발됐다.
크게 스테로이드성 안드로겐합성억제제(Androgen synthesis inhibitor)와 비스테로이드성 안드로겐수용체억제제(Androgen receptor signaling inhibitor)로 나뉜다.
스테로이드성 안드로겐합성억제제로는 시프로테론(cyproterone), 아비라테론(abiraterone) 등이 있다. 부신 또는 전립선암 자체에서 생성되는 남성호르몬을 억제하기 위해 스테로이드 합성 경로(효소)인 CYP(cytochrome)14DM과 CYP17 경로에 관여한다. 프로게스테론과 유사한 작용을 나타내며 뇌하수체의 분비기능을 저하시켜 LH 분비를 줄이고, 안드로겐의 생합성과 활성화를 거세 수준까지 감소시키며, 말초에서도 안드로겐수용체(AR)를 세포 수준에서 차단하는 이중차단 효과를 가진다.
비스테로이드성 항안드로겐과는 달리 혈중 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론(DHT), 에스트라디올, LH 감소를 일으킨다. 부작용으로 성욕 소실과 발기부전이 가장 흔하고 드물게 심혈관계 부작용, 간독성 등이 나타날 수 있다. 홍조, 기면, 집중력 저하 등의 부작용은 없다.
바이엘코리아 ‘안드로쿨정’(성분명 시프로테론), 한국얀센 ‘자이티가정’(아비라테론) 등이 대표적이다. 시프로테론은 수술 불가능한 전립선암에 1회 2정, 1일 2-3회를 복용한다. 아비라테론은 △무증상 또는 경미한 증상의 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료 △이전에 도세탁셀을 포함한 화학요법을 받았던 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료에 적응증을 가지며 프레드니솔론과 병용해야 한다.
비스테로이드성 안드로겐수용체억제제(non-steroidal antiandrogens)로는 플루타마이드(flutamide, 유통·생산중단), 비칼루타마이드(bicalutamide), 엔잘루타마이드 (Enzalutamide), 다롤루타마이드(Darolutamide), 아팔루타마이드(apalutamide) 등이 있다. 이들 약물은 테스토스테론 및 DHT와 경쟁적으로 전립선세포 핵에 있는 안드로겐수용체와 결합해 전립선암의 성장을 억제하거나 세포자살(apoptosis)을 촉진한다.
안드로겐 억제에도 불구하고 성욕과 성기능을 유지할 수 있는 게 장점이다. 스테로이드성 항안드로겐제와 달리 혈중 테스토스테론이 증가되기 때문이다. 이는 LHRH 분비와 혈중 테스토스테론의 되먹임 기전에 중요한 역할을 하는 간뇌(間腦, 대뇌와 중뇌를 연결, 시상과 시상하부)의 AR을 억제함으로써 결과적으로 LH의 분비를 촉진하기 때문으로 추정되고 있다.
알보젠코리아 ‘카소덱스정’(성분명 비칼루타마이드)은 △LHRH 유사약물과 병용 혹은 거세수술과 병용한 진행성 전립선암 치료 △질병 진행 위험성이 높은 국소 진행성, 비전이성 전립선암 환자에서 단독투여 △전립선 근치절제술이나 방사선요법의 보조요법에 적응증을 갖는다. 1일 1회 50mg을 경구투여한다.
이 약은 진행성 전립선암으로 인해 남성 호르몬박탈치료가 필요할 경우 단독으로 사용하면 내·외과적 거세에 비해 생존율이 통계적으로 유의하게 불량하므로 추천되지는 않는다. 하지만 전이를 동반하지 않은 국소 진행성 전립선암환자 중 거세 치료에 의한 부작용을 감내할 수 없는 경우 충분한 상의 후 거세 치료의 대안으로 고려할 수 있다.
한국아스텔라스제약 ‘엑스탄디연질캡슐’(엔잘루타마이드)은 △무증상 또는 경미한 증상의 전이성 거세저항성 전립선암 △이전에 도세탁셀로 치료받았던 전이성 거세저항성 전립선암 △고위험 비전이성 거세저항성 전립선암 등의 치료에 쓰인다. 권장량은 1일 1회 160mg(40mg 4캡슐)이다.
mCRPC 치료제
이들 약물요법을 써도 일부 환자는 ADT에 저항을 보이는 거세저항성 전립선암으로 진행된다. ADT는 수술 또는 화학적 거세(항남성호르몬 약물 투여)로 안드로겐을 차단해 혈중 테스토스테론을 50mg/dL(1.7nmol/L) 수준까지 낮추고, 일명 ‘거세’ 수준으로 만든다. 그럼에도 불구하고 암이 계속 진행되는 게 전이성 거세저항성 전립선암(Metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)이다.
mCRPC에서도 안드로겐 신호 전달 체계는 여전히 중요한 역할을 담당한다. 정상 전립선 세포와 달리 전립선암세포는 'CYP17A1’을 포함한 안드로겐 합성에 필수적인 효소를 갖고 있어 안드로겐을 스스로 합성한다. 이에 따라 전이성 거세저항성 전립선암의 종양조직 내 테스토스테론 수치는 비거세 종양조직에 비해 약 4배 상승한다. ADT 요법을 써도 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 암세포는 여전히 안드로겐 수용체를 활성화시킬 수 있다.
전이성 거세저항성 전립선암은 예후가 좋지 않고 84% 이상에서 전이가 발생한다. 일반적으로 골 전이에 따른 동통·빈혈 등 혈액학적 변화, 폐쇄성 요로증상, 경막외 척수압박증후군이 나타난다. 극미량의 안드로겐만 존재해도 폭발적으로 암이 성장해 증세가 악화되고 기존 치료제는 무용지물이 돼 치료가 어려운 게 특징이다.
mCRPC 치료제로는 자이티가와 엑스탄디가 이미 경쟁구도를 형성하고 있다. 지난 5월 15일(현지 시각) 클로비스온콜로지(Clovis Oncology)의 난소암치료제 ‘루브라카’(Rubraca 성분명 루카파립, Rucaparib)가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 이 적응증을 추가했으며 이어 닷새 만에 아스트라제네카(AZ)와 미국 머크(MSD)의 ‘린파자캡슐’(Lynparza 성분명 올라파립, Olaparib)도 같은 적응증을 획득하면서 본격 4파전이 예고되고 있다.
국내에서는 바이엘코리아의 ‘뉴베카정’(Nubeqa, 성분명 다롤루타마이드 Darolutamide)가 지난 5월 27일 식품의약품안전처로부터 시판허가를 받았다. 지난해 7월 FDA 승인을 받았다. 적응증은 비전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료이다. 권장 용량은 1일 2회, 1회 600mg으로 1일 총 용량은 1200mg이다. 약은 통째로 음식과 함께 복용해야 한다.
얀센의 ‘얼리다정’(ERLEADA 성분명 아팔루타마이드 Apalutamide)은 비스테로이드성 안드로겐 수용체 억제제로 안드로겐의 수용체 결합을 차단하고, 안드로겐 수용체 매개 전사를 저해하여 항종양 활성을 나타낸다. 2018년 2월 14일 비전이성 거세저항성 전립선암(non-metastatic castration-resistant prostate cancer, nmCRPC) 치료제로 처음 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 데 이어 2019년 9월 17일 전이성 거세민감성 전립선암 전립선암 치료제로 허가받았다. 올 연말이나 내년 초에 국내서 허가될 것으로 예상된다.
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